1. Inflammation and cancer
各位老师同学大家晚上好，欢迎大家来参加我的seminar，这学期研一的新同学进组，可能对肿瘤相关基础知识理解的还不是很清楚，所以我今天没有找研究性文章来分析，查阅了一些关于我们组研究的方向的相关综述，来对炎症与肿瘤做综述性的讲解，讲的过程中，如有什么错误或者不足，欢迎各位老师同学批评指正。那么开始今天的seminar。我们组的研究方向是炎症向癌症的恶性转化，因此，我在这里探讨炎症和肿瘤之间的关系。

2. Inflammation and cancer
我们实验室是做抗肿瘤药物研究的。那么肿瘤的生物学特征对于我们的研究工作来说十分重要。在2011年cell杂志上发表了一篇综述文章，归纳总结出肿瘤的十大特征，相信许多同学应该都看过这篇文章，在这篇文章中，将肿瘤促进的炎症作为肿瘤发生发展过程中重要的特征进行分析。由此可以看出，炎症对于肿瘤的重要性。下面我们首先来看一下什么是炎症。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell

3. Inflammation and cancer
Inflammation is part of the complex biological response of body tissues to harmful stimuli, such as pathogens, damaged cells, or irritants.
防御反应
两面性
炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症，可以是感染引起的，称为感染性炎症，也可以不是由于感染引起的，相对的称为非感染性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，对人体自身组织的攻击。
在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。由此可以看出，炎症具有两方面特点。首先炎症是一种防御反应，是机体的保护措施。其次，炎症具有两面性，在保护机体免受病原分子的损害的同时也会破坏正常的组织。所以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。
炎症根据持续时间不同分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是机体对致炎因子的刺激所发生的立即和早期反应。急性炎症的主要特点是以血管反应为中心的渗出性变化，导致血管内的白细胞和抗体等透过血管壁进入炎症反应部位，消灭病原体，为炎症修复创造良好的条件。但当致炎因子不能被急性炎症消灭，导致其持续存在时，会诱发慢性炎症，慢性炎症发生后，局部病变多以增生改变为主，炎症细胞浸润多以淋巴细胞和巨噬细胞为主。
Acute inflammation and chronic inflammation

4. Inflammation and cancer
炎症与肿瘤关系是一个古老的科学问题,19世纪，有学者观察到发现肿瘤组织中有大量炎症细胞的浸润，从而提出肿瘤起源于慢性炎症这一假说，首次为炎症和肿瘤之间的联系提供了依据，炎症对肿瘤的发生、发展过程表现出“高度的两面性”。一般情况下，炎性因素(如感染或组织损伤)消除后，炎症反应随即终结，之后转变成为一种高度活跃精细调控的平衡状态，这种炎症称为可控性炎症。但是，在某些因素的存在下，如持续或低强度的刺激靶组织处于长期或过度变态反应时，炎症无法从抗感染修复组织损伤模式下转变成为稳定的平衡状态，导致炎症反应持续进行，形成慢性炎症。这种炎症被称为非可控性炎症。
近年来，研究结果证实，多种非可控性炎症与肿瘤的发生发展有关，例如幽门螺杆菌感染与胃癌；慢性胰腺炎与胰腺癌；肝炎与肝细胞癌；炎症性肠病与结直肠癌的发生相关。慢性炎症可通过改变肿瘤细胞的生存环境，激活由多种蛋白质及炎性介质参与的内源性或外源性信号，促进癌症的发生与发展，其机制相当复杂。

5. Inflammation and cancer
Category of inflammation related to cancer
为了进一步了解肿瘤相关炎症，根据炎症促进癌症发生发展过程中相关的诱因机制等方面，可将肿瘤相关炎症主要分为4个类型。
1.微生物感染导致的炎症：持续幽门螺杆菌感染与胃癌的发生有关; 感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒会增加肝细胞癌发生的风险。这种由感染引发的炎症反应先于肿瘤的发生，并且是正常宿主防御的一部分，炎症的产生是为了消灭病原体 然而，致瘤性病原体会破坏宿主免疫，造成持续性感染，发展成低强度刺激的慢性炎症，进而促进肿瘤的发生；
2.环境暴露引起的炎症：环境暴露可以导致慢性炎症，烟草雾霾等颗粒性刺激物可导致慢性阻塞性肺疾病，这一疾病具有很高的肺癌患病风险；
3.肿瘤继发的炎症：大部分实体恶性肿瘤能够诱导内源性炎症反应，建立起一个促肿瘤形成的微环境 某些癌基因可通过诱导一个转录程序，募集白细胞淋巴细胞，表达促肿瘤趋化因子和细胞因子，诱导血管生成等机制，重构肿瘤微环境。
4.肿瘤治疗继发的炎症：放疗和化疗能引起癌细胞和周围组织大量的坏死性死亡，进而导致炎症的发生。 治疗引发的炎症可导致的最终
结果尚有争议，因为一方面其具有促进肿瘤发展的功能，如坏死会伴随肿瘤快速生长; 但另一方面也能够加强抗肿瘤免疫应答效应。
在这4种类型的炎症，可以将其分为两类。
Immunity, Inflammation, and Cancer Cell

6. Inflammation and cancer
Category of inflammation related to cancer
Inflammation
第一类就是炎症的发生早于肿瘤，持续的慢性炎症转化成癌症，导致肿瘤的发生。
Cancer

7. Inflammation and cancer
Category of inflammation related to cancer
微生物感染导致的炎症。环境暴露引起的炎症
Immunity, Inflammation, and Cancer Cell

8. Inflammation and cancer
Category of inflammation related to cancer
Inflammation
第二类就是癌症出现后，引起的炎症，最终促进肿瘤的进展。
Cancer

9. Inflammation and cancer
Category of inflammation related to cancer
肿瘤继发的炎症：肿瘤治疗继发的炎症
Immunity, Inflammation, and Cancer Cell

10. Inflammation and cancer
Inflammation and tumor development
由以上的分类可以看出，炎症伴随着肿瘤的发展的每一个过程，如图所示，从癌前病变的细胞到，肿瘤早期结节的出现，再到肿瘤的形成，最后出现肿瘤细胞转移。这每一个过程，都有炎症的参与。因此，研究肿瘤相关炎症对于肿瘤的研究十分重要。
下面我从炎症对肿瘤的发生，和发展两个方面进一步讲解
Immunity, Inflammation, and Cancer Cell

11. Inflammation and cancer
Inflammation and tumor initiation
首先来看一下，炎症对肿瘤发生的影响。
肿瘤的启动通常是始于第一个突变的发生，导致细胞具有生长优势，而大多数情况下，单个突变不足以导致肿瘤的发生，许多肿瘤的发生需要至少4～5个突变的产生，且这些突变会被传给子代细胞。研究证明，炎症微环境能够增加细胞突变的概率，并且能够增强突变细胞的增殖能力。在这个过程中，活性氧和活性氮中间体起到至关重要的作用。活性氧和活性氮能够通过氧化应激作用，诱导DNA损伤，进而增强基因组的不稳定性，导致细胞突变。而活化的炎性细胞是活性氧和活性氮的重要来源。
Inflammatory networks underlying colorectal cancer Nature Immunology

12. Inflammation and cancer
Inflammation and tumor initiation
我们以结肠炎相关性癌症的发生为例，解释炎症是如何促进肿瘤启动的。
首先，溃疡性结肠炎的持续存在会通过氧化应激损伤导致p53基因突变和其他表观遗传学的改变，最终导致异型增生的出现，而溃疡性结肠炎的持续诱导基因突变作用会导致K-ras基因的突变，形成高级别异型增生。而APC的突变最终导致结肠癌的发生。
Inflammatory colonic carcinogenesis: a review on pathogenesis and immunosurveillance mechanisms in ulcerative colitis World J Gastroenterol

13. Inflammation and cancer
Inflammation and tumor initiation
除了诱导基因突变外，炎症可能促进肿瘤发生的另一个机制是促进生长因子和细胞因子的分泌，生长因子和细胞因子的分泌能够为恶性细胞提供持续的生长和存活的信号。
Inflammatory networks underlying colorectal cancer Nature Immunology

14. Inflammation and cancer
Inflammation and tumor promotion
肿瘤启动之后，炎症的持续存在或肿瘤诱导的炎症的出现，促进肿瘤进展。
一方面，炎症细胞及免疫细胞分泌的细胞因子，能够激活肿瘤细胞中的转录因子，促进肿瘤的生长、血管生成、侵袭转移等，使肿瘤的恶性程度不断升高。
另一方面，肿瘤细胞也能分泌趋化因子，来募集炎症细胞及免疫细胞，进一步促进肿瘤的进展。
由此可以看出，炎症和肿瘤发生之间的联系并非单向的。
Immunity, Inflammation, and Cancer Cell

15. Inflammation and cancer
Inflammation and tumor promotion
说到炎症促进肿瘤进展过程，就不得不强调下，nf-kb和STAT3这两个转录因子。如图所示，nf-kb在炎症信号传导过程中十分重要。首先，在炎症细胞中，nf-kb的激活能够促进炎症细胞分泌多种炎性细胞因子，如IL-6，TNF-α，IL-1b。分泌的IL-6能够激活肿瘤细胞中的转录因子STAT3，进而转录调控下游蛋白，促进肿瘤细胞的增殖、存活，而分泌的IL-1b和TNF-a能够激活肿瘤细胞中的NF-Kb，一方面，肿瘤细胞nf-kb被激活后，可转录调控VEGF、E-cadherin的表达，促进肿瘤血管生成和肿瘤转移，另一方面肿瘤细胞nf-kb的激活又能使肿瘤细胞分泌细胞因子和趋化因子，来募集并激活炎症细胞。由此也表明，炎症细胞与肿瘤细胞之间是相互作用相互影响的。
Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms Nat Rev Cancer

16. Inflammation and cancer
Inflammation and tumor promotion
Tumor microenvironment
Contains: immune cells, cancer cells and their surrounding stroma
为了研究肿瘤细胞与炎症细胞之间的相互作用，就需要补充一个概念，肿瘤微环境。所谓肿瘤微环境，是由免疫细胞，肿瘤细胞以及周围的基质组织共同构成的，一个相互影响的环境。
Immune cells: lymphocytes, macrophages, neutrophils, mast cells, MDSC, DC and NK cells

17. Inflammation and cancer
Immune cells and tumor promotion
各个类型免疫细胞对肿瘤具有两面性，从表格可以看出，各类型的免疫细胞都具有抗肿瘤作用和促进肿瘤的双重作用，但在肿瘤微环境中，表现出的主要是促进肿瘤的作用，为什么会出现这样的情况呢？主要原因可能是因为肿瘤微环境是一个相互影响的复杂环境，肿瘤细胞或其他基质细胞能够促进免疫细胞发挥促进肿瘤的功能，而抑制其抗肿瘤作用。NK cell
下面我们以免疫细胞中的巨噬细胞为例，详细探讨下巨噬细胞对肿瘤的促进作用。
Antitumour actions of interferons: implications for cancer therapy Nature Reviews Cancer

18. Inflammation and cancer
Macrophages
血液中的单核细胞是不完全分化的细胞，它对外界环境的刺激极为敏感。当它从循环系统到达外周组织时，就迅速地从单核细胞分化为不同的成熟的巨噬细胞。　巨噬细胞激活可以分为不同的两级，M1型和M2型。
成熟巨噬细胞能在各种因素诱导下出现表型和功能分化, 即极化现象。
Tumor-associated macrophages (TAM) as major players of the cancer-related inflammation J Leukoc Biol

19. Inflammation and cancer
Tumor-associated macrophages (TAMs)
巨噬细胞是被肿瘤细胞所利用，发挥促肿瘤作用，而相对的抑制其抗肿瘤作用。其实其他免疫细胞也具有类似的效应。
Tumor-associated macrophages (TAM) as major players of the cancer-related inflammation J Leukoc Biol

20. Inflammation and cancer
Inflammation and angiogenesis
我们以血管生成为例。现有的研究表明，肿瘤的血管生成依赖于肿瘤微环境中各种免疫细胞的募集，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过分泌趋化因子募集免疫细胞，随后再分泌细胞因子、生长因子来活化免疫细胞，使免疫细胞分泌VEGF等细胞因子，促进肿瘤的血管生成。为肿瘤转移提供了条件。
The impact of the immune system on tumor: angiogenesis and vascular remodeling Front Oncol

21. Inflammation and cancer
Inflammation and metastasis
而在肿瘤转移过程中，转移的每一个阶段都需要肿瘤细胞与肿瘤微环境中的免疫细胞的紧密合作。
肿瘤转移是一个多步骤多因素的复杂过程。即肿瘤细胞离开原发肿瘤部位迁移到机体其他部位。研究发现 转移包括以下几个步骤 上皮间质转换EMT；局部浸润；渗入血管；随血液循环系统转移；移出血管在新的部位定居、增殖、形成转移灶。
首先，肿瘤微环境中的免疫细胞能够分泌TGF-β、IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子，促进肿瘤细胞发生EMT。
其次，炎症信号还能调节多种蛋白酶的分泌及活性，促进细胞外基质的降解，使得肿瘤细胞更容易侵入 。
在肿瘤细胞局部浸润后，炎性细胞因子能够促使肿瘤细胞向血管转移，直接刺激恶性肿瘤细胞渗入血管，如TNF-可以增加血管通透性
Crossing the endothelial barrier during metastasis Nat Rev Cancer

22. Inflammation and cancer
Inflammation and cancer-basic facts
Chronic inflammation increases cancer risk.
Immune cells affect malignant cells through production of cytokines, chemokines, growth factors and reactive oxygen.
In developing tumors anti-tumorigenic and pro-tumorigenic inflammatory mechanisms coexist, but if the tumor is not rejected, the pro-tumorigenic effect dominates.
Signaling pathways that mediate the pro-tumorigenic effects of inflammation are often subject to a feed-forward loop.
由此可以看出，炎症参与了肿瘤发生发展的各个阶段，下面对炎症和肿瘤的关系进行一个简单的总结。
1. 化学预防的重要性。对于那些易发生肿瘤的慢性炎症患者，可以在进行药物治疗的同时，及时监测肿瘤发生的情况，做到早发现早治疗，以延长患者的生存期。
2. 免疫细胞促进肿瘤进展依赖于细胞因子。药物干预靶点
3. 肿瘤微环境是一个复杂的相互影响的环境，肿瘤细胞能够促进免疫细胞发挥促肿瘤作用，抑制抗肿瘤作用。
4. 前馈回路，滚雪球效应，使炎症的促肿瘤作用被放大。

23. Inflammation and cancer
Anti-inflammatory drugs in cancer therapy
COX2 inhibitors, aspirin, and anti-inflammatory steroids, such as dexamethasone
Advantage and disadvantage
基于炎症对于肿瘤的重要性，在肿瘤治疗中应用抗炎药物十分必要。
抗炎药物能够降低一部分肿瘤的发生，并且具有不易耐药的特性，缺点是副作用较大，并不仅仅影响肿瘤，还会影响机体的正常功能。
因此应用前景不佳，需要选择性较高的新型抗炎药物。

24. Inflammation and cancer
Anti-inflammatory drugs in cancer therapy
Tumor-promoting inflammation can be targeted in several different ways:
Inhibition of signal transducers and transcription factors that mediate survival and growth of malignant cells in response to inflammatory cytokines;
Sequestration of chemokines and cytokines that recruit and sustain inflammatory cells in the tumor microenvironment;
根据肿瘤相关炎症的特点，总结以下几个药物干预靶点。
炎症对肿瘤的促进作用依赖于细胞因子、生长因子等介质，所以开发新药通过抑制细胞因子信号传导来发挥抗肿瘤的作用。
肿瘤微环境中，炎症细胞的募集和激活依赖于趋化因子和细胞因子，基于此开发药物抑制这些因子，可以抑制炎症的促肿瘤作用。

25. Inflammation and cancer
Anti-inflammatory drugs in cancer therapy
Tumor-promoting inflammation can be targeted in several different ways:
Depletion of immune cells that promote tumor development and progression, while sparing cell types and effector functions that support protective immune responses;
Selective inhibition of tumor promoting cytokines without an effect on expression of anti-tumorigenic cytokines.
3. 需要开发出高选择性的药物，使其特异性的抑制具有促肿瘤作用的免疫细胞，而保护正常的免疫反应。
4. 开发出能够选择性抑制促肿瘤细胞因子，而不影响具有抗肿瘤活性的细胞因子的化合物。

26. Thank You !