1. Arlette Laval 13 avril 2016 Section des sciences de la vie de l’Académie d’agriculture

2. Le cadre du sujet Emergence de la résistance. Dès que l’on utilise un antibiotique, les bactéries s’adaptent. Etudier la résistance sur les bactéries pathogènes mais aussi les commensales qui servent de traceurs E. coli et Enterococcus faecium par exemple. Impact sur la santé humaine. De plus en plus : dissémination dans l’environnement Ne pas confondre présence de résidus dans l’eau et le sol et dissémination des gènes de résistance

3. Quatre grandes approches Biologie moléculaire Suivi des consommations Suivi des résistances Les pratiques d’utilisation

4. Mon implication Groupes d’expertise ANSES, DGAL, INAPORC, IFIP, AFMVP.… Commission d’AMM : 20 ans CES Santé Animale de l’Anses plus de 15 ans Rapport de 2004 Rapport de GT oxyde de zinc Alternatives aux antibiotiques Groupe de recherches « jeune équipe » à l’ENVN Thèses vétérinaires

5. I. L’approche moléculaire Résistance chromosomique : mutation transfert vertical Transfert de gènes : conjugaison Plasmides Transposons : éléments d'ADN qui peuvent se déplacer d'un endroit à un autre sur un même brin d'ADN ou sur un autre brin (gènes sauteurs) Intégrons système de capture et d'expression de gènes sous forme de cassettes

6. Mécanismes de la résistance Chromosomique : mutation Transmission verticale lente et spécifique Plasmidique : tranmission horizontale rapide éventuellement à d’autres espèces bactériennes Encore plus rapide « gènes sauteurs » : transposons

7. Exemple de dissémination rapide: gène de résistance d’E. coli dhfrIX gene auTMP 4 fois plus efficace que le gène antérieurement connu dhfrI. transposon Tn5393 résistance à la streptomycine trouvé sur un chromosome puis s’étant propagé ensuite à de nombreuses entérobactéries : tranmission interspécifique. Conséquences Multiples possibilités de transferts : co-résistances Passage d’une espèce bactérienne à une autre Grande crainte : ex : salmonelles

8. Les mécanismes de la résistance (S. LEVY, Scientific American, 1998, 278, 46-53)

9. Grandes craintes : antibiotiques critiques Résistances aux quinolones. mutations qui altèrent les cibles de la drogue enzymes bactériennes DNA gyrase and DNA topoisomerase IV, mutations qui réduisent l’accumulation plasmides qui protègent les cellules des effets de l’antibiotique BLSE : bétalactamases à spectre élargi Résistance à la colistine (polymyxine) Chromosomique : d’apparition lente et de faible diffusion Plasmidique : MCR-1 (Liu 2015, the Lancet )

10. II. Suivi des consommations Outil indispensable. Difficulté : moyen d’expression Tonnages : peu pertinent Ex 50 mg/kg/j 15 jours versus 2 mg/kg 3 jours Quantité de matière active exprimée en mg de matière active par kg produit. ACDkg (Animal Course Dose) dose nécessaire pour traiter un kilogramme de poids vif sur la durée totale du traitement. ALEA (Animal Level of Exposure to Antibiotics) poids vif traité (nombre d’ACDkg) divisé par la masse animale pouvant potentiellement être traitée aux antibiotiques La durée moyenne d’un traitement est obtenue en divisant le nombre d’ADDkg par le nombre d’ACDkg.

11. La France est traditionnellement une grande consommatrice d’antibiotiques En médecine vétérinaire Mais aussi en médecine humaine

12. Prescription d’antibiotiques à usage humain en 1997 dans l’UE Otto Cars et al. 2001The Lancet, 357: 1851-1853 Nombre de doses-jour/1000 personnes/jour

13. Consommations d’antibiotiques vétérinaires en Europe (2007) Grave et al, JAC 2010

14. PCU Population Correction Unit : nombre d’animaux vivants x poids théorique au moment le plus probable du traitement Données 2011

15. Le sujet des facteurs de croissance : source de confusion Origine de la prise de conscience : résistance d’Enterococcus faecium à la vancomycine et parenté de cette dernière avec l’avoparcine.

16. Effets de l’arrêt des ARF Données danoises Source : DANMAP 2002 En France : arrêt total 1 er janvier 2006

17. Evolution de la consommation de C3C4-G chez le porc Forte croissance à partir de l’autorisation de mise sur le marché Forte réduction lors de l’adoption d’un moratoire par les opérateurs de la filière Source : ANSES rapport annuel 2015

18. III. Suivi des résistances Outil : Resapath pour les souches isolées de maladie Forte montée en puissance au fil du temps Importance des méthodes utilisées par les laboratoires Standardisation Les résistances suivent les consommations La réduction des consommations réduit les résistances Gros efforts dans les filières de production avec plus ou moins de réussite La recherche s’intéresse aux bactéries commensales E coli et Enterococcus : traceurs très intéressants

19. Conséquences de l’arrêt des facteurs de croissance sur les résistances au Danemark. Evolution de la résistance d ’Enterococcus faecium à l ’avoparcine Source : DANMAP 2002

20. Les grandes craintes BLSE : bétalactamases à spectre élargi entérobactéries SARM Staphylococcus aureus résistant à la méticilline : clone CC398 chez le porc Escherichia coli résistants à la colistine

21. Transmissions interspecifiques La transmission de l’animal à l’homme est avérée Mais l’inverse est vrai aussi : SARM chez le chien

22. Baisse spectaculaire de la résistance spectaculaire chez le poulet, la dinde et le porc, moins rapide chez les animaux de compagnie Source : RESAPATH 2015

23. Réduction du nombre de souches multirésistantes : Conséquences d’un usage plus responsable Source : RESAPATH 2015

24. Evolution de la résistance aux antibiotiques critiques

25. IV. Les pratiques d’utilisation et leurs conséquences Idée de départ : les traitements sélectionnent la résistance mais combien de temps persiste-t-elle dans un groupe d’animaux? Choix du porc car : Effectifs importants Temps de présence conséquents Dans un premier temps : quinolones Natural disappearing of resistant population (S. LEVY, Scientific American, 1998, 278, 46-53)

26. Travaux sur les colibacilles commensaux: « traceurs » ou « sentinelles » ou indicateurs Elevages conventionnels 13 sur 16 : colistine en maternité et surtout en PS Parmi les 4333 souches testées, 23 souches (dont 22 isolées de porcelets) R : CMI et Abgramme. Conclusions Fréquence faible des Escherichia coli résistants à la colistine dans les matières fécales de porcs d'élevages commerciaux en France. Belloc, Laval 2002

27. Belloc, Laval 2003

28. Porcherie AFSSA, aucun antibiotique depuis plus de 30 ans Belloc, Laval 2003

30. Evolution de la résistance d’E. coli aux quinolones Pas d’effet élevage Pas d’effet rang de portée de la truie Effet temps significatif * * 9 élevages, truies traitées à la fluméquine à la mise-bas Belloc, Laval 2003

31. Thèses vétérinaires ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE NANTES ANNEE 2008 CONDUITE D’ÉLEVAGE DU PORC EN WEAN- TO-FINISH EN GRANDE OU PETITE SALLE CONSEQUENCES SUR LE STATUT SANITAIRE ET LES PERFORMANCES ZOOTECHNIQUES Yohan PIEL Détermination et évaluation des points critiques des pratiques médicamenteuses en élevage porcin ENVN 2000 Agnès JARDIN ANNEE 2012 EFFET DES MODALITES DE GESTION DU POST- SEVRAGE SUR LA CONSOMMATION D ’ ANTIBIOTIQUES EN ELEVAGE PORCIN THESE diplôme d ’ Etat de DOCTEUR VETERINAIRE par Anne-Sophie AUVRIGNON

32. PLAN ECOANTIBIO Bilan mesure par mesure Le volontarisme des pouvoirs publics Objectif : réduire l’usage de 25% en 5 ans (2012 à fin 2016)

33. (Rapport ANSES 2014 : « Evaluation des risques d’émergence d’antibiorésistance liées aux modes d’utilisation des antibiotiques dans le domaine de la santé animale » et aussi rapport AFSSA 2006 : « usages vétérinaires des antibiotiques, résistance bactérienne et conséquences pour la santé humaine ». Utiliser les AB moins et mieux Concernant le lien entre exposition aux antibiotiques et antibiorésistance : Pression de sélection et dissémination : 2 facteurs déterminants dans l’évolution de l’antibiorésistance Importance de la notion d’antibiotique à spectre étroit Suppression de la prévention pure Promouvoir la métaphylaxie Restrictions sur les AB à risque : C3C4G, fluoroquinolones, et depuis peu la colistine

34. Points critiques (avis personnel) Importance du « bon usage » Diagnostic précis : pour utiliser des AB à spectre étroit Diagnostic précoce : pour un traitement court et beaucoup plus efficace Eviter les rechutes : le pire est l’allongement et la répétition des traitements Respecter l’observance Intérêt des traitements collectifs par voie orale Si injectables : préparations retard avec une seule ou deux injections au maximum.

35. Points critiques (avis personnel) Bien former vétérinaires, techniciens et éleveurs Vérifier et contrôler l’usage des antibiotiques Eviter les traitements collectifs longs (prémélanges médicamenteux) Ne pas utiliser d’antibiotiques en nébulisation (colistine chez les volailles) Regarder les conditions d’apparition de la résistance dans les dossiers d’enregistrement : actuellement On évalue le risque chimique environnemental pour les médicaments vétérinaires (dossier « écotox ») Et on a rajouté le suivi de la résistance après traitement

36. Points critiques (avis personnel) Prise en compte du risque environnemental Résidus : faux problème, mais besoins de données précises Rechercher des antibiotiques bien métabolisés: »antibiotiques «verts » Souci : diffusion de bactéries résistantes, voire de gènes de R Attention particulière sur les effluents d’élevage et des communautés humaines Documenter les effets des traitements des lisiers et fumiers Cas particulier des piscicultures

37. Points critiques (avis personnel) Surveillance particulière des gros consommateurs potentiels Porcs en post-sevrage Poulet et dindes de chair (surtout les sujets lourds) Veaux de boucherie Vaches laitières : mammites Animaux de compagnie Risque numériquement mineur à tous égards Mais leur proximité de l’homme peut les rendre dangereux On les prend actuellement en compte

38. Points critiques (avis personnel) Les animaux malades doivent être soignés ! Question de santé animale, santé publique, bien-être Attention aux interférences entre bien-être et santé animale. Lien étroit entre thérapeutique humaine et animale Concept: » Une seule santé » soutenu par l’OIE

39. Conclusions Sujet d’importance majeure : plus de 13 000 morts par an en France dues à des infections incurables. S’attacher aux alternatives Privilégier les animaux « ultra-sains » dans les filières organisées (SPF) Bien maîtriser la biosécurité interne (circulation des microorganismes dans l’élevage et maîtrise de l’hygiène) et externe (intrants) Médicaments alternatifs Inventaire en cours Pour l’instant rien de bien révolutionnaire mais certains produits sont intéressants. Cas particulier de l’oxyde de zinc

40. Un désinfectant qui a fait ses preuves?