1. LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA HISTORIA DEL PROTOCOLO BFM APLICADO EN PARAGUAY Dra. Angélica Samudio Junio 2008

2. BFM Propuesta de estratificacion de riesgos ? ? M3 PPR 10.2% M3 9.5% M3 3.5% 3 drugs Ind. 4 Drugs Ind. 18.4%60% 21% Lo estimado Casos del protocolo Managua 2000 M Ahopca

3. CRITERIOS DE RIESGO ESTÁNDAR BUENA RESPUESTA A PREDNISONA. DIA 8 (  1.000 Blastos en Sangre Periférica) EDAD: Mayor a 1 y menor a 6 años. GLOBULOS BLANCOS: < 20.000 SNC: Negativo. Masa Mediastínica: Negativo. M.O.: M1 Día 15 M.O.: M1 Día 33 RIESGO INTERMEDIO 6 AÑOS GLOBULOS BLANCOS: > 20.000/MM3 INMUNOFENOTIPO: T SNC: Positivo Masa Mediastínica: Positivo. M.O al final de la INDUCCIÒN: M1 Riesgo Estándar p M3 Día 15 y M1 Día 33. Si M.O. M1 y M2 Día 15. M1 dia 33 CRITERIOS DE RIESGO ALTO: Respuesta mala a PDN en Día 8 (  1000 Blastos en Sangre Periférica) M.O. M3 Día 15. M2 o M3 Día 33 Si se dispone Transposición cromosómica (9; 22)  BCR/ABL o T (4;11)  MLL/AF4  *La presencia de 1 solo criterio clasifica al pte. en alto riesgo. CRITERIOS DE RIESGO ESTÁNDAR Buena Respuesta a Prednisona día 8 Edad mayor de 1 año y menor de 16 años Cualquier recuento leucocitario Médula ósea al día 15: M1 o M2 Médula ósea al día 33: M1 DEBEN CUMPLIRSE TODOS LOS CRITERIOS ANTES MENCIONADOS CRITERIOS DE RIESGO ALTO: Pobre respuesta a prednisona al día 8 (más de 1000 blastos absolutos en sangre periférica) Médula ósea día 15 :M3 Médula ósea día 33: M3 Traslocación 9;22 o 4;11 AL MENOS UNO DE LOS CRITERIOS DEBE CUMPLIRSE Colombia PARAGUAY

4. RIESGO ESTANDAR RIESGO ESTANDAR RIESGO ESTANDAR RIESGO INTERMEDIO RIESGO ALTO LLA.P2003

5. Protocolo ALL PARAGUAY 2003 PDN SR Prot. III 6-MP+MTX+VCR-DMZ cada 8 semans MAINT 0 1 5 10 16 30 104 RI DMZ+VCR+ DNM x 4 L-ASP. PDN IbProt. III INTERIM MANT. Prot. III MANT. 6-MP+MTX 2g INTERI M MANT. Prot. III +RTC* 0 1 6 13 19 26 39 46 59 66 78 104 1 INTERIM MANT. DMZ+VCR+ DNM x 2 L-ASP. 6-MP+MTX 2g Ib PDN

6. Protocolo BFM orientado a la realidad de Paraguay Principales componentes Principales componentes - 7 dias prefase PDN CUATRO FARMACOS EN INDUCCION, CON L- ASPARGINASA CUATRO FARMACOS EN INDUCCION, CON L- ASPARGINASA UTILIZAR SOLO EL MTX-IT EN VEZ DE TIT UTILIZAR SOLO EL MTX-IT EN VEZ DE TIT Intensificacion tardia: II o III USAR EL PROTOCOLO III 2 VECES EN EL S. R. Y 3 VECES EN EL a.C.. Intensificacion tardia: II o III USAR EL PROTOCOLO III 2 VECES EN EL S. R. Y 3 VECES EN EL a.C.. APLICAR RADIOTERAPIA EN EL 5% DE LOS PACIENTES APLICAR RADIOTERAPIA EN EL 5% DE LOS PACIENTES (SNC + :2%, LLA T ppr: 3%, LLA T pgr >100.000 gb.: 1%) (SNC + :2%, LLA T ppr: 3%, LLA T pgr >100.000 gb.: 1%) - Mantenimiento: 6MP + MTX, VCR + PDN COMPONENTES PROTOCOLO BFM

8. DISMINUCION GRADUAL CARGA TUMORAL ESTABILIZACION DEL PACIENTE Sugerencias : Sugerencias : Iniciar dosis plena ausencia hiperleucocitosis. Dosis progresiva caso contrario. No olvidar Intratecal hiperleucocitosis. Factor pronóstico independiente Factor pronóstico independiente Evalúa la sensibilidad “in- vivo” de células clásticas Evalúa la sensibilidad “in- vivo” de células clásticas Método Fácilmente reproducible; amplia experiencia de los grupos europeos Método Fácilmente reproducible; amplia experiencia de los grupos europeos PREFASE BENEFICIOS

10. RIESGO STANDARD IA 1,15,33 PARAGUAY COLOMBIA INDUCCION IA Sin antraciclinas para pacientes de Riesgo Estándar (RE) con características bien definidas RE solamente Inducción Ia debido a un “clearence” rápido de blastos medulares AHOPCA 8,22

12. SJCRH la importancia de intensificación de terapia a SNC en pacientes con SNC-2, PLT+. - Primera Punción Lumbar: persona con mayor experiencia correción trombocitopenia - Volumen al menos 6 ml – posición prona Estudio CCG 1952: Triple intratecal se asocia a un menor Riesgo de recaídas aislada a SNC pero podria “retardar” detección de recaídas sistemicas Quimioterapia intratecal Radioterapia reservada para grupo restringido de pacientes: - SNC 3 - t(9;22) y t(4:11) - T-cell con leucocitos >100,000 Estudio cooperativo BFM-ALL 90 y AIEOP-ALL 91. T-cell con WBC altos: la terapia intratecal extendida resulta menos eficaz que MTX intratecal + RtC

14. IB Paraguay. Colombia

16. PROTOCOLO M x6dosis

19. PROTOCOLO III

20. Radioterapia solamente Craneal (solamente para linaje T) Dosis: 12 Gy Holoencefálica SNC estado I o II : no reciben Rt SNC profiláctica SNC estado III : todos recibirán Rt holoencefálica según la edad: COLOMBIA

21. Colombia Paraguay Paraguay, refuerzos cada 8 semanas VCR. DZ Cada 12 semanas QIT Mantenimiento final Duración No menos de 2 años -52 semanas de mantenimiento asociada a incremento de recaídas - Reducción a menos de 18 meses: disminución de EFS Períodos mayores de 2 años se asocian con mayor riesgo de muerte en remisión

22. RIESGO INTERMEDIOO.ALTO Paraguay RIESGO ALTO. Colombia AHOPCA INDUCCION Ib Riesgo Intermedio (RI) y Riesgo Alto (RA) se benefician de una CONSOLIDACION DE LA INDUCCION (Ib) porque esto evita el aparecimiento de resistencia Experiencia BFM-90: suprimir Ib + terapia en bloques. Resultado: disminución EFS

24. Estrategia BFM Mejoría en los resultados repitiendo terapia de inducción a los tres meses de CR CCG en estudios random 1881 y 1891 demuestra la eficacia de: UNA intensificación para RB DOS intensificaciones para RI CCG: (modified BFM) sugiere que RA se beneficiaría de un INCREMENTO EN LA TERAPIA DE INTENSIFICACION

26. RIESGO ALTO – MANTENIMIENTO LARGO (104 SEMANAS Mantenimiento hasta completar 104 semanas MantenimientoDosisDías 6-MP50 mg/m2 día1 a 14 Methotrexate20 mg/m2Semanal Quimioterapia intratecal (Triple)*Según edad (1º) ver tablaCada 4 semanas x 4 dosis Riesgo intermedio MANTENIMIENTO FINAL: 16 MESES: 6MP: 50mg-m2 VO. MTX: 20mg-m2 VO/sem REFUERZOS: DEXA: 6mg-m2 VO 1-5 VCR: 1.5mg-m2 1 QIT cada 12 semanas x 5 dosis 1 ColombiaParaguay

28. BLOQUE 1. 2 Vincristina (iv) 1.5 mg/m2sc.1–8. Dexametasona (vo) 10 mg/m2sc.1–2–3–4–5. 6 mercaptopurina (vo) 100 mg/m2. 1– 2–3–4–5. Methotrexate (iv) + Leucovorin* 2 g/m2 1. Citarabina (iv) 2 g/m2 cada 12 h x 2. 5. L-Asparaginasa (iv) 25.000 UI/m2. **6. Quimioterapia intratecal (Q-IT)Según edad. 1. Factor estimulante de colonias5 μg/kg. 11 a 21. Vincristina (iv) 1.5 mg/m2.1. Dexametasona (vo) 10 mg/m2.1 –2– 3– 4–5. 6 Thioguanina (vo) 100 mg/m2 1 –2 –3– 4 –5. Methotrexate (iv) + Leucovorin* 2 g/m2 1. Daunorubicina (iv) 50 mg/m2 5. Dexrazoxane (iv) 500 mg/m2 5. L-Asparaginasa (iv) 25.000 UI/m2 **6. Ciclofosfamida 150 mg/m2 5. Quimioterapia intratecal (Q-IT)Según edad. 1. Factor estimulante de colonias5 μg/kg 11 a 21.

29. BLOQUE 3 Dexametasona (vo) 10 mg/m2. 1 –2 – 3 – 4 – 5. Citarabina (iv)2 g/m2 cada 12 h x 4 1–2. L-Asparaginasa (im)25.000 UI/m2*6. Etoposido (iv)150 mg/m2 3 – 4 – 5. Quimioterapia intratecal (Q-IT)Según edad. 1 Factor estimulante de colonias5 μg/kg. 11 a 21

30. PROTOCOLO II Dexametasona (vo) 10 mg/m2 1 a 21. Vincristina (iv) 1,5 mg/m2 8–15–22–29. Daunorubicina (iv) 30 mg/m2 8 –15–22-29. Dexrazoxane (iv) 300 mg/m2 8-15-22-29. L-Asparaginasa (im o iv) 10.000 UI/m2 8–11–16–18. Ciclofosfamida (iv) 1 g/m2 43 Citarabina (iv) 75 mg/m2 45-46-47-48 51-52-53-54 6 – Thioguanina (vo) 60 mg/m2 43 a 56. Quimioterapia intratecal (Q-IT) Según edad. 43 – 57.

31. Mmantenimiento intermedio Se inicia dos semanas después de terminada la reinducción/reintensificación, previo control médico, con cuadro hemático con leucocitos de 1.500/mm3, neutrofilos absolutos > 500, plaquetas > 50.000/mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina normales. Se inicia dos semanas después de terminada la reinducción/reintensificación, previo control médico, con cuadro hemático con leucocitos de 1.500/mm3, neutrofilos absolutos > 500, plaquetas > 50.000/mm3, transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno ureico, creatinina normales. El mantenimiento corto tendrá una duración de 6 semanas. El mantenimiento corto tendrá una duración de 6 semanas. Durante este tiempo se administrará la radioterapia al sistema nervioso central de acuerdo a la edad y al compromiso al diagnóstico. Todos los pacientes de alto riesgo con estado de SNC 1 y SNC 2 recibirán radioterapia en dosis profiláctica y los pacientes con estado SNC 3 recibirán radioterapia en dosis terapéutica. La radioterapia se iniciará en la segunda semana del mantenimiento intermedio. Durante este tiempo se administrará la radioterapia al sistema nervioso central de acuerdo a la edad y al compromiso al diagnóstico. Todos los pacientes de alto riesgo con estado de SNC 1 y SNC 2 recibirán radioterapia en dosis profiláctica y los pacientes con estado SNC 3 recibirán radioterapia en dosis terapéutica. La radioterapia se iniciará en la segunda semana del mantenimiento intermedio. Medicamentos.Dosis.Día. Medicamentos.Dosis.Día. 6 – mercaptopurina (vo) 50 mg x m2sc1 a 42. 6 – mercaptopurina (vo) 50 mg x m2sc1 a 42. Methotrexate (vo) 20 mg x m2sc 1–8–15–22–29–38. Methotrexate (vo) 20 mg x m2sc 1–8–15–22–29–38. RADIOTERAPIA. RADIOTERAPIA. Edad.Dosis. SNC (-)Dosis. SNC (+) Edad.Dosis. SNC (-)Dosis. SNC (+) 1 a 2 años 1.200 cGy1.800 cGy. 1 a 2 años 1.200 cGy1.800 cGy. > 2 años1.800 cGy 2.400 cGy. > 2 años1.800 cGy 2.400 cGy. En los pacientes menores de un año de edad no se aplica radioterapia y esta es sustituida por la aplicación de quimioterapia intratecal durante el mantenimiento. En los pacientes menores de un año de edad no se aplica radioterapia y esta es sustituida por la aplicación de quimioterapia intratecal durante el mantenimiento.

32. M.FINAL 104 SEMANAS Medicamentos.Dosis. Día. 6 – mercaptopurina (vo) 50 mg/m2. 1 a 21. Methotrexate (vo) 20 mg/m2. 1–8–15. Vincristina (iv) 1.5 mg/m2. 22. Prednisona (vo) 40 mg/m2. 22 a 26.

33. Conclusiones El protocolo no debe ser una camisa de fuerza. El protocolo no debe ser una camisa de fuerza. Ajustar la terapia a la condicion clinica : Ajustar la terapia a la condicion clinica : Durante Fase I A. → 2da. VCR ADM Durante Fase I A. → 2da. VCR ADM Protocolo III. Protocolo III. Consultar. Consultar.

34. L-ASP 0815222936 VCR DNM MTX-IT DZN ** 1 4350 PDN ** A. B. 6 aňos Leuc. Al Dx. :195,000, PPR (6,685) MO (15) M3 Fase Ia DiaQuimioterapiaNeutros AbsolutosEvento Infeccioso 8VCR Y DNM822 15VCR Y DNM500 22VCR0 29VCR0 Es Alto riesgo pero solo se logran cumplir 2 dosis de DNM por la Neutropenia Sale de la Neutropenia hasta el dia 36. Fuente: expedientes clínico

35. Muchas Gracias