1. Chọn lựa kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên từ hướng dẫn đến thực tế lâm sàng
BS Nguyễn Thiên Hào

2. Ca lâm sàng 1 Bệnh nhân nam 55 tuổi Tiền căn: THA, ĐTĐ, RLLM
Thuốc đang điều trị: concor 2.5 mg, pyzacar 50 mg, ator 10mg, metformin 1g, diamicron 30 mg, aspirin hoặc clopidogrel
Vào viện vì đau ngực trái kéo dài trên 30 phút kèm mệt, khó thở
ECG: ST chênh lên ở II, III, aVF, V4R và chênh xuống ở I, aVL

3. Lựa chọn điều trị kháng tiểu cầu tốt nhất cho bệnh nhân ở thời điểm này là thuốc nào?
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Dipyridamole

4. Các thuốc kháng thụ thể P2Y12 tiểu cầu hiện nay
Gắn kết
P2Y12
Tiểu cầu
Không cần chuyển hóa
trong cơ thể
Ticagrelor
Prasugrel
Clopidogrel
Oxi hóa
phụ thuộcCYP CYP3A4/5
CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6
Thủy phân
bởi esterase
phụ thuộcCYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19
phụ thuộcCYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6
Chất có hoạt tính
Chất chuyển hóa trung gian
Tiền thuốc
Figure adapted from Schömig A (2009). CYP, cytochrome P450. Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.

5. (Tăng nồng độ Adenosin)
Đặc tính của các thuốc nhóm ức chế thụ thể P2Y12
TICAGRELOR
CLOPIDOGREL
PRASUGREL
NHÓM HÓA HỌC
CPTP
Thienopyridine
ỨC CHẾ TỀU CẦU
Có hoạt tính trực tiếp Có
Không
Ức chế P2Y12
Có hồi phục
Không hồi phục
Duy trì nồng độ thuốc có hoạt tính trong huyết tương
24 giờ
2-4 giờ
TÁC ĐỘNG QUA ADENOSIN
Ức chế vận chuyển ENT-1
(Tăng nồng độ Adenosin)
Không có dữ liệu
Khởi phát tác dụng
Nhanh
Chậm
IPA
>80%
40-60%
Đề kháng
Ticagrelor là thuốc UCKTTC đầu tiên không thuộc nhóm Thienopyridin, mà thuộc nhóm hoá học mới CPTP. Với cấu trúc hoá học khác biệt, Ticagrelor là chất có hoạt tính trực tiếp và ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12. Trong khi đó, clopidogrel ức chế không hồi phục tiểu cầu và đòi hỏi phải chuyển hoá qua gan để thành dạng có hoạt tính. Chính vì vậy mà hiệu quả điều trị của clopidogrel bị ảnh hưởng bởi hoạt tính men CYP2C19 còn Ticagrelor thì không bị ảnh hưởng.
Ngoài ra, nồng độ thuốc trong huyết tương của Ticagrelor được duy trì ổn định trong suốt 24h, đảm bảo hiệu lực UCKTTC mạnh mẽ.
Hơn nữa, Ticagrelor là thuốc UCKTTC duy nhất có cơ chế tác động KÉP hoàn toàn khác biệt, ngoài cơ chế ức chế thụ thể P2Y12 của tiểu cầu, đồng thời Ticagrelor làm tăng nồng độ Adenosin thông qua con đường ức chế vận chuyển ENT-1.
Angioliillo D . Expert Rev. Cardiovasc. T 158 her. 8(2), (2010)

6. Cơ chế đáp ứng với clopidogrel thay đổi từng người
Đáp ứng kém với clopidogrel
Yếu tố gen
Đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GP IIIa
Yếu tố lâm sàng
Tuân trị kém
Hấp thu kém
Liều không đủ
Tương tác với các thuốc khác
Hội chứng vành cấp
ĐTĐ/đề kháng insulin,
BMI tăng
Yếu tố tế bào
Tăng vận tốc luân chuyển tiểu cầu
Giảm hoạt tính của hệ enzym CYP
Tăng phơi bày tiểu cầu với ADP
Tăng hoạt hóa tiểu cầu qua đường liên quan với P2Y1 hay P2Y12
Hoặc không liên quan với P2Y (collagen, epinephrine, TXA2 và thrombin). 
Angiolillio DJ et al. JACC 2007;49:

7. Alen giảm chức năng men CYP2C19
Phần trăm dân số có alen giảm chức năng men CYP2C19
Mega J et al. JAMA 2010;304:

8. Hiệu quả ức chế tiểu cầu Ticagrelor vs Clopidogrel
ONSET/OFFSET
Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:

9. 46% BN điều trị với Clopidogrel trước phân ngẫu nhiên
Thiết kế nghiên cứu
Tiêu chí chính: Biến cố gộp gồm tử vong do tim mạch, NMCT hoặc đột quỵ
An toàn chính: Xuất huyết nặng toàn bộ theo tiêu chuẩn PLATO ‡
Thời gian theo dõi 6–12 tháng
Clopidogrel (n=9,291)
Liều nạp 300 mg mg
(trừ phi đã điều trị),
Duy trì 75 mg ngày
Ticagrelor (n=9,333)
Liều nạp 180 mg, liều duy trì
90 mg 2 lần ngày
N=18,624 BN HCMVC
(NMCT ST chênh, NMCT không ST chênh, CĐTN không ổn định)
Liều nạp ASA từ 325mg rồi duy trì 75–100 mg;
đã hay chưa điều trị clopidogrel;
Phân ngẫu nhiên trong vòng 24 giờ sau biến cố
46% BN điều trị với Clopidogrel trước phân ngẫu nhiên
James S, et al. Am Heart J 2009;157:599–605; Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009a;361:1045–1057.

10. Tiêu chí chính về hiệu quả (Biến cố gộp của tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ)
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
Both groups included aspirin.
*NNT at one year.
No. at risk
Clopidogrel
Ticagrelor
9,291
9,333
Tháng
8,521
8,628
8,362
8,460
8,124
6,650
6,743
5,096
5,161
4,047
4,147
8,219 2 4 6 8 10 12 11 9 7 5 3 1 13
Tần suất cộng dồn (%)
11.7
9.8
ARR=0.6%
RRR=12%
P=0.045
HR: 0.88 (95% CI, 0.77−1.00)
4.8
5.4
ARR=1.9%
RRR=16%
NNT=54*
P<0.001
HR: 0.84 (95% CI, 0.77–0.92)
Hiệu quả sớm
0–30 ngày
Hiệu quả lâu dài
0–12 tháng

11. Các tiêu chí đánh giá hiệu quả
Tất cả bệnh nhân*
Ticagrelor
(n=9,333)
Clopidogrel
(n=9,291)
HR for (95% CI)
p value†
Tiêu chí chính, n (%)
Tử vong tim mạch + NMCT + đột quỵ
864 (9.8)
1,014 (11.7)
0.84 (0.77–0.92)
<0.001
Tiêu chí phụ, n (%)
Tử vong chung + NMCT + đột quỵ Tử vong tim mạch + NMCT + đột quỵ thiếu máu + TIA + biến cố huyết khối động mạch
Nhồi máu cơ tim
Tử vong tim mạch
Đột quỵ
901 (10.2)
1,290 (14.6)
504 (5.8)
353 (4.0)
125 (1.5)
1,065 (12.3)
1,456 (16.7)
593 (6.9)
442 (5.1)
106 (1.3)
0.88 (0.81–0.95)
0.84 (0.75–0.95)
0.79 (0.69–0.91)
1.17 (0.91–1.52)
0.005
0.001
0.22**
Tử vong chung*
399 (4.5)
506 (5.9)
0.78 (0.69–0.89)
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

12. Hiệu quả đồng nhất trên các phân nhóm
Ticagrelor
Group
Clopidogrel
HR for (95% CI) p p*
MI / CV Death / Stroke, K-M %
PLATO (n=18,624)
PLATO-INVASIVE (n=13,408)
PLATO-MEDICAL (n=5,216)
PLATO-STEMI (n=8,430)
PLATO-CABG (n=1,261)
PLATO-DIABETES
No Diabetes (n=13,951)
Diabetes (n=4,662)
PLATO-GENETICS
No CYP2C19 loss of function allele (n=3554)
Any CYP2C19 loss of function allele (n=1384)
9.8
9.0
12.0
9.3
10.5
8.4
14.1
8.8
8.6
11.7
10.7
14.5
11.0
12.6
10.2
16.2
10.0
11.2
0.84 ( )
0.84 ( )
0.85 ( )
0.85 ( )
0.84 ( )
0.83 ( )
0.88 ( )
0.86 ( )
0.77 ( )
<0.001
<0.01
0.04
0.02
0.29
<0.05
>0.05
0.49
0.46
Ngoài ra, qua nghiên cứu PLATO, BRILINTA cũng chứng minh được hiệu quả giảm huyết khối trong stent tốt hơn so với Clopidogrel.
Phân tích trên BN đặt stent cho thấy tỷ lệ huyết khối trong stent của nhóm BRILINTA là 1,3% so với 1,9% ở nhóm sử dụng Clopidogrel. Sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với P= 0,009. Như vậy, BRILINTA giúp giảm 33% nguy cơ huyết khối trong stent so với Clopidogrel. Kết quả này đồng nhất trên tất cả các loại stent. Với hiệu quả giảm huyết khối trong stent cao hơn clopidogrel, sử dụng BRILINTA sẽ giúp BS bảo vệ stent cho bệnh nhân tốt hơn
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

13. Hiệu quả Ticagrelor đồng nhất trên bệnh nhân suy thận
Phân nhóm Suy thận mạn
Nhóm độ thanh thải creatinin <60mL/phút 25
22.0%
4.7%
ARR
23%
RRR 20
Clopidogrel (Creatinin <60mL/phút)
17.3%
Ticagrelor (Creatinin <60mL/phút) 15
Tỷ lệ biến cố* tích lũy (%)
8.9% 10
1.0%
ARR
10%
RRR
Nhóm độ thanh thải creatinin ≥60mL/phút
Clopidogrel (Creatinin ≥60mL/phút)
7.9% 5
Ticagrelor (Creatinin ≥ 60mL/phút)
Ngoài ra, từ nghiên cứu PLATO, BRILINTA cũng được chứng minh có hiệu quả đồng nhất trên các phân nhóm bất kể có biến đổi kiểu gen CYP2C19. 60
120
180
240
300
360
Ngày từ khi nhập viện
* Biến cố gộp: tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

14. Estimated event rate at 12 months Treatment effect by age
Elderly
Tiêu chí chính về hiệu quả (Biến cố gộp của tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ)
Estimated event rate at 12 months
Treatment effect by age 25 20 15 10 5 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95
Clopidogrel
Ticagrelor
Age (years)
Adjusted event rate (% at 1 year) 25 35 45 55 65 75 85 95
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
Adjusted HR (95% CI)
Age (years)
Ticagrelor better
Clopidogrel better
Husted S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:680–688.

15. Tiêu chí chính: Biến cố gộp (NMCT, Tử vong TM, Đột quỵ)
Diabetes
Tiêu chí chính: Biến cố gộp (NMCT, Tử vong TM, Đột quỵ)
Days after randomisation
CV death, MI, or stroke (%)
14.1%
16.2%
8.4%
10.2%
Diabetes
Ticagrelor (n=2326)
Clopidogrel (n=2336)
HR (95% CI) = 0.88(0.76–1.03)
No Diabetes
Ticagrelor (n=6999)
Clopidogrel (n=6952)
HR (95% CI) = 0.83(0.74–0.93) 20 15 10 5
Primary endpoint benefits with ticagrelor consistent with the overall PLATO trial
No interaction between diabetes status and treatment observed (p=0.49)
p for interaction = 0.49
Adapted from James S et al Eur Heart J 2010; 31: 3006–3016
NNT 48
NNT 56

16. Tiêu chí chính về hiệu quả (Biến cố gộp của tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ)12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
Clopidogrel
11.0
9.3
Ticagrelor
K-M estimated rate (% per year)
HR: 0.85 (95% CI = 0.74–0.97), p=0.02
Months
No. at risk
Ticagrelor
4,201
3,887
3,834
3,732
3,011
2,297
1,891
Clopidogrel
4,229
3,892
3,823
3,730
3,022
2,333
1,868 16

17. p-value (Interaction)
Primary efficacy endpoint in selected pre-defined subgroups
KM % at Month 12
Hazard Ratio (95% CI)
Total Patients
p-value (Interaction)
Characteristic
Ti.
Cl.
HR (95% CI)
Overall treatment effect
Primary Endpoint
8,430
9.3
11.0
0.85 (0.74, 0.97)
Definition of STEMI*
0.49
Persist. ST-segment elev.
6,284
8.9
10.4
0.87 (0.74, 1.02)
LBBB
720
14.5
14.5
0.89 (0.59, 1.34)
Final diagnosis (only)
886
8.4
12.5
0.67 (0.44, 1.02)
Intended clop dose ≤24h post first dose
0.90
300 mg
5,505
10.1
11.9
0.84 (0.71, 0.99)
600 mg
2,922
7.9
9.3
0.86 (0.67, 1.11)
Time from index event to therapy
0.89
<12 hours
6,072
8.3
9.5
0.86 (0.73, 1.03)
≥12 hours
2,270
12.0
14.2
0.85 (0.67, 1.07)
0.2
0.5
1.0
2.0
Ticagrelor better
Clopidogrel better
*Patients with LBBB and ST-elevation were classified as LBBB 17

18. K-M estimated rate (% per year)
Tử vong do biến cố TM/NMCT 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
Clopidogrel
10.3
8.3
Ticagrelor
K-M estimated rate (% per year)
HR 0.81 (95% CI = 0.70–0.93), p=0.004
Months
No. at risk
Ticagrelor
Clopidogr el
4,201 3,912 3,862 3,759 3,038 2,321 1,914
4,229 3,908 3,841 3,751 3,043 2,350 1,881 18

19. K-M estimated rate (% per year)
Tử vong do mọi nguyên nhân 7 6 5 4 3 2 1
Clopidogrel
6.0
4.9
Ticagrelor
K-M estimated rate (% per year)
HR 0.82 (95% CI = 0.68–0.99), p=0.04
Months
No. at risk
Ticagrelor
Clopidogr el
4,201 4,005 3,962 3,876 3,150 2,413 1,993
4,229 4,029 3,989 3,912 3,195 2,471 1,980 19

21. NMCT cấp ST chênh lên sau dưới, thất phải, killip I, giờ thứ 3 biến chứng rung thất
Brilinta 180 mg, Aspirin 300 mg. Stent DES 2.75x15 RCA II

22. Điều trị loại kháng tiểu cầu nào cho bệnh nhân lúc xuất viện?
Duy nhất aspirin trong 12 tháng
Aspirin suốt đời và ticagrelor trong 6 tháng
Duy nhất Aspirin suốt đời
Aspirin suốt đời và ticagrelor trong 12 tháng

23. Ngưng điều trị kháng tiểu cầu
With regard to the relation between aspirin and/or thienopyridine discontinuation and ST, patients who discontinued both aspirin and thienopyridine had a significantly higher ST rate than those who continued both agents in the intervals of 31 to 180 days, 181 to 365 days, and 366 to 548 days after stent implantation (1.76% versus 0.1%, P0.001; 0.72% versus 0.07%, P0.02; and 2.1% versus 0.14%, P0.004, respectively; Figure 2). When discontinuation of aspirin was considered, discontinuation of thienopyridine therapy only was not associated with increased ST risk in any of the time intervals.
Kimura et al, Circulation 2009

25. Khi suy nghĩ về kế hoạch XV, điều nào dưới đây có tầm quan trọng nhất để BN tuân thủ điều trị kháng tiểu cầu?
BN cần được tư vấn về lịch trình dùng thuốc
BN nên được cảnh báo về tương tác thuốc-thực phẩm
BN nên được cảnh báo về chảy máu nhỏ và bầm tím có thể xảy ra
Tất cả các yếu tố trên quan trọng không kém trong việc tăng khả năng tuân thủ điều trị

26. PLATO- xác định chảy máu nặng toàn bộ (%)
Không có khác biệt đáng kể về chảy máu nặng toàn bộ giữa các nhóm điều trị 15
BRILINTA
11.6%
p=NS
11.2% 10
Clopidogrel
PLATO- xác định chảy máu nặng toàn bộ (%) 5
p=0.43
HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13)
Additional Information:
The PLATO study expanded bleeding definitions from previous trials in patients with ACS. In the PLATO study, total major bleeding was more inclusive than in previous studies of ACS patients because it included bleeding that led to clinically significant disability (e.g. intraocular bleeding with permanent vision loss) or bleeding either associated with a drop in haemoglobin levels of ≥3.0 and <5.0 g/dL or requiring transfusion of 2 to 3 units of red cells
References:
James S, et al. Am Heart J 2009;157:599–605.
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. 60
120
180
240
300
360
Ngày từ liều đầu tiên
No. at risk
BRILINTA
9235
7246
6826
6545
5129
3783
3433
Clopidogrel
9186
7305
6930
6670
5209
3841
3479
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NS, not significant.
Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.

27. Chảy máu nặng toàn bộ Ticagrelor Clopidogrel 12 NS 11 10 NS 9
9.3
9.0 NS 9 8
7.8 NS
7.3 7
6.4
K-M estimated rate (% per year)
6.0 NS 6 5
4.5
4.9 4 3 2 NS 1
0.3
0.1
PLATO major bleeding
TIMI major bleeding
Transfusion Any blood product
PLATO life- threatening/ fatal bleeding
Fatal bleeding
Major bleeding and major or minor bleeding according to TIMI criteria refer to non-adjudicated events analysed with the use of a statistically programmed analysis in accordance with definition described in Wiviott SD et al. New Eng J Med ;357:2001–15; NS = not significant 27

28. Ca lâm sàng 2
BN nam 49 T có tiền căn HTL lâu năm và ĐTĐ mới phát hiện. 2,5 tháng trước bệnh nhân nhập viện vì đau ngực và khó thở. Chẩn đoán NMCT cấp ST chênh lên trước rộng đã được đặt stent BMS 3.0 x 18 trên LAD I sát ostium và điều trị clopidogrel, aspirin, statin, UCMC, UC beta. Lần này sau bưng vác nặng BN có cảm giác đau vùng ngực trái kèm khó thở, men tim dương tính, ECG: ST chênh lên ở v 1 – 6.
Hình ảnh chụp động mạch vành xác định huyết khối trong stent.

29. 29/05/2015

30. 17/08/2015

31. BN bị huyết khối stent với phác đồ kháng tiểu cầu quy định tại thời điểm 2 tháng sau XV, điều chỉnh nên được thực hiện đối với phác đồ kháng tiểu cầu của BN?
Tăng liều Clopidogrel
Tăng liều aspirin
Tăng liều cả hai clopidogrel và aspirin
Thay clopidogrel bằng Ticagrelor

32. Huyết khối stent (ĐN của ARC)*
Ticagrelor (n=4,201)
Clopidogrel
(n=4,229)
HR for ticagrelor
(95% CI)
p-value†
Definite
Probable or definite
Possible, probable, or definite
1.6
2.5
3.2
3.6
4.4
0.61 (0.42–0.87)
0.69 (0.52–0.92)
0.73 (0.56–0.94)
0.01
0.02
Time-at-risk is calculated from the date of first stent insertion in the study or date of randomization
*Cutlip et. al., Circulation. 2007;115:2344–2351
†By univariate Cox model 32

33. Ticagrelor giảm 33% nguy cơ huyết khối trong stent so với clopidogrel
Giảm tỷ lệ huyết khối trong stent tại thời điểm 12 tháng
0.6% ARR
33%
RRR
NNT=167
Tỷ lệ bệnh nhân
Ngoài ra, qua nghiên cứu PLATO, BRILINTA cũng chứng minh được hiệu quả giảm huyết khối trong stent tốt hơn so với Clopidogrel.
Phân tích trên BN đặt stent cho thấy tỷ lệ huyết khối trong stent của nhóm BRILINTA là 1,3% so với 1,9% ở nhóm sử dụng Clopidogrel. Sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với P= 0,009. Như vậy, BRILINTA giúp giảm 33% nguy cơ huyết khối trong stent so với Clopidogrel. Kết quả này đồng nhất trên tất cả các loại stent. Với hiệu quả giảm huyết khối trong stent cao hơn clopidogrel, sử dụng BRILINTA sẽ giúp BS bảo vệ stent cho bệnh nhân tốt hơn
Ticagrelor
P=0.009
Nghiên cứu PLATO bao gồm bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc và không phủ thuốc.
Hai nhòm đều dùng aspirin
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

35. Kết luận
Ticargrelor: có hoạt tính trực tiếp, gắn kết có hồi phục với thụ thể P2Y12, hoạt tính suốt 24-h.
Những ưu điểm này của ticagrelor có thể là nguyên nhân của hiệu quả lâm sàng trong điều trị HCMVC trong nghiên cứu PLATO.
Ticargrelor, so với clopidogrel, làm giảm nguy cơ huyết khối stent trong HCMVC bất chấp đặc tính lâm sàng của bệnh nhân cũng như loại stent hay phương thức trị liệu.
Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ xuất huyết nặng chung, không tăng tỷ lệ xuất huyết gây tử vong.