1. Moderná antikoagulačná liečba
Ferdinand Sasváry 1

2. Koagulácia je dôležitá, komplexná časť hemostázy
Koagulácia je normálny fyziologický proces:
Odpoveď na poranenie cievy
V prevencii krvácania
Koagulácia je sprostredkovaná prostredníctvom bunkových (doštičky) a proteínových komponentov (koagulačné faktory) komplex bielkovín - enzýmov je známa ako koagulačná kaskáda
Faktory VII, Xa a trombín sú faktory zohrávajúce kľúčovú úlohu v koagulácii 2

3. VTE je časté kardiovaskulárne ochorenie
Trombóza je tvorba alebo prítomnosť trombu, ktorý môže upchať tepnu alebo žilu
O VTE hovoríme pri obštrukcii žily a rozoznávame:
Hlbokú žilovú trombózu (DVT)
Pľúcnu embóliu (PE)
VTE je závažné ochorenie
References
Anderson FA, et al. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center; 1998.
Goldhaber SZ. J Am Coll Cardiol 1992;19:246–247
1. Anderson FA, et al. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center; 1998
2. Goldhaber SZ. J Am Coll Cardiol 1992;19:246–247 3

4. Poškodenie cievnej steny Zmeny zrážania krvi
Rizikové faktory VTE
Virchow:
Stáza krvi
Poškodenie cievnej steny
Zmeny zrážania krvi
Výskyt VTE: 160/ /rok

5. Rizikové faktory VTE Vrodené Získané Faktor V. Leiden
Protrombín G20210A
(Mutácia MTHFR)
Porucha AT III
Porucha Proteínu C
Porucha Proteínu S
Získané
Gravidita
Chirurgický výkony
Perorálna antikoncepcia
HRT
Zápal, infekcia, sepsa
Antifosfolipidový syndróm
časté 20-40% s VTE (10% bez VTE)
zriedkavé 5-15% s VTE (< 1% bez VTE)

6. Ročná mortalita v dôsledku VTE v EU
DVT*
684,019
PE**
434,723
Mortalita v dôsledku VTE
543,454
Úmrtia v dôsledku VTE: ,4541
Viac ako dvojnásobok úmrtí v dôsledku:
AIDS ,8602
Karcinóm prsníka 86,8312
Karcinóm prostaty 63,6362
Dopravné nehody 53,5992
1Cohen AT. Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005.
2Eurostat statistics on health and safety Available from:

7. DVT je často asymptomatická
Klinické príznaky DVT
DVT sa vyskytuje pri obštrukcii hlbokého žilového systému dolných, menej často horných končatín1
Príznaky:
Bolesť končatiny
Palpačná citlivosť
Kŕče v končatine zosilňujúce sa počas niekoľkých dní
Erytém
Teplejšia postihnutá strana
opuch
DVT je často asymptomatická
References
Blann AD & Lip GY. BMJ 2006;332:215–219
Spencer FA. J Gen Intern Med 2006 Jul;21:722–727
Goldhaber SZ & Morrison RB. Circulation 2002;106:1436–1438
Anderson FA & Audet A-M. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center 1998
1. Blann AD and Lip GY. BMJ 2006;332:215–219; 2. Spencer FA. J Gen Intern Med 2006 Jul;21:722–727
3. Goldhaber SZ and Morrison RB. Circulation 2002;106:1436–1438; 4. Anderson FA and Audet A-M. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center 1998 7

8. Distálna alebo proximálna DVT
V.Iliaca externa
V tibialis anterior
V. poplitea
V. saphena magna
V.femoralis
V.tibialis posterior
Vv. dorsi pedis
Distalna
Proximalna
DVT
Distálna
Pod kolenom v hlbokom žilovom systéme lýtka
Proximálna
Nad kolenom, v popliteálnom alebo stehennom žilovom systéme
Väčšinou začína distálne, trombus sa môže šíriť proximálne a embolizovať
Reference
Anderson FA, et al. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center; 1998
1. Anderson FA, et al. Center for Outcomes Research, University of Massachusetts Medical Center; 1998 8 8

9. Možné komplikácie a ciele liečbyPE
Poškodenie chlopní hlbokého žilového systému
Žilový reflux
Posttrombotický syndróm(PTS)
Ciele liečby
Prevencia PE
Prevencia šírenia trombu do väčšej cievy
Prevencia rekurencie
Prevencia chronických komplikácií
References
Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I30
Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med 2000;160:669–672
1. Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I30 2. Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med 2000;160:669–672 9 9

10. Pľúcna embólia
PE vznikne, ak sa časť uvoľneného trombu (embolus) dostane do pľúcneho riečiska
Môže viesť k pľúcnej hypertenzii a zhoršenej výmene krvných plynov (alveolárna vetilácia s hypoperfúziou)
Zvýšenie tlaku v pravom srdci môže viesť k dilatácii, dysfunkcii a ischémii pravej komory
Príznaky PE
dýchavica
bolesť na hrudi, tachypnoe,
tachykardia
úzkosť
hemoptýza
horúčka
References
Goldhaber SZ. N Engl J Med 1998;339:93–104
Goldhaber SZ, et al. Circulation 2002;106:1436–1438
Stein PD et al. Chest 2001;117:39–42
Medical Illustration Copyright © Nucleus Medical Art. All rights reserved.
1. Goldhaber SZ. N Engl J Med 1998;339:93–104
2. Goldhaber SZ, et al. Circulation 2002;106:1436–1438
3. Stein PD et al. Chest 2001;117:39–42 10 10

11. Pľúcna hypertenzia PH je relatívne zriedkavá, ale vážna komplikácia PE
PH je dynamický stav asociovaný so značnou morbiditou a mortalitou
Do 5% pts s PE má následne PH2
PH je často asymptomatická
Symptómy
dyspnoe
slabosť
Hypoxemia
V konečných štádiách ochorenia príznaky srdcového zlyhávania
References
Torbicki A, et al. Eur Heart J 2008;29:2276–2315
Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I30
Galie N, et al. Eur Heart J 2009;30:394–403
1. Torbicki A, et al. Eur Heart J 2008;29:2276– Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I Galie N, et al. Eur Heart J 2009;30:394–403 11 11

12. Posttrombotický syndróm
PTS je častá komplikácia, vyskytuje sa takmer u tretiny pac do piatich rokov od DVT, je spôsobený dysfunkciou chlopní
Symptómy:
bolesť
edém
Hyperpigmentácia
ekzém
Varikózne kolaterály
Vážne PTS vedú k ťažko zhojiteľným vredovým léziám vyžadujúcim trvalú starostlivosť
References
Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7
Kahn SR, et al. Arch Intern Med 2004;164:17–26
Kahn SR. J Thromb Thrombolysis 2006;21:41–48
Kahn SR, et al. J Gen Intern Med 2000;15:425–429
© Diepgen TL, et al. Dermatology Online Atlas (Reprinted with permission)
1. Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7; 2. Kahn SR, et al. Arch Intern Med 2004;164:17–26; 3. Kahn SR. J Thromb Thrombolysis 2006;21:41–48; 4. Kahn SR, et al. J Gen Intern Med 2000;15:425–429 12 12

13. Riziko rekurencie počas 3 mesiacov
Riziko rekurencie DVT
Udalosti po iniciálnej DVT sú označované ako rekurentné a ich prevencia je označovaná ako
sekundárna prevencia
Riziko rekurencie počas 3 mesiacov
<2%
Pri adekvátnej antikoagulačnej liečbe
47%
Ipri inadekvátnej liečbe
Celková incidencia rekurencie je počas 6 mesiacov 7%, napriek ATK liečbe
Pri liečbe súčasnými prostriedkami sa väčšine rekurencií podarí zabrániť, ale po ukončení liečby riziko rekurencie stúpa
Po liečbe pts s pretrvávajúcimi rizikovými faktormi, idiopatickou DVT majú vyššie riziko rekurencie – 10% na pacienta počas roka
References
Line B. Semin Nucl Med. 2001;31:90–101
Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I30
Agnelli G. J Thromb Thrombolysis 2008;25:37–44
1. Line B. Semin Nucl Med. 2001;31:90– Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I Agnelli G. J Thromb Thrombolysis 2008;25:37–44 13 13 13 13 13

14. Dĺžka trvania liečby a riziko rekurencie
Bežné doporučenie antikoagulačnej liečby u pts s akútnym DVT je 3 mesiace, kratšia liečba je neadekvátna, po skončení tejto doby je nutné rozhodnúť o pokračovaní alebo zastavení liečby
Pts po PE majú vysoké riziko rekurencie po prerušení antikoagulačnej liečby bez ohľadu na dĺžku trvania liečby
Pts s rizikom rekurentnej DVT musia byť identifikovaní a sú kandidátmi na pokračovanie v antikoagulačnej liečbe
References
Agnelli G J Thromb Thrombolysis 2008;25:37–442
Schulman S et al. N Engl J Med 1995;332:1661–1665
Agnelli G et al. Ann Intern Med 2003;139:19–25
1. Agnelli G. J Thromb Thrombolysis 2008;25:37– Schulman S, et al. N Engl J Med 1995;332:1661– Agnelli G, et al. Ann Intern Med 2003;139:19–25 14 14

15. Dĺžka trvania liečby a riziko rekurencie
Pacienti s DVT na podklade prechodných rizikových faktorov majú kumulatívnu incidenciu rekurencie 17.5% po 2 rokoch, 24.6% po 5 rokoch, a 30.3% po 8 rokoch
Rekurencie PE sú 3x častejšie po iniciálnej PE v porovnaní s iniciálnou DVT (60% vs 20%)
Riziko rekurencie po ukončení liečby závisí od 2 faktorov:
Či iniciálna liečba bola dostatočne efektívna
Či sú prítomné pretrvávajúce rizikové faktory
References
Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7
Kearon C. Chest 2008;133;454–545
1. Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7 2. Kearon C. Chest 2008;133;454–545 15 15

16. Zhrnutie odporúčaní ACCP
stav
Odporúčania ACCP
úroveň Odporúčania
Úvodná antikoagulácia akútnej DVT
Objektívne potvrdená
krátkodobo s.c. LMWH, i.v. UFH, s.c. UFH, alebo s.c. fondaparinux 1A
Klinicky vysoko suspektná
Terapia antikoagulanciami do výsledkov testov 1C
Akútna DVT/PE
VKA spolu s LMWH, UFH alebo fondaparinux v úvode liekov minimálne počas 5 dní do INR >2.0 počas 24 hodín
1A/1C*
Akútna DVT/PE a závažné renálne zlyhanie
UFH alebo LMWH 2C
Reference
Kearon C et al. Chest 2008;133:454S–545S
1. Kearon C, et al. Chest 2008;133:454S–545S 16 16

17. Zhrnutie odporúčaní ACCP
stav
ACCP doporučenie
Stupeň doporučenia
Imobilizácia v liečbe akútnej DVT
Akútna DVT
Včasná vertikalizácia po iniciálnom kľude na lôžku 1A
Trvanie antikoagulačnej liečby
U pac s s DVT/PEs reverzibilnými rizikovými faktormi
VKA na 3 mesiace
Neprovokovaná DVT/PE
VKA na min 3 mesiace 1C
Neprovokovaná proxim DVT s absenciou RF pre krvácanie
Dlhodobá liečba
Druhá epizóda neprovokovanej DVT
Prvá izolovaná neprovokovaná distálna DVT
3 mesiace liečby 2B
DVT u onkologických pac
LMWHmint 3 až 6 mesiacov alebo dlhodobá antikoagulačná liečba
Reference
Kearon C et al. Chest 2008;133:454S–545S
1. Kearon C, et al. Chest 2008;133:454S–545S 17 17

18. Zhrnutie doporučení ESC
Doporučenia dlhodobej liečby
trieda
úroveň
Pts s PE s reverzibilnými RF je doporučená ATK počas 3mesiacov I A
Pts s neprovokovanou PE liečba min 3 mesiace
Pts s prvou epizódou neprovok PE a nízkym rizikom krvácania zvážiť dlhodobú liečbu
IIb B
Pts s druhou epizódou neprovok PE je doporučená dlhodobá liečba
U pts na dlhodobej ATK je nutné prehodnotiť risk/ benefit v pravidelných intervaloch C
Pts s onkologickou dg- liečba min 3-6mesiacov, následne pokračovanie v ATK až do zvládnutia základnej dg
IIa
Pac s PE, dávka VKA na udržanie INR 2.5 bez ohľadu na dĺžku liečby
Reference
The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008;29:2276–2315
1. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008;29:2276–2315 18 18

19. DVT: fázy choroby a konvenčná antikoagulačná liečba
Fázy ochorenia
akútne
Intermediárne
dlhodobé
Typy a intenzita antikoagulačnej liečby
UFH, LMWH, fondaparinux
Minimum 5 dní
VKA INR 2.0–3.0
References
Kearon C et al. Chest 2008;133;454–545
ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2nd Edition 2009; Chapter 37 Schellong S, Bounameaux H, Büller HR pp 1348–1349
Včasná udržiavacia liečba/sekundárna prevencia
VKA INR 2.0–3.0 or 1.5–1.9
>3 mesiace/roky
dlhodobá udržiavacia antikoagulačná liečba/sekundárna prevencia
minimum 3 mesiace
Kearon C, et al. Chest 2008;133;454–545; ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2nd Edition Chapter 37 Schellong S, Bounameaux H, Büller HR pp 1348–1349 19 19

20. Prevencia rekurencie DVT
Metaanalýza 8 štúdií s 2,994 pac so symptomatickou DVT porovnávajúca rozličné trvanie liečby VKA
Pts na prolongovanej liečbe mali
3-krát vyššie riziko krvácavých komplikácií
>5-krát nižšie riziko rekurencie
Reference
Hutten BA & Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2000;3:CD001367
U mnohých pac je sekundárna prevencia VKA ukončená do 6 mesiacov, keďže riziko komplikácií je vyššie ako riziko rekurencie
1. Hutten BA & Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2000;3:CD001367 20 20 20 20 20

21. Obmedzenia konvenčných antikoagulancií
Úzke terapeutické okno
Nutný monitoring a úprava dávky
Často nie je možné udržať INR v rozmedzí 2–3, čo vedie k vyššiemu výskytu trombotických alebo krvácavých komplikácií
Signifikantná inter- a intra-pacientská variabilita
Početné potravinové a liekové interakcie
Reference
Ansell et al. Chest 2008;133:160S–198S
1. Ansell J et al. Chest 2008;133:160S–198S 21 21

22. Nové perorálne antikoagulanciá: zhrnutie
Nové perorálne antikoagulancá majú predvídateľné farmakologické vlastnosti
Majú málo potravinových a liekových interakcií
Ich cieľom sú jednotlivé koagulačné faktory
Široké terapeutické spektrum
Nie je potrebný monitoring
Môžu byť použité fixné dávky
References
Bauer KA. Rev Neurol Dis. 2010;7:1–8
Weitz JI. Thromb Haemost 2010;103:62–70
Turpie AGG. Eur Heart J 2008;29:155–165
1. Bauer KA. Rev Neurol Dis 2010;7:1–8 2. Weitz JI. Thromb Haemost 2010;103:62– Turpie AGG. Eur Heart J 2008;29:155–165 22 22

23. Prísľub nových perorálnych antikoagulancií
Zjednodušené dávkovacie režimy
Žiadne diétne obmedzenia
predvídateľný účinok bez potreby monitoringu
Možnosť podávať fixné dávky
Znížený potenciál liekovej a potravinovej interakcie
Menej prácne
Menší vplyv na život pac
Zlepšenie compliance
References
Raghavan N et al. Drug Metab Dispos. 2009;37:74–81
Shantsila E & Lip GY. Curr Opin Investig Drugs. 2008;9:1020–1033
Mueck W et al. Thromb Haemost. 2008;100:453–461
Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. 2008;47:203–216
Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45:335–344
Znížené administratívne náklady
Zlepšenie kvality života
Zlepšená účinnosť a bezpečnosť
1. Raghaven N et al. Drugs Metab Dispos 2009;37:74–81; 2. Shantsila E & Lip GY. Curr Opin Investig Drugs 2008;9:1020–1033; 3. Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2008;47:203–216; 4. Mueck W et al. Thromb Haemost 2008;100:453–461; 5. Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007;45:335–344 23 23

24. Liečba DVT- klinické štúdie
F II
F III
Rivaroxaban perorálny priamy inhibítor Xa
EINSTEIN DVT Rivaroxaban vs LMWH/UFH následne VKA2
ODIXa-DVT Rivaroxaban vs enoxaparin následne VKA3
EINSTEIN DVT/PE Rivaroxaban 3, 6 slrbo 12 mesiacov vs enoxaparin ≥5 dní následne s VKA 3, 6, alebo 12 mesiacov
EINSTEIN EXT predliečenie rivaroxabanom alebo VKA počas 6 alebo 12 mes
Dabigatran perorálny priamy inhibítor trombinu
RE-COVER5 & RE-COVER II 5–10 dní LMWHa následne dabigatran alebo VKA počas 6 mes
RE-MEDY 3–6 mes liečby ATK? Následne dabigatran alebo VKA
RE-SONATE 6–18 mes VKA a následne dabigatran alebo placebo
Apixaban perorálny priamy inhibítor Xa
Botticelli-DVT Apixaban vs LMWH alebo fondaparinux následne s VKA4
AMPLIFY Apixaban 10 mg bid a následney 5 mg 6mgvs enoxaparin s VKA
AMPLIFY-EXT Apixaban 2.5 mg bid alebo 5 mg bid počas 12 mes
References
Accessed 12 November 2010
Büller HR et al. Blood 2008;112:6:2242–2247
Agnelli GA et al. Circulation 2007;116:180–187
Büller HR et al. J Thromb Haemost 2008;6:1313–1318
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352
bid, twice daily Büller HR, et al. Blood 2008;112:6:2242–2247; 3. Agnelli GA, et al. Circulation 2007;116:180–187; 4. Büller HR, et al. J Thromb Haemost 2008;6;1313–1318; 5. Schulman S, et al. N Engl J Med 2009;361:2342–2352 24 24 24

25. Rivaroxaban- výsledky štúdie fázy II
V oboch štúdiách sa ukázal rivaroxaban účinný a bezpečný v testovaných dávkach
Podľa štúdií fázy II je optimálna dávka rivaroxabanu 15 mg 2x denne počas 3 týždňov a následne 20 mg 1x denne
References
Agnelli G, et al. Circulation 2007;116:180–187
Büller HR, et al. Blood 2008;112:2242–2247
1. Agnelli G, et al. Circulation 2007;116:180–187; 2. Büller HR, et al. Blood 2008;112:2242–2247 25 25 25

26. Hlavný výstup- bezpečnosť: čas do prvej udalosti14
Enoxaparin/VKA (n=1,711) 12 10 8
Rivaroxaban (n=1,718)
Kumulatívne riziko (%) 6
Rivaroxaban (n/N)
Enox/VKA (n/N)
ARD (95% CI)
HR (95% CI)
139/1,718
138/1,711
–1.93
( –5.21 to 1.34)
0.97
(0.76 to 1.22) 4 2
Reference
EINSTEIN Investigators N Engl J Med 2010 (TBC) 30 60 90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
Čas do udalosti, dni
počet rizikových pts
Rivaroxaban
1,718
1,585
1,538
1,382
1,317
1,297
715
355
338
304
278
265
140
Enox/VKA
1,711
1,554
1,503
1,340
1,263
1,238
619
321
287
268
249
118
1. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 26 26 26

27. Zhrnutie DVT je závažné a potenciálne život ohrozujúce ochorenie
Súčasným štandardom liečby sú iniciálne parenterálne LMWH/UFH alebo fondaparinux a následne orálne VKA
U mnohých pac nepresahuje sekundárna prevencia DVT VKA 8 mesiacov
Pac s DVT majú niekoľko rokov vysoké riziko rekurencie
U pac po ukončení 6 až 12 mesiacov antikoagulačnej liečby, preukázal rivaroxaban 82% redukciu relatívneho rizika v rekurencii DVT v porovnaní s placebom (EINSTEIN EXT)4
Rivaroxaban preukázal non- inferioritu voči LMWH/VKA v liečbe akútnej DVT, s podobným bezpečnostným profilom- (EINSTEIN DVT)4
References
1. Schulman S, N Engl J Med 2003;349:1713–1721
2. Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7
3. Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000;160:761–768
4. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC)
1. Schulman S, N Engl J Med 2003;349:1713–1721; 2. Prandoni P, et al. Ann Intern Med 1996;125:1–7;
3. Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000;160:761–768; 4. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010 (TBC) 27 27 27