1. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA)
R4 Seon Hye Kim

2. INTRODUCTION Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA)
An immunologic pulmonary disorder caused by hypersensitivity to Aspergillus fumigatus.
Clinically, a patient presents with chronic asthma, recurrent pulmonary infiltrates, and bronchiectasis.
Occurs when bronchi become colonized by Aspergillus species. Repeated episodes of bronchial obstruction, inflammation, and mucoid impaction can lead to bronchiectasis, fibrosis, and respiratory compromise.
Allergic bronchopulmonary aspergillosis는 aspergillus fumigatus에 hypersensitivity에 의해 일어나는 immunologic pulmonary disorder로,
임상적으로 만성 천식환자에서 발생하며, bronchus에 aspergillus가 colonization되면 bronchial obstruction, inflammation, mucoid impaction이 반복되게 되게 이것이 bronchiectasis, fibrosis나 respiratory failure를 유발합니다.

3. EPIDEMIOLOGY Prevalence Aspergillus hypersensitivity (AH)
asthma patients - 1~2%, cystic fibrosis patients – 2~15%
Aspergillus hypersensitivity (AH)
defined by the presence of an immediate-type cutaneous hypersensitivity to A fumigatus antigens
the first step in the development of ABPA
In a recent meta-analysis, a prevalence of AH and ABPA in asthma of 28% and 12.9%.
No gender predilection, incidence peak: 3rd to 4th decade
Epidemiology를 보시면 asthma 환자에서 ABPA 유병률은 1~2%로 알려져 있으며, Aspergillus hypersensitivity는 aspergillus Ag에 immediate type cutaneous hypersensitivity로 정의되는 ABPA 발생의 first step으로, 최근 meta-analysis에 의하면 천식환자에서 Aspergillus hypersensitivity와 ABPA의 유병률은 각각 28%, 12.9%정도로 높게 나타났다고 보고되었으나, 이것도 천식클리닉에 다니는 환자를 대상으로 하였기 때문에 제한이 잇습니다.
성별의 차이는 없고, incidence peak는 20~30대 입니다.

4. PATHOGENESIS
The susceptibility of asthmatic pts to develop ABPA is not fully understood
Environmental factors
not considered the main pathogenetic factors
not all asthmatics develop ABPA despite being exposed to the same environment.
Genetic factors
HLA associations
Polymorphisms of interleukin (e.g. IL-10, IL-4, IL-13, IL-15), TNF-α
CFTR gene mutation, Toll-like receptor gene polymorphisms
ABPA가 유발되는 Asthma환자의 감수성에 대해 완전히 알려져 있지는 않습니다.
Environmetal factor는 main pathogenic factor는 아닌 것으로 생각되며, 이것은 같은 환경에 있는 모든 천식환자에서 ABPA가 발생하지 않기때문이며
다음과 같은 유전적 성향이 있을 때 ABPA가 더 잘 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

5. PATHOGENESIS
다음 그림을 보시면 유전적 소양이 있는 환자에서 Aspergillus fumigatus spore가 찐득한 secretion안에 trapping되면, hyphae가 자라서, antigen과 exo-protease를 방출하게 되고, mucociliary clearance가 감소하고, airway epithelial barrier가 손상을 받고, lung의 innate immunity가 활성화되어, cytokine과 chemokine이 방출되게 되어, inflammatory cell이 유입되어 early and late phage reaction이 유발되게 됩니다. 또한 hyphae에서 방출된 antigen이 antigen presenting cell에 부착되면 T helper cell response가 일어나 interleukin이 방출되어 inflammation 이 유발되고, 이것이 Ig E level을 상승시키고, pulmonary eosinophilic inflammation을 유발하고, eosinophil로 인한 tissue damage 및 airway remodeling이 발생하여 central bronchiectasis, bronchocentric granulomatosis(noncaseating granuloma containing eosinophil)등이 유발됩니다.

6. CLINICAL MANIFESTATIONS
Most present with low-grade fever, wheezing, bronchial hyper-reactivity, hemoptysis, or productive cough.
Expectoration of brownish black mucus plugs (31 to 69%)
Occasionally asymptomatic, and the disorder is diagnosed on routine screening of asthmatic pts.
Physical examination :
normal or may reveal polyphonic wheeze.
coarse crackles can be heard in 15% of pts.
Clinical manifestation을 보시면, 대부분의 환자에서 low grade fever, wheezing, bronchial hyper-reactivity, hemoptysis 또는 productive cough를 보이며, 30에서 70%환자에서 brownish black mucus plug를 배출합니다.
때때로 증상이 없는 천식 환자의 경우 routine screening에서 ABPA를 진단받기도 하며
Physical exam에서 정상이거나 polyphonic wheezing를 동반하고, 15%정도에서는 coarse crackle을 이 들리기도 합니다. (Central bronchi의 compression에 의해 생성되고, 다음성 wheezing)

7. LABORATORY FINDINGS Aspergillus Skin Test: Total serum IgE level Test:
performed using an A fumigatus antigen
The test is read every 15 min for 1 h, and then after 6 to 8 h.
Type I rxn: a wheal & erythema developed within 1 min, reaches a maximum after 10 to 20 min, and resolves within 1 to 2 h: represents the presence A fumigatus specific IgE antibodies
Type III skin rxn : read after 6 h, amount of subcutaneous edema : positive result. : probably represents the immune complex hypersensitivity rxn
either a skin-prick test or intradermal injection
Total serum IgE level Test:
The most useful test for diagnosis and follow-up of ABPA.
A normal serum IgE level excludes ABPA as the cause of the pt’s current symptoms
a doubling of the patient’s baseline IgE levels indicates relapse of ABPA
Laboratory finding을 보시면
1번째로 Aspergillus skin test는 aspergillus fumigatus Ag을 이용해서 시행하고, 1시간까지 매 15분마다 체크하고 이후 6~8시간 후 결과를 확인하게 됩니다. Type I reaction은 1분내로 발생하는 wheal & erythema를 확인하는 것으로, A.fumigatus specific Ig E antibody와 연관이 있으며, type III reaction은 6시간 후, subcutaneous edema정도를 확인하며, immune complex hypersensitivity reaction을 의미합니다.
위 검사는 skin-prick test나 intradermal injection으로 시행이 가능합니다. Skin prick test가 음성이더라도 intradermal test를 확인하여 검사결과를 재확인 해야합니다.
2번째로 total serum Ig E level을 검사하는데 이는 ABPA의 진단과 f/u에서 가장 유용한 검사로 ABPA의심 증상이 있을 때 IgE level이 정상이라면 ABPA를 배제할 수 있으며, f/u 검사 시, ABPA가 steroid 치료 후 IgE level이 감소하였다가 다시 baseline IgE level보다 2배이상 상승하면, ABPA가 재발을 나타냅니다.

8. LABORATORY FINDINGS
3. Serum IgE and IgG Antibodies specific to A. fumigatus :
An elevated level of A fumigatus-specific antibodies measured by fluorescent enzyme immunoassay is considered the hallmark of ABPA
A cutoff value of IgG/IgE more than twice the pooled serum samples from pts with AH can greatly help in the differentiation of ABPA from other conditions.
Radiologic Investigations
A wide spectrum of radiographic appearances can occur in ABPA
CXR : transient or fixed pulmonary opacities, tram-line shadows, finger-in-glove opacities, and toothpaste shadows
HRCT: central bronchiectasis, mucoid impaction, mosaic attenuation, presence of centrilobular nodules, and tree-in-bud opacities.
3번째로 Aspergillus fumigatus specific serum IgE와 IgG antibody를 검사하는데
이 level이 상승하는 것은 ABPA의 hallmark로, aspergillus hypersensitivity환자에서 얻은 serum sample의 IgG와IgE보다 2배이상 일때, ABPA를 감별할 수 있다.
4번째로 영상검사를 시행할 수 있으며, ABPA에서 다양한 radiologic appearance를 보입니다.
CXR에서는 transient or fixed pulmonary opacities나 tram-line shadow를 보이며
<클릭> 다음 그림에서 Rt lower lobe zone에 transient pulmonary opacity를 보이다가 저절로 사라지기도 하며,
<클릭> HRCT에서 central bronchiectasis, centrilobular nodule, tree-in-bud opacity를 보이고, mucoid impaction된 bronchus등을 보이는 경우 ABPA를 강하게 시사합니다.

9. 다음은 앞에서 말씀 드린 내용을 정리한 표이고

10. LABORATORY FINDINGS Peripheral Eosinophilia:
blood absolute eosinophil count > 1000 cells/μL
but low eosinophil count does not exclude the diagnosis of ABPA.
6. Sputum culture for A. fumigatus:
Supportive but not diagnostic of ABPA
7. PFT:
help categorize the severity of the lung dis but have no diagnostic value
obstructive defect
Serum Precipitins Against A. fumigatus
Specific Aspergillus Antigens
5번째로 peripheral eosinophilia가 있고 blood absolute eosinophil count가 1000이상인 것을 의미하며, major criteria에 해당되지만, low eosinophil count를 가진다고 ABPA를 배제하지는 못합니다.
6번째로 sputum culture가 도움이 될수는 있지만, ABPA 진단적이지 못하며
7번째로 PFT는 질병의 severity를 확인하는 데 도움이 되지만 마찬가지로 진단적 가치가 없고, 주로 obstructive defect 양상으로 나타납니다.
그외 A.fumigatus 추출물로 부터 침착되는 Ig G Antibody를 확인하는 serum precipitins against a. fumigatus등의 검사가 있겠습니다.

11. DIANOSTIC CRITERIA Major criteria (mnemonic ARTEPICS) Minor criteria
Rosenberg-Patterson criteria
Major criteria (mnemonic ARTEPICS)
A Asthma
R Roentgenographic fleeting pulmonary opacities
T Skin test positive for Aspergillus (type I reaction, immediate cutaneous hyperreactivity)
E Eosinophilia
P Precipitating antibodies (IgG) in serum
I IgE in serum elevated (>1,000 IU/mL)
C Central bronchiectasis
S Serums A fumigatus-specific IgG and IgE (more than twice the value of pooled serum samples from patients with asthma who have Aspergillus hypersensitivity)
Minor criteria
Presence of Aspergillus in sputum
Expectoration of brownish black mucus plugs
Delayed skin reaction to Aspergillus antigen (type III reaction)
The presence of 6 of 8 major criteria makes the diagnosis almost certain; further classified as ABPA-S or ABPA-CB on the absence or presence of central bronchiectasis, respectively
다음은 ABPA의 diagnositc criteria로 사용되는 Rosenberg-patterson criteria로
Major criteria는 Asthma, CXR에서 pulmonary opacity, skin test, eosinophilia, precipitating igG Ab, Ig E> 1000 이상 상승, central bronchiectasis, serum A. fumigatus specific IgG and IgE level이 상승한 경우등 8개중 6개를 만족하는 경우 진단할 수 있고
Minor criteria는 sputum에서 aspergillus가 존재하는 경우, brownish black mucus plug를 배출하는 경우나 Aspergillus Ag에 delayed skin reaction이 있는 경우가 있습니다.
ABPA-S(seropositive), ABPA-CB(central bronchiectasis)

12. 다음 그림은 ABPA diagnostic workup algorithm으로 asthma환자에서 aspergillus skin test를 시행하여 양성인 경우, IgE level을 체크하여 1000이상인 경우 CXR, HRCT, A. fumigatus의 specific IgG/IgE, absolute eosinophil count, precipitins to A fumigatus, PFT등을 시행하여 진단을 하고, igE level이 500~1000이면 IgG/IgE specific A. fumigatus를 검사해서 AH 천식환자 검사치의 2배이상 증가된 경우 6주마다 IgE level을 f/u해서 IgE가 >1000이상 상승시 ABPA로 진단하고 아니라면 yearly IgE level f/u을 시행합니다. Serum IgE 500미만인 경우에도 yearly IgE level f/u을 시행합니다

13. ABPA 는 clinical feature, radiologic finding, immunologic feature에 따라 5단계 stage로 나누며
Stage I은 acute phase로 대부분 증상을 동반하며, IgE가 1000이상 상승되어 있으며, specific IgG/IgE와 precipitin to A. fumigatus가 상승된 소견을 보입니다.
Stage II는 remission으로 증상이 없고 acute phase에 보였던 pulmonary opacity가 해소된 소견을 보이며 6주에서 12주에 걸쳐 IgE level이 35~50% 감소합니다.
(complete remission은 steroid 치료(6개월에서 9개월)를 중단한 후에도 ABPA exacerbation이 없는 경우)
Stage III는 exacerbation으로 acute phase같은 증상이 있으며, IgE level이 baseline보다 2배 이상 상승하며
Stage IV는 glucocorticoid dependent ABPA는 asthma나 ABPA control을 위해 steroid가 필요한 경우를 의미한다.
Stage V는 end-stage로 bronchiectasis, pulmonary fibrosis, pul HTN로 hypercapnic respiratory failure와 같은 심한 증상을 유발하게 되는 단계로 장기간의 steroid 치료가 필요함을 의미한다.

14. ABPA의 radiologic classification을 보면 central bronchiectasis 유무에 따라 ABPA-S와 ABPA-CB로 나누거나 또는 central bronchiectasis 정도에 따라
ABPA-S (mild), ABPA-CB(moderate), ABPA-CB-ORF(Other Radiologic Features)로 나눕니다.
ABPA-S는 ABPA-CB와 비교해서 central bronchiectasis 여부 자체가 질병의 severity에 중요하지 않으나, bronchiectasis로 진행하기 전에 조기에 진단하여 치료하여 clinical course를 개선할 수 있을 것으로 생각됩니다.

15. TREATMENT AND MANAGEMENT
The management of ABPA :
1> Institution of glucocorticoids
to control the immunologic activity
2> Close monitoring
for detection of relapses
3> Antifungal agents
to attenuate the fungal burden secondary to the fungal colonization in the airways.
ABPA management는
1> glucocorticoid 투여로 immunologic activity를 조절하고
2> close monitoring을 통해서 relapse를 발견하는 것이 중요하며
Antifungal agent를 사용하여 fungal burden을 줄여서, 2차적으로 airway fungal colonization을 감소시키는 목적이 잇다.

16. Treatment Protocols for the Management of ABPA
Oral glucocorticoids :TOC
Regime 1
Prednisolone, 0.5 mg/kg/d, for 1–2 wk, then on alternate days for 6–8 wk. Then taper by 5–10 mg every 2 wk and discontinue
Repeat the total serum IgE concentration and chest radiograph in 6 to 8 wk
Regime 2
Prednisolone, 0.75 mg/kg, for 6 wk, 0.5 mg/kg for 6 wk, then tapered by 5 mg every 6 wk to continue for a total duration of at least 6 to 12 mo. The total IgE levels are repeated every 6 to 8 wk for 1 yr to determine the baseline IgE concentrations
Follow-up and monitoring
F/U : medical history and PEx, CXR, and total IgE levels every 6 wk to demonstrate decline in IgE levels and clearing of the chest radiograph
A 35% decline in IgE level signifies satisfactory response to therapy.
Doubling of the baseline IgE value can signify a silent ABPA exacerbation
If the patient cannot be tapered off prednisolone, the disease has evolved into stage IV
Management should be attempted with alternate-day prednisone with the least possible dose
Monitor for adverse effects (eg, hypertension, secondary diabetes)
Prophylaxis for osteoporosis: oral calcium and bisphosphonates
Systemic glucocorticoid는 ABPA의 treatment of choice로, 면역 조절 및 항염증 효과를 위해 사용됩니다. 현재 duration에 대한 정확한 data는 없는 상태이지만 다음 regimen이 사용되어 왔고, lower dose를 사용한 경우 재발이나 corticoid dependence가 많으며 (45%), higher dose를 사용한 경우, 높은 remission rate와 glucocorticoid depedent ABPA유병률도 낮았다고 하나 2 regimen간의 직접적인 비교가 없었기 때문에 기호에 따라 사용하라고 권유하고 있습니다.
Follow-up과 monitoring은
환자의 physical exam, chest x-ray, total IgE level을 6주마다 f/u하며 증상과 chest x-ray, Ig E의 호전 정도를 확인하며, 치료의 목표는 IgE level을 정상화 시키는 것이 아니라, baseline의 35~50%정도의 IgE level 감소로 clinical & radiologic improvement를 보이는 것이며
Baseline IgE의 doubling은 silent ABPA exacerbation을 시사하며,
환자가 steroid tapering이 어렵다면 stage IV (glucocorticoid-dependent ABPA)로 진행했음을 의미하며, steroid로 인해서 유발될 수 있는 부작용 여부를 모니터하고, 골다공증을 예방하기위해 칼슘 및 bisphosphonate 투여를 고려해야 합니다.

17. Treatment Protocols for the Management of ABPA
Oral itraconazole
Dose: 200 mg bid for 16 wk then once a day for 16 weeks
Indication: First relapse of ABPA or glucocorticoid-dependent ABPA
Follow-up and monitoring
- Monitor for adverse effects (eg, nausea, vomiting, diarrhea, and elevated liver enzymes)
- Monitor for drug–drug interactions
- Monitor clinical response based on clinical course, radiography, and total IgE levels
Oral itraconazole은 ABPA의 first relapse나 glucocorticoid dependent ABPA일 때 적응증이 되며,
소화기계 증상을 동반한 부작용과, steroid의 대사를 떨어뜨려, adrenal insufficiency와 같은
steroid 관련 side effect를 악화시킬 수 있어 monitoring에 주의를 기울여야 합니다.
(ketoconazole보다 lesser toxic)

18. CONCLUSIONS
ABPA may precede the clinical recognition of the disorder for many years or even decades, and it is often misdiagnosed as a variety of pulmonary diseases.
Because a patient with ABPA can be minimally symptomatic or asymptomatic, all patients with bronchial asthma should be routinely screened with an Aspergillus skin test.
In patients with Aspergillus hypersensitivity, further immunologic studies are warranted to diagnose ABPA before the development of bronchiectasis because bronchiectasis is a poor prognostic marker in the natural history of this disease.
결론 보시면, ABPA는 진단되는 데 시간이 오래 걸리거나, 다른 폐질환으로 잘 못 진단될 수 있고, 증상이 거의 없거나, 무증상인 경우가 많아, 모든 기관지 천식 환자에서 routine으로 aspergillus skin test를 시행하는 것을 권고 하고 있습니다.
또한 poor prognostic marker인 bronchiectasis가 발생하기 전에 조기에 진단하여 치료하자고 이야기 하고 있습니다.

19. Diagnostic test in KHUH
Aspergillus Skin Test  ENT consultation
Total serum IgE level
Serum IgE and IgG Antibodies specific to A. fumigatus
Peripheral Eosinophilia
Sputum culture for A. fumigatus
PFT
Radiologic examination : Chest x-ray, HRCT
Serum Precipitins Against A. fumigatus
Specific Recombinant Aspergillus Antigens
: Aspergillus Galactomannan Antigen by EIA, Serum
우리병원에서 어떤 검사???
Crameri R, Hemmann S, Ismail C, et al. Disease-specific recombinant allergens for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Int Immunol 1998; 10:1211–1216

20. Thank you for listening