1. Advantages of Good Drug-like Properties 2015-09-16 손한표

2. 목차 Overview Drug-like porperties are an integral part of drug discovery Changing emphasis on properties in discovery Property profiling in discovery Drug-like property optimization in discovery Problems

3. Overview Structural properties determine in vivo pharmacokinetics and toxicity. Inefficient research, attirition, and costs are reduced if compounds have good properties. ADME/Tox property assessment and optimization are important aspects of drug discovery. Optimal clinical candidates have a balance of activity and properties.

4. 1.Drug-like properties are an integral part of drug discovery Many properites are of interest in discovery Introducation to the drug discovery and development process Development attrition is reduced by imporving drug properties Poor drug properties also cause discovery inefficient Marginal drug properties cause inefficient during development Poor properties can cause poor discovery research

5. Many properites are of interest in discovery Structural properties Hydrogen bonding Polar surface area Lipophilicity pKa Shape Molecular weight Reactivity

6. Many properites are of interest in discovery Physicochemical properties Solubility Permeability Chemical stability

7. Biochemical properties Metabolism(Phase 1, Phase 2) Protein and tissue binding Transport(uptake, efflux) Many properites are of interest in discovery

8. Pharmakokinetics(PK) and toxicity Clearance Half-life Bioavailability Drug-Drug interaction LD50

9. Many properites are of interest in discovery

10. Introducation to the drug discovery and development process

12. Development attrition is reduced by improving drug properties 대략 39% 의 약이 개발단계에서 실패하는데 그 원인은 약한 생물학적 특성 (PK 와 bioavailability) 이 약하게 나왔기 때문이다. 개발단계에서 높은 개발 비용 때문에 이 실패는 제약회사의 재정상태에 큰 경제적 손실을 야기 합니다.

13. Poor drug properties also cause discovery inefficient 약 개발 초기단계에서의 실패는 새 약을 개발하 는데의 시간과 자원을 잃었다는것을 의미한다. Pharmaceutical companies Approch Higher-Throughput animal PK capabilities Higher-Throughput in vitro property assays

14. Marginal drug properties cause inefficient during development 후보물질에 한가지 문제가 있을 시 해결하기 위 해 더 긴 개발시간과 자원이 필요하고 문제 해결 을 완료했더라도 약효가 감소될 경우도 있다. 또한 미미한 약효로 개발을 했을경우 환자가 부 담을 가질 수 있다. 따라서 모든 경우에 개발을 진행할때 Drug-like 한 특성을 가지게끔 개발을 하는 것이 가장 좋다.

15. Poor properties can cause poor discovery research 약한 drug properties 는 약개발에 있어서 생물학 적연구의 질을 떨어뜨릴수 있다.

16. 2.Changing emphasis on properties in discovery 초기에는 타겟 단백질에 효과적인 리간드역활을 할수있는 즉 활성이 매우 높은 물질에 초점을 맞 춰서 진행을 하고 점점 특성을 개선시키면 좋은 약으로 성공적으로 변화할 수가 있다.

17. 활성도와 물질특성 두가지의 균형잡힌 조합은 약 개발에 있어서 이제 보편적인 접근법이다. 2.Changing emphasis on properties in discovery

19. 3.Property profiling in discovery 과거에는 약을 개발하는 도중에 약특성을 체계 적으로 증진시키는 것은 불가능 했다. 데이터가 없었고 데이터가 있더라도 의약화학하 는 사람들이 필요할 때 제때 전달되지 못했다. 하지만 drug-like 한 특성들이 강조성이 증가하면 서 개발 부서에 특성 발견이 투입이 되었다. 현재 다양한 특성 (Lipophilicity, pKa, solubility, transporter 등 ) 들을 예측하는 방법들이 많이 나왔 다.

20. 4.Drug-like property optimization in discovery 특성 발견에서 SPR(Structure-property relationships) 가 새로 도입되었고, 이것은 SAR 과 상호 보완적이다. SPR 은 의약화학자에게 구조적 변화가 어떻게 scaffold 의 특성을 증가시키는지늘 알려준다. 특성의 최적화는 활성과 선택성의 균형을 맞추 는것을 도와준다.

21. 4.Drug-like property optimization in discovery

22. Problems 1.How do medicinal chemists control compound properties? Structure modification 2.In addition to structure, what determines phsicochemical(e.g., solubility) and biochemical properties? Physicochemical property : physical enviorment(PH, co- solutes), Biochemical property : Proteins(enzymes, transports)

23. 3.How can drug-like properties be used in each stage of drug discovery? 4.What assays are available to discovery scientists for property assessment and optimaztion? In vitro property assays, In vivo PK mesasurment 5.How do poor properties affect development, clinical application, and product lifetime? Development : Higher attrition, slower and more expensive development Clinical : increased patient burden and lower compliance Product lifetime : reduced patent life Problems

24. 6.How do drug properties affect discovery biological experiments? 7.Define and discribe SPR 8.Whic of the following are advantages of optimizing durg-like properties? a.Better-quality drug product b.Lower risk of failure c.Facter and less expensive development d.Lower cost of goods e.More reliabe discovery biological data f.Easier synthesis

25. Answer