1. La struttura d’una entità, la sua composizione, e la disposizione dei gruppi chimici funzionali, determina il tipo di effetto farmacologico che possiede
Hansch 1964

3. STUDIO DELLE RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR)
Relazioni struttura-attività sono il principio alla base della chimica farmaceutica.
L'obiettivo della chimica farmaceutica nella loro ricerca di migliori agenti medicinali è quello di scoprire quali gruppi funzionali all'interno di una struttura specifica sono importanti per la sua attività farmacologica e come possono questi gruppi essere modificati per produrre composti più potenti, selettivi, e più sicuri.
Delucidazione del meccanismo d’interazione e/o della struttura del sito d’azione nel target (binding mode)
SAR alla base dell’ottimizzazione e sviluppo di un
“ lead compound “

4. STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR)
CICLO DELLE RELAZIONI
STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR)
Screening
Hits
Analoghi
strutturali
Aumento della
attività biologica? Si
Se mantengono
modifiche No
Se rigettano
Modifiche
Saggi
biologici
Modifiche strutturali

5. STUDIO DELLE RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR)
Modificazioni strutturali
Le modifiche possono compromettere il binding per effetti elettronici/ sterici
Analoghi più semplice per fare sono quelli basati nel lead compound
Eventuali modifiche potrebbero dipendere da altri gruppi presenti
Alcuni analoghi possono essere il risultato da una sintesi completamente diversa (ad esempio la sostituzione di un anello aromatico con un anello cicloesano)
Permette l'identificazione di gruppi importanti coinvolti nel legame
Permette l'identificazione del farmacoforo

6. STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR)
RELAZIONI
STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR)
Alcoli
HBD
Possibile binding interactions
Possibile analoghi X
Sito di binding
X= N or O O H
Drug
HBA
Ether
Ester
Alkane

7. STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR)
RELAZIONI
STRUTTURA ATTIVITÀ (SAR)
Possibile effetto degli analoghi sul binding (e.g. eter) X
Binding site
X= N or O H
No interaction as HBD
No interaction as HBA
steric shield O
CH3
Ether analogue

8. SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N)
Possibile interazioni di binding se amine è ionizzata
CO2-
Binding site
NH2R
Drug +
Ionic
H-Bonding
HBD X
Binding site
X= N or O N H
Drug R2 +
R3NH attua come
un HBD forte +

9. SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N)
Possibile interazioni di binding per basi libere
H-Bonding
HBD X
Binding site
X= N or O H
HBA N
Drug R
Amine terziarie sono solo capaci di attuare come HBAs
Non hanno idrogeni a disposizione per attuare come HBD

10. SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N)
Analoghi di amine primarie e secondarie
CO2-
Binding site
No interaction N
CH3 O R
Amide
analogue
Effetti sul binding
Amine 1° e 2 ° sono convertite a amide 2° e 3°respettivamente
Amide non possono ionizzare e quindi non sonno possibili eventuali legami ionici
Un N amidico è un HBA povero e cosi elimina HBA interazioni
L’effetto sterico del gruppo amidico può impedire al azoto NH da fungere come HBD (amide 2°)

11. SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N)
Analoghi di amine 3° contenendo un sustituente metile
SAR Amines (RNH2, RNHR, R3N)

12. SAR Sali di ammonio quaternarie (R4N+)
Analoghi
Sintesi totale di amine 1°-3° e amide
Possibile interazioni di binding
CO2-
Binding site
Ionic
bonding
NR3
Drug +
Induced
dipole
interactions d+ d-

13. SAR Aldeidi e Chetone Possibile interazioni di binding Analoghi
Dipole-dipole
interaction
Binding site (X= N or O) X H
H-Bonding
HBA O
Drug
Binding site

14. SAR Aldeidi e Chetone Effetti sul binding dell’analoghi ridotti
Cambi nella stereochimica (pianare a tetraedrica) può indurre un cambio di posizionamento dell’ossigeno (fuori del campo d’interazione)
Binding site (X= N or O) X H OH
Alcohol
analogue
Se ancora attivo, ulteriori reazioni possono essere eseguite
alcol per stabilire l’importanza dell'ossigeno nel binding

15. SAR Esteri Possible binding interactions
H-bonding as HBA by either oxygen
Analoghi
L'idrolisi divide molecola e può portare a una perdita di attività dovuta alla perdita di altri gruppi funzionali - adatto solo per gli esteri semplici.
L'idrolisi porta ad un notevole aumento della polarità che possono influenzare la capacità di analogica a raggiungere l'obiettivo se si utilizzano test in vivo
Riduzione ad alcol rimuove il gruppo carbonile e può stabilire l’importanza dell'ossigeno carbonilico, ma la reazione può essere difficile da fare se sono presenti altri gruppi funzionali labili

16. Esteri mascherano gruppi polari
SAR Esteri
Gli esteri sono generalmente idrolizzati dalle esterasi nel sangue
Gli esteri sono più probabilità di essere importante per ragioni di farmacocinetica cioè in qualità di profarmaci
Esteri mascherano gruppi polari
permettendo il passaggio attraverso
membrane cellulari grassi

17. SAR Amide Possibile interazioni di binding
Drug H O R N
Drug H O R
HBD
HBA
Binding site (X= N or O) X H
Binding site (X= N or O) X
L'azoto di una ammide non può agire come un HBA- il doppietto interagisce con il gruppo carbonilico vicino
Amidi terziario incapaci di agire come HBD

18. SAR Amide
Analoghi
L'idrolisi divide molecola e può portare alla perdita di attività dovuta alla perdita di altri gruppi funzionali - adatto solo per amidi semplici.
L'idrolisi porta ad aumento drammatico della polarità che può influire sulla capacità di raggiungere l'obiettivo se vengono effettuati test in vivo
Riduzione di ammina rimuove il gruppo carbonile e può stabilire l’importanza dell'ossigeno carbonilico, ma la reazione può essere difficile da fare se sono presenti altri gruppi labili

19. SAR Amide
Analoghi
Binding of O as HBA hindered X H N
CH3 R O
steric shield
Analogue
No binding as HBD X N
CH3 O R
Analogue
binding site
N-metilazione previene l'interazione HBD e può introdurre un effetto sterico che impedisce una interazione HBA

20. SAR Acidi carbossilici
Possibile interazioni di binding come acidi liberi
Binding site (X= N or O) X H
HBA C O
Drug
HBD

21. SAR Acidi carbossilici
Possibile interazioni di binding come ion carbossilato
Binding site (X= N or O) X H
HBA
NHR2 +
Ionic bonding O C
Drug -
Atomi di ossigeno carichi sono forti HBA
Gruppo potrebbe interagire sia come ione e come HBA contemporaneamente

22. SAR Acidi carbossilici
Possibile analoghi
Possibili effetti
Riduzione rimuove l’ossigeno carbonile come potenziale HBA e impedisce l’ionizzazione
Esterificazione previene ionizzazione, interazioni HBD e può ostacolare HBA per un effetto sterico
H-Bonding hindered X H
steric shield C O
Analogue
CH3
No ionic bonding possible
NHR2
binding site C O
Analogue
CH3 +

23. SAR Anelli aromatici e alcheni
Possibile interazioni di binding
Possibile analoghi
SAR Anelli aromatici e alcheni
binding site
Drug R
hydrophobic
region
vdw
pocket

24. SAR Anelli aromatici e alcheni
binding site
hydrophobic
region
pocket
Analogue H No
fit R
‘Buffers’
Possibile interazioni di binding
SAR Anelli aromatici e alcheni

25. SAR Gruppi alchilici Possibile interazioni Drug van der Waals
hydrophobic slot
binding site
Drug
CH3
van der Waals
interactions
hydrophobic ‘pocket’
H3C

26. SAR Gruppi alchilici Analoghi
I più semplici analoghi dei gruppi alchilici provengono delle modifiche su sostituenti eteroatomi
Variare la lunghezza e la massa del gruppo alchilico
Drug
Analogue

27. Altri Gruppi Funzionali nei Farmaci
Cloruri acidi: troppo reattivo per essere utilizzati
Anidridi acidi: troppo reattivo per essere utilizzati
Alogenuri alchilici: presenti in farmaci antitumorali formano legami covalenti con I nucleofili del bersaglio
Alogenuri arilici: comunemente presenti, di solito non sono coinvolti nel legame direttamente
Gruppi nitro: a volte presente, ma spesso tossici
Alchini: a volte presente, ma di solito non importante nelle interazioni di legame
Tioli: presenti in alcuni farmaci, come gruppo di binding importante per metalli di transizione (ad esempio Zn in metalloproteinasi di zinco)
Nitrili: presenti in alcuni farmaci, ma raramente coinvolti nel legame
Gruppi funzionali possono essere importanti per ragioni elettroniche (es nitro, ciano, alogenuri arilici)
I gruppi funzionali possono essere importanti per ragioni steriche
(ad esempio alchini)

28. Aspetti stereochimici delle interazioni
farmaco-target
SAR
La chiralità è una proprietà fondamentali dei sistemi biologici, conseguenza della asimmetria intrinseca della materia
Le interazioni farmaco-target sono stereoselettive, la stereoselettività osservata contribuiscono sia ai processi farmacocinetici che quelli farmacodinamici
Gli stereoisomeri possono avere diverse attività farmacologiche

29. Stereochimica e attività farmacologica (SAR)
ISOMERIA OTTICA
ISOMERIA GEOMETRICA
ISOMERIA CONFORMACIONALE
Rotazione Configurazione
+ / R / S
d / l D / L
ISOMERIA OTTICA
Enantiomeri
Diastereoisomeri

30. Gli stereoisomeri del cloranfenicolo

31. Stereoselettività dei farmaci a livello del target
Entrambi (tutti) gli enantiomeri sono equiattivi e non si osserva stereoselettività d’azione (anestetici locali)
Gli enantiomeri differiscono dal punto di vista quantitativo nell’attività farmacologia
KETAMINA
Attività analgesica S > 3,4 volte R

32. Gli enantiomeri differiscono dal punto di vista qualitativo nella attività farmacologia e mostrano attività misurabili allo stesso o a diversi recettori

33. Uno dei due stereoisomeri mostra proprietà tossiche

35. Qualli di questi farmaci sono chirali?

36. Ventaggi nell’uso di principi enantiomericamente puri
Diminuizione delle dose (fino alla metà dello stabilito per misture racemiche)
Reducono gli effetti collaterali
Migliorano l’attività farmacologica

37. Misura della potenza relativa d’un enantiomero rispetto all’altro
COEFICIENTE EUDISMICO =
Eutomero: enantiomero più attivo
Distomero: enantiomero meno attivo
attività eutomero
attività distomero
(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutomero)
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distomero)
R/S= 45
Potenza
broncodilatatrice
rispetto de
(-)-noradrenalina
(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)
(S)-(+)-adrenalina: (distómero)
R/S= 71

38. Ma il concetto de centro chirale non si applica solo al carbonio
Antiinflamatorio

39. … e la chiralità non è legata solo alla presenza di centri chirali
Sedativo-ipnotico

40. Isomeria conformazionale e l'attività biologica (SAR)
L’ isomeria conformazionale è un processo dinamico che avviene tramite la rotazione su uno o più legami semplici. Tali rotazioni risultano in una disposizione spaziale non identica degli atomi in una molecola.
La rotazione attraverso legame simple origina infiniti conformeri ma:
Conformazione Preferita: - repulsione sterica
- atrazione elettronica
Conformazione Attiva o Farmacofora: si lega al recettore
La restrizione conformazionale è utile per conoscere meglio le interazione farmaco-target

41. Isomeria conformazionale e l'attività biologica (SAR)
Nel 1886, Piutti riportato diverse azioni fisiologiche per gli enantiomeri di asparagina, con (+) - asparagina di sapore dolce e (-) - asparagina insipida.
Questo è stato uno dei primi osservazioni che gli enantiomeri possono esporre differenze di azione biologica.
Nel 1933 Easson e Stedman motivano che le differenze di attività biologica tra enantiomeri è il risultato della reattività selettiva di un enantiomero con il suo recettore. Essi hanno ipotizzato che tali interazioni richiedono un minimo di tre punto di contatto con il recettore.

42. Modello di Beckett sull’interazione dell’adrenalina
con i recettori adrenergici
Il concetto di ”legame a tre punti" di Easson è in grado di spiegare la differenza di attività biologica tra gli enantiomeri dell'adrenalina e in particolare stabilisce la maggiore affinità che il recettore possiede rispetto ai due isomeri. La (-) adrenalina ha affinità maggiore di 100 volte rispetto alla (+) adrenalina in quanto possiede un gruppo OH posizionato e orientato in modo tale da facilitare l'interazione con la porzione recettoriale

43. HO
N-metildopamina
Il Easson-Stedman ipotesi afferma che il più potente enantioimeor deve essere coinvolto in un minimo di tre interazioni intermolecolari con la superficie del recettore e che l’enantiomero meno potente interagisce solo con i due siti. Ciò può essere illustrato guardando le differenze di attività di vasopressori (R) - (-) - Epinefrina, (S) - (+) - epinefrina e la achirale N-methyldopamine. Con (R (- (-) -. Epinefrina, i tre punti di interazione con il sito recettoriale sono l'anello aromatico sostituito, B- gruppo ossidrile, e il gruppo ammonio secondario protonato
Tutti e tre grupi funzionale interagiscono con i loro siti di legame complementari sul recettore di superficie, producendo le interazioni necessarie che stimolano il recettore con (S) -. (+) -. epinefrina, solo due interazioni sono possibili (l'ammonio protonato secondario e l'anello aromatico sostituito) il gruppo B-idrossile occupa un spazio in una regione dov, non può interagire correttamente con il recettore
N-methyldopamine possibile ottenere lo stesso interazioni con il recettore come (S (- (+) - epinefrina:. quindi non è sorprendente che la sua risposta vasopressori è la stessa di quella di (S ) - (+) - epinefrina e inferiore a quella di (R) - (-) - epinefrina.
L’ipotesi Easson-Stedman splicarebbe perché la risposta vasopressoria della N-metildopamina è la stessa di quella di (S ) (+) epinefrina e inferiore a quella di (R) (-) epinefrina.

44. La determinazione della conformazione attiva è di fondamentale importanza in chimica farmaceutica, in particolare per le piccole e flessibili molecole di neurotrasmettitori (acetilcolina, GABA, adrenalina,...) che sono in grado di attivare diversi sottotipi recettoriali.
Infatti è molto probabile che un neurotrasmettitore interagisca con il sito attivo di ogni sottotipo con conformazioni diverse: informazioni a questo riguardo hanno una rilevante importanza nello sviluppo di farmaci sempre più potenti e selettivi.
Studiare la conformazione all’atto dell’interazione ( e quindi determinare in modo univoco la conformazione attiva) al momento è possibile solo per quei target biologici per i quali è nota la struttura del sito attivo e nei quali è possibile studiare direttamente il complesso con il ligando

45. Definizione della conformazione attiva: frozen analog approach
Un metodo per stabilire la conformazione con la quale i farmaci interagiscono con i siti recettoriali consiste nella sintesi e nella valutazione dell’attività farmacologica di modelli rigidi o semirigidi di molecole flessibili terapeuticamente interessanti.
Questi modelli permettono di sistemare su un supporto rigido i gruppi funzionali qualificanti, rendendo possibile la determinazione della conformazione con la quale i farmaci interagiscono con i siti recettoriali.

46. Frozen analog approach: I esempio applicativo
L’acetilcolina (Ach): recettori muscarinico (M) e nicotinico (N); è substrato dell’acetilcolinesterasi (AChE)
La conformazione più stabile allo stato gassoso, solido ed in soluzione appare quella sinclinale (gauche)
ACh sinclinale (cis)
ACh antiperiplanare (trans)
Numerosi evidenze sperimentali indicano che l’ACh interagisca con recettore M e con l’ AChE in una conformazione transoide mentre per l’interazione con il recettore N è necessaria una conformazione cisoide

47. Analoghi conformazionalmente restretto della ACh
2-acetossi ciclopropil trimetilammonio cloruro
Isomero trans: attivo in recettore Muscarinici (M) dell’ ACh e inattivo sui recettori Nicotinici (N)
Isomero cis: inattivo nei test M; inaspettatamente è inattivo anche nei test N

48. Frozen analog approach: II esempio applicativo
4-(4-idrossipiperidino)-4’-fluorobutirrofenone
(neurolettico)
Conformazioni più probabili
Conformazione a sedia
con OH equatoriale
con OH assiale
Tre modelli rigidi del neurolettico
a-Modello rigido
con OH equatoriale
b-Modello rigido
con OH assiale
c-Modello rigido con le funzioni ossigenate in posizione
assiale ed equatoriale
attività: b> c > a

49. Strutture conformazionali
semielicoidale, elicoidale o lontane della planarità

50. ISOMERIA GEOMETRICA: resultato della
rotazione ristretta sul doppio legame

51. Isomeria geometrica Isomero trans 14 volte più attivo
DIETILESTILBESTROLO
(estrogeno-simile)
Il dietilstilbestrolo è una molecola di sintesi ad azione estrogeno-simile (la sua struttura, pur non essendo steroidea, mima quella degli estrogeni) usata dagli anni quaranta agli anni settanta negli Stati Uniti per prevenire l'aborto, in quanto stimola la sintesi di estrogeni e progesterone nella placenta.
In diversi casi, causò un adenocarcinoma a cellule chiare della vagina in donne nate da madri che assumevano tale sostanza. Il tumore è solito insorgere in donne con età media di 17 anni, essendo molto raro prima dei 12 e raro dopo i 30.
L'incidenza totale di alterazioni benigne della vagina e del collo dell'utero fu stimata essere del 75%.
Nella progenie maschile esposta durante la gestazione, si è osservata un'elevata incidenza di cisti epididimali, ipotrofia testicolare e indurimento capsulare associati a riduzione del volume dell'eiaculato e alterazioni qualitative del liquido seminale.
Isomero trans 14 volte
più attivo

52. Isomeria geometrica in cicli

53. Chiralità e attività farmacologica
La chiralità non è condizione
necesaria per indurre effetto framacologico
Se una sostanza attiva è chirale sicuramente l’effetto
biologico dipende della chiralità

54. Drug Design : Determinazione del farmacoforo
Un farmacoforo, termine definito da Paul Ehrlich nel 1909, è la più piccola unità strutturale della molecola di un farmaco, costituita da un insieme di gruppi funzionali disposti opportunamente nelle tre dimensioni spaziali, che interagendo specificatamente con un target è responsabile dell'attività biologica.
La conoscenza della struttura tridimensionale del farmacoforo è indispensabile per una progettazione razionale dei farmaci, tramite una opportuna modulazione delle proprietà steriche ed elettroniche dei gruppi funzionali facenti parte del farmacoforo
Molsign module consists of Pharmacophore, which is a three-dimensional arrangement of essential features that enable a molecule to exert a particular biological response. In other words, molecules are active in a particular receptor if they carry a number of features that interact favorably with the receptor and which possess geometry complementary to it. A pharmacophore model can be a versatile tool to aid in the discovery and development of new lead compounds. A pharmacophore model can be used to discover new potential candidate (which have totally diverse scaffolds) by using it as a query to search a database
      Alignment of cancer data set based on four point pharmacophore   of 3D chemical structures. In addition, it can be used in de novo design to develop totally novel drugs that satisfy the pharmacophore requirements. Advantages • Pharmacophore is a H-bond donor, H-bond acceptor, positive charge, negative charge and hydrophobe. • The generated pharmacophoric hypotheses can be stored as a query for phamacophoric search.   Features Input Data A set of molecules known to exert a particular biological response forms the basis to perform pharmacophore identification. This feature allows to select a folder (directory) which contains set of molecules to be considered for the study. The selected set of molecules will be populated in a worksheet. A reference molecule (which is generally most active molecule) needs to be selected as the basis for pharmacophoric feature extraction and alignment. Generate Conformers The pharmacophore identification problem is complicated substantially by the fact that ligands are very flexible molecules. As a result, a ligand may have many possible conformations. Some conformations may bind in the active site of the considered receptor. In order to address this issue, this utility allows to generate possible conformers of all the molecules considered in the study
Feature Extraction Feature Extraction considers hydrogen bond donor, hydrogen bond acceptor, negatively charge group, positive charge group, aromatic ring center and aliphatic hydrophobe center as features to be extracted and used for pharmacophore identification.
Pattern Identification The extracted features from different ligand molecules are then matched and used for pattern search for 3 point, 4 point, 5 point n point pharmacophore identification.
Scoring Scoring displays all possible generated pharmacophore with their corresponding features and RMSD with respect to the reference molecule considering corresponding pharmacophoric features.
Results For a selected pharmacophore, distribution of its features around set of molecules is displayed along with alignment of molecules based on selected features. Tool allows saving/retrieval of the results in a folder for future use. A report is generated for the obtained results.

55. X-raggi cristalografia
Comparazione strutturale di composti attivi
Identificazione automatica

56. Gruppi aptofori e farmacofori
…..Alcuni concetti
Gruppi aptofori e farmacofori
In una struttura di un farmaco possiamo distinguere due porzioni:
Quella responsabile del legame con il target e ne determina l’affinità detta APTOFORA
La porzione responsabile dell’attività biologica e che viene definita FARMACOFORA R
La struttura del gonano rappresenta la porzione aptofora delle molecola mentre i gruppi funzionali ivi presenti ne determinano l’attività e sono i farmacofori.

57. Possiamo evidenziare nei farmaci le parti APTOFORA e/o FARMACOFORA
Le parti essenziali sono dotate di grande specificità e non sopportano modifiche
alcune se non minime
Le parti non essenziali si prestano a manipolazioni che possono diventare
vantaggiose terapeuticamente
Questo comportamento lo troviamo nelle classi di farmaci quali: Sulfamidici; Barbiturici; Penicilline; Cefalosporine; Arilpropionici

58. TOLBUTAMIDE CARBUTAMIDE SULFADIAZINA CLOROTIAZIDE
NH2 Cl
TOLBUTAMIDE
Antidiabetica
Tra i farmaci che contengono il gruppo solfonammidico si evidenzia una graduale variazione del tipo d’attività e dell’intensità d’azione variando le parte
APTOFORA e/o FARMACOFORA della molecola
CARBUTAMIDE
Antidiabetica, debolmente
antibatterica
SULFADIAZINA
Antibatterica
Anti anidrasi carbonica
CLOROTIAZIDE
Debole anti
anidrasi carbonica

59. Le modifiche apportate a gruppi farmacofori conduce a volte a composti che posseggono attività antagonista o competitiva
Quando ciò accade in sostanze che sono metaboliti essenziali si suole definirli “fraudolenti” in quanto:
Il recettore vede le molecole ed interagisce con esse come se fossero i metaboliti essenziali;
Viene a mancare la risposta fisiologica con conseguenze che possono essere letali per l’organismo
Approccio utilizzato nel disegno di agenti antitumorali
AMINOPTERIDINA
5-FLUOROURACILE NH
-CH=CH-
PIRITIAMINA
ECOTOPATE
Antagonista della tiamina (vitamina B1)
Inibitore della colinesterase

60. La parte aptofora è costituita dal …………..
Non sempre e facile differenziare le due parti (aptofora e farmacofora)
Sovente, modifiche minime ad una delle due parti conduce a variazioni importanti dal punto di vista qualitativo
PROMETAZINA (antagonista H1, potente antiistaminico e debole sedativo),
CLOROPROMAZINA (antagonista dopaminergico, usato nel trattamento della squizofrenia e blando antiistaminico)
IMIPRAMINE (inibitori della ricatttazione di neurotrasmettitori, usato come antidepressivo.
La parte aptofora è costituita dal …………..
La parte farmacofora della molecola ………..
aptoforo
farmacoforo
PROMETAZINA
CLOROPROMAZINA
IMIPRAMINE
? ?
? ?
Promethazine is a first-generation H1 receptor antagonist of the phenothiazine chemical class used medically as an antihistamine antiemetic. It has a strong sedative effect and in some countries is prescribed for insomnia when benzodiazepines are contraindicated. It is available over the counter in the United Kingdom, Australia, Canada, Switzerland, and many other countries, but by prescription in the United States(brand names Phenergan, Promethegan, Romergan, Fargan, Farganesse, Prothiazine, Avomine, Atosil, Receptozine, Lergigan).[1]
Chlorpromazine (as chlorpromazine hydrochloride, abbreviated CPZ, marketed in the US as Thorazine, as Largactil in Europe) is the oldest typical antipsychotic. The molecular structure is 2-chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazine. Synthesized on December 11, 1950, chlorpromazine was the first drug developed with specific antipsychotic action. Its use has been described as the single biggest advance in psychiatric treatment, dramatically improving the prognosis of patients in psychiatric hospitals worldwide. It was the prototype for the phenothiazine class, which later grew to comprise several other agents. It is now used less commonly than the newer atypical antipsychotics such as olanzapine, quetiapine, and risperidone.
Chlorpromazine works on a variety of receptors in the central nervous system, producing anticholinergic, antidopaminergic, antihistaminic, and antiadrenergic effects. Its anticholinergic properties cause constipation, sedation, and hypotension and relieve nausea. It also has anxiolytic (anxiety-relieving) properties. Its antidopaminergic properties can cause extrapyramidal symptoms such as akathisia (restlessness), dystonia, and Parkinsonism. Chlorpromazine inhibits clathrin-mediated endocytosis.[1] Chlorpromazine is known to cause tardive dyskinesia, which can be irreversible.[2] It is often administered in acute settings as a syrup, which has a faster onset of action than tablets. Subcutaneous injection is not advised, and administration is limited to severe hiccups, surgery, and tetanus.[3]
Imipramine (sold as Antideprin, Deprimin, Deprinol, Depsonil, Dynaprin, Eupramin, Imipramil, Irmin, Janimine, Melipramin, Surplix, Tofranil), also known as melipramine, is an antidepressant medication, a tricyclic antidepressant of the dibenzazepine group. Imipramine is mainly used in the treatment of major depression and enuresis (inability to control urination).
It has also been evaluated for use in panic disorder.[
Imipramine, a tertiary amine, affects numerous neurotransmitter systems known to be involved in the etiology of depression, anxiety , ADD/ADHD, enuresis and numerous other mental and physical conditions. Imipramine is similar in structure to some muscle relaxants, and has a significant analgesic effect and, thus, is very useful in some pain conditions

61. A livello di recettori, può essere utile avere a disposizione molecole in grado di stabilire legami covalenti con la molecola bersaglio
Tali molecole possono essere utilizzate per marcare i recettori il che rende possibile lo studio di vari aspetti della loro biochimica, o anche per bloccare i recettori stessi rendendoli inattivi, fatto che può essere estremamente utile per studiare il loro funzionamento e la loro farmacologia
Ligandi di questo tipo si ottengono normalmente attraverso
l'inserimento sulla molecola del lead di funzioni alchilanti
Particolarmente utili sono quei prodotti che alchilano dopo attivazione per irraggiamento (fotoalchilanti), ad esempio quelli contenenti un gruppo azido

62. La BROMOACETILCOLINA alchila i recettori nicotinici
La FENOSSIBENZAMINA alchila di forma selettiva i recettori a adrenergici ed è utilizzata per la determinazione delle costanti di affinità di agonisti
(R)-2-azido-N6-p-idrossifenili sopropil-adenosina
(R-AHPIA)
è un fotoalchilante del recettore adenosinico Al
La fenossibenzamina alchila selettivamente i recettori a adrenergici
ed è largamente utilizzata, tra l'altro, per inattivare tali recettori nel
metodo di Furchgott per la determinazione delle costanti di affinità di
agonisti. La bromoacetilcolina alchila i recettori nicotinici, mentre la b-
clornaltressamina è un alchilante non selettivo dei recettori oppioidi. Infinel'(R)-2-azido-N6-p-idrossifenilisopropil-adenosina (R-AHPIA) è un
fotoalchilante del recettore adenosinico Al . Il problema principale nel
progettare questo tipo di prodotti è quello di individuare la zona del lead in
cui inserire la funzione alchilante senza alterarne l'affinità per il recettore
La b-CLORNALTRESSAMINA è un
alchilante non selettivo dei
recettori oppioidi

63. Come progettare molecole agoniste
Un agonista deve possedere i giusti gruppi di binding

65. Come progettare molecole agoniste
Un agonista deve possedere i giusti gruppi di binding nella giusta posizione

67. Come progettare molecole agoniste parziale
Un agonista parziale deve possedere i giusti gruppi di binding nella giusta posizione per provocare un effetto biologico attenuato

68. Come progettare molecole antagoniste
Una molecola che abbia i requisiti per legarsi al sito di binding, ma senza provocare il cambiamento conformazionale necessario per un effetto biologico.

69. Una molecola che si leghi ad altri siti di binding (siti di extrabinding), oltre a quelli a cui si lega il legando endogeno.

74. Una molecola che si leghi vicino al sito di binding del legando endogeno: antagonismo per effetto “a ombrello”