1. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD کارگاه آموزشی اصول طراحی و اجرای كارآزمايي باليني Workshop on Designing and Conducting Clinical Trials Clinical Trials

2. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تعاریف، تاریخچه و کلیات

3. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تعريف : نوعي از مطالعات مداخله ‌ اي است كه : مداخله معمولا يك دارو يا يك روش درماني ( جراحي ) يا پيشگيري است. مداخله معمولا يك دارو يا يك روش درماني ( جراحي ) يا پيشگيري است. نمونه هاي مورد مداخله بيماران هستند. نمونه هاي مورد مداخله بيماران هستند.

4. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD خصوصيات كارآزماييهاي باليني در شرايط اپتیمم : گروه كنترل همزمان وجود دارد گروه كنترل همزمان وجود دارد مداخله بطور تصادفي تخصيص داده ميشود مداخله بطور تصادفي تخصيص داده ميشود Randomized controlled trial (RCT)

5. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD خصوصيات كارآزماييهاي باليني در شرايط ايده ‌ ال : گروه كنترل همزمان وجود دارد گروه كنترل همزمان وجود دارد مداخله بطور تصادفي تخصيص داده ميشود مداخله بطور تصادفي تخصيص داده ميشود حداقل در دو گروه ( بيماران و ارزيابي كنندگان باليني ) كورسازي (Blindness) انجام ميشود حداقل در دو گروه ( بيماران و ارزيابي كنندگان باليني ) كورسازي (Blindness) انجام ميشود Randomized double-blind controlled trial

6. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تاريخچه كارآزماييهاي باليني : قبل از 1950 قبل از 1950 عمدتا كارآزماييهاي بدون گروه كنترل عمدتا كارآزماييهاي بدون گروه كنترل در 1948 اولين كارازمايي كنترل دار : اثر استرپتومايسين در درمان سل در 1948 اولين كارازمايي كنترل دار : اثر استرپتومايسين در درمان سل بعد از 1950 بعد از 1950 كارآزمايي فيلد field trial واكسن پوليو salk كارآزمايي فيلد field trial واكسن پوليو salk كارآزماييهاي كموتراپي كانسرها كارآزماييهاي كموتراپي كانسرها كارآزماييهاي MI كارآزماييهاي MI كارازماييهاي صنايع دارويي كارازماييهاي صنايع دارويي

7. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تاريخچه كارآزماييهاي باليني :

8. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تقسيم بندي ‌ هاي كارآزماييهاي باليني : تقسيم بندي از نظر نوع مداخله تقسيم بندي از نظر نوع مداخله تقسيم بندي از نظر شواهد مورد نياز براي يك مداخله تقسيم بندي از نظر شواهد مورد نياز براي يك مداخله تقسيم بندي از نظر طرح مطالعه تقسيم بندي از نظر طرح مطالعه

9. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تقسيم بندي ‌ كارآزماييهاي باليني از نظر نوع مداخله : كارآزمايي باليني : مداخله يك روش درماني است. كارآزمايي باليني : مداخله يك روش درماني است. كارآزمايي فيلد : مداخله يك روش پيشگيري است. كارآزمايي فيلد : مداخله يك روش پيشگيري است.

10. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تقسيم بندي ‌ كارآزماييهاي باليني از نظر نوع شواهد : كارآزمايي باليني فاز يك : كارآزمايي باليني فاز يك : هدف : تعيين safety دارو، مطالعه بر روي داوطلبان سالم هدف : تعيين safety دارو، مطالعه بر روي داوطلبان سالم كارآزمايي باليني فاز دو : كارآزمايي باليني فاز دو : هدف : تعیین اثرات درمانی در مقیاس کوچک هدف : تعیین اثرات درمانی در مقیاس کوچک تعيين شاخصهاي فارماكولوژيك داروها، مطالعه بر روي بيماران كارآزمايي باليني فاز سه : كارآزمايي باليني فاز سه : هدف : تعيين اثرات باليني و پاسخ درماني دارو در مقياس بزرگتر هدف : تعيين اثرات باليني و پاسخ درماني دارو در مقياس بزرگتر كارازمايي باليني فاز چهار : كارازمايي باليني فاز چهار : هدف : تعيين عوارض پس از عرضه در بازار دارويي و عوارض دراز مدت داروها هدف : تعيين عوارض پس از عرضه در بازار دارويي و عوارض دراز مدت داروها

11. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تقسيم بندي ‌ كارآزماييهاي باليني از نظر نوع شواهد : Circulation 2007;115;1164-1169

12. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD تقسيم بندي ‌ كارآزماييهاي باليني از نظر طرح مطالعه : كارآزمايي باليني بدون گروه كنترل : كارآزمايي باليني بدون گروه كنترل : اثر ممكن است ناشي از شانس باشد اثر ممكن است ناشي از شانس باشد متغيرهاي مداخله گر يا مخدوش كننده قابل كنترل نيست متغيرهاي مداخله گر يا مخدوش كننده قابل كنترل نيست كارآزمايي باليني با كنترل تاريخي before-after trial: كارآزمايي باليني با كنترل تاريخي before-after trial: تفاوت در دو گروه ممكن است عامل ايجاد كننده سوگرايي bias باشد تفاوت در دو گروه ممكن است عامل ايجاد كننده سوگرايي bias باشد معيارهاي انتخاب بيماران، تعيين پاسخ درماني و... ممكن است در دو مقطع زماني متفاوت باشد. معيارهاي انتخاب بيماران، تعيين پاسخ درماني و... ممكن است در دو مقطع زماني متفاوت باشد. RCT با طرح موازي ( دو بازوي درماني يا بيشتر ) : RCT با طرح موازي ( دو بازوي درماني يا بيشتر ) : گروه كنترل دارد، درمان تصادفي تخصيص داده ميشود گروه كنترل دارد، درمان تصادفي تخصيص داده ميشود افراد هر گروه درماني تا انتهاي مطالعه از يك درمان خاص استفاده ميكنند افراد هر گروه درماني تا انتهاي مطالعه از يك درمان خاص استفاده ميكنند Cross-over RCT: Cross-over RCT: گروه كنترل دارد، درمان تصادفي تخصيص داده ميشود گروه كنترل دارد، درمان تصادفي تخصيص داده ميشود نوع درمان هر گروه در مقطعي از مطالعه جابجا ميگردد نوع درمان هر گروه در مقطعي از مطالعه جابجا ميگردد

13. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD كارآزمايي باليني طرح موازي : A B patient s Outcome assessment كارآزمايي باليني طرح cross-over: A B patient s Wash-out period Outcome assessment Outcome assessment

14. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD مراحل اصلي ‌ كارآزماييهاي باليني : مشخص نمودن اهداف / فرضيه ( فرضیات ) مطالعه مشخص نمودن اهداف / فرضيه ( فرضیات ) مطالعه تعريف eligible criteria ( معيارهاي ورود و خروج از مطالعه ) تعريف eligible criteria ( معيارهاي ورود و خروج از مطالعه ) انتخاب بيماران ( در صورت نياز انتخاب تصادفي ) انتخاب بيماران ( در صورت نياز انتخاب تصادفي ) تخصيص تصادفي درمان / دارونما يا درمانها به گروهها تخصيص تصادفي درمان / دارونما يا درمانها به گروهها تصميم گيري در مورد كورسازي blindness تصميم گيري در مورد كورسازي blindness پيگيري بيماران پيگيري بيماران ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها ارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده ها تجزيه و تحليل نتايج تجزيه و تحليل نتايج

15. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Goals and objectives of Clinical Trials

16. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD The ultimate goal of Clinical Trials Obtaining an unbiased inference with possibly best precision in order to scientifically address the clinical questions regarding the study drug / intervention under investigation with respect to a target patient population

17. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Most common mistake in the goal setting: The investigator(s) often attempts to answer all possible questions with respect to a certain therapeutic area in a single trial regardless the size of the trial.

18. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Example: effect of test drug on postmenopausal osteoporosis Primary Objectives: 1. This trial is a randomized, double-blind, placebo- controlled trial conducted in x centers to evaluate the efficacy based on bone mineral density (BMD) of the test drug under investigation at dose y, frequency z, compared to a placebo, in the treatment of postmenopausal women with osteoporosis. 2. This trial is a randomized, double-blind, placebo- controlled trial conducted in x centers to evaluate the safety of the test drug under investigation at dose y, frequency z, compared to a placebo, in the treatment of postmenopausal women with osteoporosis.

19. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Example: effect of test drug on postmenopausal osteoporosis Secondary Objectives: 1. To evaluate the effectiveness of the test drug under investigation on the incidence of vertebral fractures. 2. To evaluate the effectiveness of the test drug under investigation on biochemical markers of bone turnover.

20. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Example: 1 year survival following non small cell lung cancer treatment Primary Objectives: This is a randomized, parallel-group trial to demonstrate that the one-year survival of the patients with pretreated advanced (Stage IIIB/IV) non-small-cell lung cancer (NSCLC) receiving the oral investigational drug is not inferior to those receiving intravenous (IV) docetaxel.

21. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Example: 1 year survival following non small cell lung cancer treatment Secondary Objectives: evaluate overall survival, time to progression, response rate, time to response, improvement in quality of life, and qualitative and quantitative toxicities.

22. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Target population and Patients selection

23. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Eligibility criteria: Inclusion & Exclusion criteria patients must meet all the inclusion criteria and patients meeting any of the exclusion criteria will be excluded from the study. The strict criteria increases relaibility and decreases generalizability of study results. The inclusive criteria increases generalizability and confounds study results.

24. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Example: RCT of clinical and microbiologic efficacy and safety of an antibiotic agent in the treatment of febrile episodes in neutropenic cancer patients

25. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Single study site vs Multicenter study sites To recruit enough number of patients and to complete the study within the time frame, as an alternative, a multicenter trial is usually considered How many study sites should be used? As a rule of thumb, the number of sites should not be greater than the number of patients within each selected study site

26. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Selection of Control Group in Clinical Trials

27. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Two main options for selecting control group: concurrent control group as one chosen from the same population as the test group external or historical control is chosen separated from the target patient population treated in the same trial

28. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD 4 types of treatment that a patient can receive in the control group: (1) placebo (2) no treatment (3) different dose or regimen of the test drug, (4) different active treatments

29. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Different Designs of Clinical Trials

30. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Parallel Group Design Definition: a parallel group design is a complete randomized design in which each patient receives one and only one treatment in a random fashion two types of parallel group design: group comparison (or parallel-group) designs matched pairs parallel designs

31. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Parallel Group Design Example: three-group parallel design with a test treatment and two controls Run-in Periods: Before patients enter a clinical trial, a run-in (or lead-in) period of placebo, no active treatment, dietary control, or active maintenance therapy (e.g., diuretic and/or digoxin in heart failure studies) is usually employed prior to randomization

32. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Parallel Group Design Examples of Parallel Group Design in Clinical Trials of Metformin

33. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Cluster Randomized Design Definition: in cluster randomized designs, randomization is performed at the cluster level rather than at the subject level. Thus, the unit of analysis may and may not be the same as the unit of randomization.

34. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Cluster Randomized Design Two commonly encountered mistakes in most cluster randomized trials: 1. Although the trials adopt a cluster randomization, the analysis of data completely ignores this fact and uses subject as the unit of analysis. 2. Sample size estimation fails to take into consideration the variance inflation factor

35. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Cluster Randomized Design Example: Hutchinson Smoking Prevention Project (HSPP)

36. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Crossover Design Definition: a modified randomized block design in which each block receives more than one treatment at different dosing periods. A block can be a patient or a group of patients. Patients in each block receive different sequences of treatments A crossover design is called a complete crossover design if each sequence contains all treatments under investigation.

37. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Crossover Design Example: Standard two-sequence, two-period crossover design p: sequences, q: periods p * q crossover design (2 * 2 crossover design)

38. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Crossover Design Advantages: (1) It allows a within-patient comparison between treatments, since each patient serves as his or her own control (2) It removes the interpatient variability from the comparison between treatments (3) With a proper randomization of patients to the treatment sequences, it provides the best unbiased estimates for the differences between treatments.

39. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Crossover Design is implemented under situations: (1) objective measures and interpretable data for both efficacy and safety are obtained (2) chronic (relatively stable) disease are under study (3) prophylactic drugs with relatively short half-life are being investigated (4) relatively short treatment periods are considered (5) baseline and washout periods are feasible

40. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Crossover Design Examples of Crossover Design in Clinical Trials of Metformin

41. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Randomization and Blinding

42. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Randomization Concept: In nonrandomized controlled trial bias often occurs due to preconceived ideas or perceptions acquired during the study by: (1)the investigator and supporting staff who might influence reporting response to therapy or adverse events (2)the patient who might influence compliance, cooperation, or provision of information.

43. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Randomization Methods The old or unacceptable methods (early 1970s): the investigators or patients may be aware of which treatment the patients receive, subjective bias can consciously or unconsciously occur in both the assignment of patients to treatments and the evaluation of clinical outcomes for the treatment under investigation

44. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Randomization Methods: 1. Complete Randomization: Using Simple Randomization Properties: The chance that a patient receives either the test drug or the placebo is 50%. Randomization of assignments is performed independently for each of the N patients

45. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Randomization Methods: 1. Complete Randomization: Generated by: Random numbers table Statistical softwares Disadvantage: Treatment impalance Decreasing statistical power

46. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Randomization Methods: 2. Permuted-Block Randomization: مشخص نمودن حجم هر بلوك ( مثال : بلوك چهارتايي ) مشخص نمودن حجم هر بلوك ( مثال : بلوك چهارتايي ) تهيه ليست بلوكها و اختصاص عدد به آنها تهيه ليست بلوكها و اختصاص عدد به آنها AABB(1), ABAB(2), ABBA(3), BBAA(4), BABA(5), BAAB(6), AABB(1), ABAB(2), ABBA(3), BBAA(4), BABA(5), BAAB(6), انتخاب اعداد تصادفي بين 1 تا 6 انتخاب اعداد تصادفي بين 1 تا 6...5241...5241 مشخص نمودن ليست تخصيص درمان treatment assignment مشخص نمودن ليست تخصيص درمان treatment assignment A-A-B-B-B-B-A-A-A-B-A-B-B-A-B-A ….. A-A-B-B-B-B-A-A-A-B-A-B-B-A-B-A …..

47. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Randomization Methods: 2. Permuted-Block Randomization: As block size increases, the potential selection bias decreases Although the use of random block size can reduce the selection bias, it cannot completely eliminate the bias. The only way to eliminate the selection bias is to enforce a double-blinded procedure during the entire course of study for which both investigators and patients are blinded to block size and treatment assignments.

48. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Blinding (Masking):  Randomization + Blinding = No bias in RCT  Types of blindness:  Open-label  Single blind  Double blind  Triple blind

49. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Follow-up and Outcome Assessment

50. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Follow-up Duration Determinants:  Treatment duration  The trial outcomes (early vs late outcomes)  Biologic concepts

51. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Interim (repeated) Follow-up objectives:  Decreasing loss to follow-up  Measuring (assessing) multiple outcomes (endpoints)  Measuring (assessing) early and late outcomes (endpoints)  Patients’ safety (adverse events)  Longitudinal data analysis

52. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Outcomes Assessment Classification:  Primary vs Secondary endpoints  Efficacy/effectiveness vs Safety  Clinical types:  Treatment response (efficacy)  Survival  Mortality  Adverse events  Quality of Life  Compliance, adherence  Satisfaction  Economic  …..

53. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Outcomes Assessment Classification: (cont)  Statistical types:  Continuous  Categorical (dichotomous)  Categorical (ordinal)  Time to event

54. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Protocol Deviation Classification:  Ineligible patients; should be excluded  Non-compliance; the sources should be charactrized  lack of patient’s cooperation  treatment cessation or modification (adverse events)  Withdraw (discontinuation of medication); the evaluation should be continued  medical  non-medical

55. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Ethics in Clinical Trials

56. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD رضايت آگاهانه

57. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD اجزاء برگه اطلاعات رضایت آگاهانه 1. اين يک مطالعه تحقيقاتي است. 2. اهداف مورد نظر تحقيق 3. درمانهايي که در اين کارآزمايي وجود دارد و اينکه افراد به طور تصادفي به هر يک از گروههاي درماني ممکن است وارد ميشوند. 4. تمام پروسيجرهايي که در طي مطالعه انجام ميشود 5. تشريح خطرات قابل پيش بيني مطالعه براي شرکت کنندگان 6. فوائد احتمالي مطالعه براي شرکت کنندگان. اگر مطالعه فايده مستقيمي براي شرکت کنندگان ندارد, بايد از اين موضوع آگاه گردند.

58. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD 7. ساير درمانهاي موجود و فوايد و خطرات هر يک از آنها. 8. غرامت و درمان صدماتي که در جريان مطالعه به فرد وارد ميشود. 9. بازپرداخت مخارجي که شرکت کننده براي شرکت در مطالعه از جيب خود مي پردازد 10. در صورتيکه وجهي در قبال شرکت وی در مطالعه پرداخت ميشود ميزان و نحوه آن ذکر شود 11. شرکت در مطالعه داوطلبانه است و ميتوانند از شرکت امتناع ورزد و يا هر زمان مايل بود از مطالعه خارج شود بدون آنکه مشمول پرداخت جريمه گردد و يا از خدمات درماني محروم شود. اجزاء برگه اطلاعات رضایت آگاهانه

59. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD 12. نگهداري محرمانه اطلاعات فرد شرکت کننده و اينکه در انتشار نتايج هويت افراد شرکت کننده محرمانه خواهد ماند 13. فرد شرکت کننده در طول مطالعه از اطلاعاتي که ممکن است بر تصميم وي در مشارکت در مطالعه تاثير بگذارد مطلع خواهند شد. 14. فرد يا افرادي که شرکت کننده براي دانستن حقوق خود،کسب اطلاعات بيشتر و يا در موقع صدمه از مطالعه ميتواند با وي تماس بگيرد. اجزاء برگه اطلاعات رضایت آگاهانه

60. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD 15. دلايل يا شرايطی که تحت آن همکاري شرکت کنندگان در مطالعه بايد قطع شود 16. طول تخميني دوره همکاري شرکت کننده در مطالعه. اجزاء برگه اطلاعات رضایت آگاهانه

61. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD پرداخت غرامت در كارآزمايي باليني چه كسي مسئول پرداخت غرامت است؟ چه كسي مسئول پرداخت غرامت است؟ شركتهاي داروسازي در كارآزماييهايي كه باني آن هستند. شركتهاي داروسازي در كارآزماييهايي كه باني آن هستند. پژوهشگر و موسسه مربوطه. پژوهشگر و موسسه مربوطه. چه زماني بايد غرامت پرداخت شود؟ چه زماني بايد غرامت پرداخت شود؟ آسيبهايي كه بتوان آن را به هر يك از مداخلات تشخيصي يا درماني در كارآزمايي باليني نسبت داد و اين مداخله انجام نخواهد شد مگر به منظور شركت در مطالعه. آسيبهايي كه بتوان آن را به هر يك از مداخلات تشخيصي يا درماني در كارآزمايي باليني نسبت داد و اين مداخله انجام نخواهد شد مگر به منظور شركت در مطالعه. لازم نيست بيمار ثابت كند كه شركت مربوطه يا پژوهشگر سهل انگاري كرده است. لازم نيست بيمار ثابت كند كه شركت مربوطه يا پژوهشگر سهل انگاري كرده است. صرف نظر از اينكه به شركت كننده قبلا هشدار داده شده است يا از وي رضايتنامه اخذ شده است. صرف نظر از اينكه به شركت كننده قبلا هشدار داده شده است يا از وي رضايتنامه اخذ شده است.

62. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD پرداخت غرامت در كارآزمايي باليني ( ادامه ) محدوديتهاي پرداخت غرامت : محدوديتهاي پرداخت غرامت : درد يا ناراحتيهاي مختصر يا شكايات جزئي و قابل درمان درد يا ناراحتيهاي مختصر يا شكايات جزئي و قابل درمان بي اثر بودن مداخله درماني بي اثر بودن مداخله درماني وخيم شدن بيماري در حين دريافت دارونما وخيم شدن بيماري در حين دريافت دارونما آسيب به دليل سهل انگاري تعمدي بيمار رخ داده باشد آسيب به دليل سهل انگاري تعمدي بيمار رخ داده باشد موارديکه شركت سازنده دارو مسئول پرداخت غرامت نيست : موارديکه شركت سازنده دارو مسئول پرداخت غرامت نيست : داروي داراي مجوز ( فاز 4). داروي داراي مجوز ( فاز 4). شركت سازنده باني مطالعه نيست. شركت سازنده باني مطالعه نيست. آسيب به وسيله پزشكي ايجاد شده باشد كه پروتكل بيماري را رعايت نكرده است. آسيب به وسيله پزشكي ايجاد شده باشد كه پروتكل بيماري را رعايت نكرده است. پزشك به طور مناسبي از پس واكنش ناخواسته دارو برنيامده است. پزشك به طور مناسبي از پس واكنش ناخواسته دارو برنيامده است.

63. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD پرداخت غرامت در كارآزمايي باليني ( ادامه ) بيمه بی کم و کاست (No fault): بيمه بی کم و کاست (No fault): پوشش کامل پوشش کامل چه در اثر سهل انگاری باشد يا خير چه در اثر سهل انگاری باشد يا خير عدم نياز به شکايت عدم نياز به شکايت

64. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD General Consideration for Statistical Analysis

65. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD There are several aspects of the data in the choosing an appropriate method of analysis: There are several aspects of the data in the choosing an appropriate method of analysis: Number of treatment groups Number of treatment groups Independent or dependent outcome(s) data Independent or dependent outcome(s) data The type of outcome(s) data The type of outcome(s) data The distribution of outcome(s) data The distribution of outcome(s) data Choosing an appropriate method of analysis

66. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Number of treatment groups Comparing two groups of treatment (2 arms parallel) Comparing two groups of treatment (2 arms parallel) Comparing several groups (>2) of treatment Comparing several groups (>2) of treatment

67. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Independent outcome(s) data: Independent outcome(s) data: Parallel design Parallel design Dependent outcome(s) data: Dependent outcome(s) data: Historical control (before after) Historical control (before after) Matched pair parallel Matched pair parallel Crossover (within each sequence) Crossover (within each sequence) Independent or dependent outcome(s) data

68. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD The type of data  Statistical types:  Continious  Categorical (dichotomous)  Categorical (ordinal)  Time to event

69. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD For independent groups, parametric methods require the observations within each group to have an approximately Normal distribution. For independent groups, parametric methods require the observations within each group to have an approximately Normal distribution. If the raw data do not satisfy this condition, a transformation may be successful. If the raw data do not satisfy this condition, a transformation may be successful. Otherwise, a non-parametric method should be used. Otherwise, a non-parametric method should be used. Distribution of data

70. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Protocol Deviation معمولا در اغلب کارآزماییهای بالینی protocol deviation اتفاق می افتد این پدیده میتواند نتایج مطالعه را به سمت bias ببرد. یک راه برخورد میتواند استفاده از راهکار intention to treat باشد. در مقابل استراتژی فوق راهکار per protocol یا on- treatment مطرح میگردد. در برخی شرایط نتایج تجزیه و تحلیل بر اساس هر دو راهکار ارائه میگردد.

71. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD Clinical Trial Registration www.irct.ir

72. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD مراحل ثبت یک کارآزمایی بالینی عضویت ورود اطلاعات عمومی کارآزمایی ( پروتکول ) کد ثبت در سایر مراکز بین المللی تاییدیه کمیته اخلاق در پژوهش موضوعات مورد مطالعه ( بیماری ) پیامد اولیه پیامد ثانویه مداخلات

73. A.A. Keshtkar MD, MPH, PhD مراحل ثبت یک کارآزمایی بالینی مراکز بیمارگیری حمایت کنندگان مالی فرد مسوول پاسخگویی عمومی فرد مسوول علمی مطالعه فرد مسوول بروز رسانی اطلاعات