1. Mitmene testimine ülegenoomsetes uuringutes
Märt Möls

2. Mitmese testimise probleemist
Statistilisel testil on lubatud eksida (olulisuse nivool α=0,05 võivad kuni 5% testidest anda eksliku valepositiivse tulemuse...)
100 sõltumatu arulageda testi puhul:
0,05*100=5 valepositiivset tulemust;
0,95100=0,0059 ehk tõenäosusega 0,6%
ei saa me ühtegi valepositiivset
tulemust.

3. Mitmese testimise probleem on muidugi ammu teada...
Farmaatsiakompaniid kordavad kliinilisi katseid senikaua, kuni saavad statistiliselt olulise tulemuse
Vaata näiteks suhteliselt hästi dokumenteeritud ravimiga Seroxat - GlaxoSmithKline – seotud juhtumit:
Law, ethics and medicine: Seroxat and the suppression of clinical trial data: regulatory failure and the uses of legal ambiguity
L McGoey, E Jackson
J Med Ethics 2009;35: doi: /jme

4. Mitmese testimise probleem on muidugi ammu teada...

5. Geeniteaduses ei vii probleemi ignoreerimine kahjuks paljude artiklite ja rikkuseni...
Mõõdetakse ~ ~ SNP iga inimese kohta...
SNP – üksiku nukleotiidi polümorfism: ...CCCTGCCTCCCC(C/T)CCAGATGGCG...
SNP testimisel tõenäosus mitte saada valepositiivset tulemust: 1,4∙
Probleem on liiga ilmne tema ignoreerimiseks...

6. Klassikalised lahendused
Bonferroni meetod
Bonferron-Holm
Sidak
FDR – valeavastusmäär
(fikseeritakse ülempiir valesti vastuvõetud alternatiivsete hüpoteeside osakaalule – näiteks valepositiivsete testitulemuste keskmine osakaal ei tohi olla üle 5%)

7. Bonferroni meetodi põhiolemus

8. Bonferroni meetodi põhiolemus
P(“valeavastus”) ≤ 0,05/2 +0,05/2 = 0,05

9. Bonferroni meetodi puudused
Ilmne puudus
Enamasti
Esialgu märkamatuks jääv puudus:
Arvutused olulisuse nivool 0,05 on lihtsamad kui olulisuse nivool 0,05/

10. Näide eksitavast rusikareeglist
T-test: andmed olgu normaaljaotusega või olgu valim suur

11. Peaaegu normaaljaotus?

12. Mittetöötava rusikareegli näide: t-test, “suur valim” (n=100)
kasutatud vale testitulemuse
olulisuse nivoo (I liiki vea) tõenäosus
0, ,0504
0, ,00053
0, ,
0, (ühepoolne) 0,000011
0,000011*10000 ≠ 0,05
Bonferroni meetod võimendab üles ka kõige pisema eksimuse eeldustes suureks probleemiks.

13. Probleemsed võivad olla ka mitteparameetrilised testid...
Kui me ei riski teha eelduseid uuritava tunnuse jaotuse kohta, siis kasutame mitteparameetrilisi teste? Wilcoxon, Kruskal-Wallis, ...?
Iseenesest hea idee, aga...
... statistikatarkvara (R,SAS, ...) kasutab enamike nende testide puhul ligikaudseid meetodeid olulisustõenäosuse (p-value) arvutamiseks...

14. Mida siis teha? Permutatsioonitest?
1. Paiguta fenotüübi väärtused juhuslikult;
2. leia olulisustõenäosus (p-väärtus) kõigi testide ehk kõigi SNP’de jaoks;
3. leia väikseim p-väärtus kõigi testide seast;
4. korda samme 1-3 palju kordi (näiteks korda);
5. vaata, kui sageli kohtasid sind huvitavast
p-väärtusest pisemaid p-väärtuseid...

15. Seos inimese sotsiaalsuse ja genotüübi vahel - koostöö prof J
Seos inimese sotsiaalsuse ja genotüübi vahel - koostöö prof J. Alliku ja prof. M. Remmiga
Teste (SNP’e):
Inimesi:
Parim p-väärtus: 0,
Bonferroni otsus:
0, > 0,05/ (= 0, )
299280*0, > 0,05
0,215 > 0,05
Seose olemasolu ei saa tõestada...

16. Bonferroni vs permutatsioonitest
Bonferroni korrigeeritud p-väärtus:
299280*0, = 0,215
Permutatsioonitest,
0,17 (≈236000*0, )
Efektiivne testide arv:
Kirjandusest: SNP’i -> ef. teste ~
Piirväärtus teatud juhul (α=0,05,...) ~

17. Kuidas edasi? SNP asemel testida piirkondade olulisust?
Vaatame näiteks 100 SNP pikkuseid juppe?
Esialgne hinnang: p-väärtus ~0,03 ???

18. Lootust on... Kahtlane piirkond on geeni KCNV2 ees ja sees...
Mutatsioonid geenis KCNV2 põhjustavad veidrusi värvide tajumisel...
Kes näevad kaasinimesi roosades toonides, suhtlevad nendega ka meelsamini?

19. Tänan!