1. Xroniki B virus hepatiti (etiologiya, epidemiologiya və müalicənin bəzi müasir aspektləri )
Ə.Əliyev adına ADHTİ,yoluxucu xəstəliklər kafedrası
Eyvazov Təyyar Haşım oğlu

2. Virus hepatitlərinin xronikləşmə tezliyi
В 5-10%
С > 80%
D 45%
E *
F *
G *
А  0%

3. HBV öyrənilməsi mərhələləri
1960-cı illər. – «avstraliya» antigeninin kəşfi (HBsAg)
1970-ci illər. – HBeAg kəşfi;
-HBV markerlərinin seroloji diaqnostika metodlarının işlənilib hazırlanması
1980-cı illər. – HBV əlyhinə vaksinin hazırlanması
-Preqenom RNT-nin əks transkripsiyası vasitəsi ilə virusun replikasiya mexanizminin müəyyən edilməsi;
- Virus DNT-nin aşkarlanması üçün hibridizasiya metodunun işlənib hazırlanmasıра;
- Spesifik HBİg qaraciyər transplantasiyasından sonra infeksiyanın residivinin profilaktikası məqsədilə tətbiqi;
- B hepatitinin müalicəsində interferon tətbiq olunub
1990-illər. – HBV DNT diaqnostikası üçün PZR metodu işlənilib hazırlanıb
- Hepatit B müalicəsində lamivudinin tətbiqi qəbul olunub

4. HBV strukturu və xüsusiyyətləri
DNT tərkibli virus olub Hepadnaviridae ailəsinə daxildir
Xroniki HBV infeksiyalı xəstənin qanında 200 mlrd-a qədər virion olur
Hər gün 100 mlrd-a qədər yeni virion sintez oluna bilər
Qan zərdabında HBV yarım-yaşama dövrü saat təşkil edir
Yoluxmuş hepatositin yarım-yaşama dövrü gün təşkil edir

5. HBV quruluşu 42 nm diametrli virion:
Əsasını HBsAg təşkil edən 7 nm qalınlıqlı zülal-lipid qişa
DNT,DNT-polimeraza və nüvə antigeni(HBcAg ) yerləşdiyi 28 nm diametrli sferik ürəkcik( nukleokapsid)

6. HBVquruluşu

7. HBV genotipləri B G F A C H E D 0.01 S-X97850-B S-D00331-B S-M54923-B
S-AB B
S-AB B
AB G-470 F
S-AF G
AF G-470 A
S-U91831-F
S-U91808-F
S-U91818-F
AY F-470
S-X51970-A-ref
S-AB A
S-AF A H
AY H-470
S-S50225-A
AY H-470
AY H-470 C
S-AB C E
S-X52939-C
S-X75657-E
S-M12906-C
S-L24071-E D
S-L29017-E
S-D12980-C
S-X75664-E
S-D50519-C
S-X97848-D
S-X02496-D
S-AB D
S-X65259-D
S-Z35716-D
0.01

8. B heatiti virusunun genotipləri
Dünya regionları A
Şimali Avropa,Afrika
B və C
Аsiya D
Cənubi Avropa, Yaxın Şərq E
Аfrika
F və H
Mərkəzi və Cənubi Amerika G
A, B, C, və D
АBŞ
Geographical distribution of HBV genotypes
Eight genotypes of the hepatitis B virus have been identified. Genotypes A, B, C, and D were found to be most common in the United States. Genotypes A and D were most commonly identified in white and African-American patients, while genotypes B and C were predominant among Asian patients. An association with disease progression and hepatocellular carcinoma (HCC) has not been clearly identified between certain genotypes.
References
1. McMahon BJ. Sem Liver Dis. 2004;24:17–21.
2. Chu CJ, Keeffe EB, Han SH, et al. Gastroenterology. 2003;125:444–451.
McMahon BJ Semin Liver Dis 2004; 24:17–21
Chu CJ et al. Gastroenterology 2003; 125:444–451

9. Dünyada HBV-nin müxtəlif genotiplərinin yayılması
A,B,C,D A C D C Bj D D D Ba E F F A
A,B,C,D
Distribution of HBV genotypes in US
The prevalence of HBV genotypes was different depending on the region of the country from which the samples were collected. Of the 7 genotypes, A and C were the most common.
The authors found that there was a strong correlation between HBV genotypes and ethnicity:
Genotypes A and D—most common in whites
Genotypes B and C—most common in Asians
Further analysis shows that Genotypes A and C were associated with a higher prevalence of HBeAg; 27% of the patients had variants in the precore region and 44% of patients had variants in the core promoter region. The authors suggest that the epidemiology of HBV may have changed as a result of immigration from countries with a high prevalence of HBV infection and that the genotype may account for the heterogeneity in HBV-disease outcomes.
Reference
Fung SK, Lok AS. Hepatology 2004; 40:790–792.
Chu CJ, Keeffe EB, Han SH, et al. Gastroenterology. 2003;125:444–451.
Əhalinin miqrasiyası ilə əlaqədar vəziyyət daim dəyişir
Fung SK, Lok AS. Hepatology 2004; 40:790–792.

10. HBV-infeksiyasının epidemiologiyası
Dünyada(əhalinin 5%-i) 350 mln xroniki yoluxmuş şəxslər
Yoluxmuşların 75%-dən çoxu Asiya-Sakit okean regionunda yaşayır
HBV mənşəli qaraciyər xəstəliyindən hər il 1-2 mln-a dək insan vəfat edir
Bütün ölüm səbəbləri arasında HBV 10-cu yeri tutur

11. HBV dünyada yayılması
8%:yüksək
2-7%:orta
<2%:kiçik

12. Virus hepatitlərinin yayılması
 – ci il dövründə Bakı şəhərində və Azərbaycanın 8 rayonunda insan (52,3% - kişilər) İFA metodu ilə HBV və HCV seroloji markerlərinə müayinə olunub.
 Orta hesabla müayinə olunanların 6,8%-də
HBsAg(3,6%) və anti-HCV(3,2%) aşkar olunub.
 Ən yüksək səviyyəli aşkarlanma
Аgdaş (12,7%), lənkəran (11,6%), Bakı (8,1%),
Şəmkir (8,7%), Gəncədə (7,5%) rast gəlib.

13. B hepatit virusunun orqanizmin müxtəlif sekretlərində konsentrasiyası
Kiçik
Yüksək
Orta
sperma
zərdabı
Vaginal
möhtəviyyat
qan
yara ifrazatı
tüpürcək
sidik
nəcis
tər
göz yaşı
ana südü 1 1 1

14. Əsas yoluxma mexanizmləri
Parenteral
- Qan və qan məhsullarının köçürülməsi
- İnyeksion narkomaniya
- invaziv diaqnostik və ya müalicəvi tibbi müdaxilələr
Perinatal
Cinsi
Məişət-təması, pirsinq, manikür, tatuaj

15. HBsAg, anti-HBs-ə skrininq olunmalı kontingent
Dializli pasiyentlər
Оnkohematoloji pasiyentlər
HİV-ə yoluxmuşlar
Hamilə qadınlar
Tibb işçiləri
HBV-yə yoluxmuşların ailə üzvləri və seksual partnyorları
Qaraciyər sınaqları dəyişilmiş şəxslər
Qaraciyərin səbəbi məlum olmayan xəstəliyi olan şəxslər
Şişəleyhinə kimyəvi terapiya və immunsupressiv terapiya alması planlaşdırılan şəxslər
Skrininqin mənfi nəticəsi olduqda göstərilən kontingentlər
vaksinasiya olunmalıdırlar

16. Əsas risk qrupları Virus-gəzdirici analardan doğulmuş körpələr
Donor qanı resipiyentləri
Təsadüfi cinsi əlaqədə olan şəxslər
İnyeksion
narkomanlar
Key messages
Routes of transmission for hepatitis B vary widely.
In highly endemic regions, the most common routes of transmission are perinatal transmission and child to child transmission.
In North America and Western Europe sexual transmission, IV drug use and accidental exposure to infected blood are the more common routes of transmission.
Points of explanation
HBV is one of the most infectious viruses known and chronic carriers have a large amount of virus in their serum.
To infect the liver, the hepatitis B virus must have access to the blood circulation directly or by crossing mucous membranes.
Additional information
The marked differences observed in the global prevalence of HBV infection are associated with variations in the predominant routes of HBV transmission.
References
Kurstak E et al. Viral Hepatitis: current status and issues. Springer-Verlag Wien New York, 1993.
Margolis HS, Alter JH, Habler SC. Hepatitis B; evolving epidemiology and implications for control. Sem Liver Dis 1991; 11:
Tibb personalı
Həbsdə olanlar, uşaq və qocalar
evlərinin sakinləri

17. HBV-nin əsas yoluxma yollarının tezliyi
Isveç

18. HBV-nin perinatal yoluxma riski
Ananın qan zərdabında HBeAg olarsa yenidoğulmuşun yoluxma riski 90%-ə çatır
Anada HBeAg olmadıqda – 50%-ə qədər
Anada eyni zamanda HİV infeksiya olarsa yenidoğulmuşun yoluxma riski daha da artır

19. Virusla infeksiyalaşmış tibbi iynənin batması nəticəsində yoluxma riski
HBV-üçün – 30%
HCV-üçün – 3%
HIV-üçün – 0,3%
Bundan başqa yoluxma riski iynənin diametri, iynədəki infeksiyalaşmış materialın miqdarı, iynənin batma dərinliyindən də asılıdır.

20. XBH-nin diaqnostik kriteriyaları
HBsAg aşkarlanır > 6 ay
HBV-DNT zərdabda > 105 nüm/ml
АЛТ/АСТ-nin daimi və ya periodik yüksəlməsi
Hepatitin aktivliyinin histoloji əlamətləri (HAİ > 4)
AASLD Practice Guidelines, 2001

21. АЛТ-nin normal səviyyəsi
Normanın yuxarı həddi kişilər üçün – 30 İU/l qadınlar üçün – 19 İU/l
Keeffe E. et al. Clin Gastroentrol Hepatol., 2006

22. Morfoloji müayinə metodları (METAVIR sistemi)
Təsvir
Fibroz indeksi
Fibroz yoxdur F0
Portal traktların fibrozu, septalar əmələgətirmədən F1
Portal traktların fibrozu, tək-tək septalarla (porto-portal) F2
Çoxsayli septalar (porto-sentral) F3
Sirroz F4

23. Внутрипортальный Портальный, с редкими септами Множество септ, деформация, Цирроз мостовидные изменения

24. Viremiyanın səviyyəsi və sirrozun inkişaf riski40
36.2%
HBV DNT-nin ilkin səviyyəsiй (nüm/ml)
≥106 (n=602)
105–<106 (n=333)
104–<105 (n=628)
300–<104 (n=1,150)
<300 (n=869) 30
23.5%
İnkişaf edən sirrozun tezliyi (%) 20
p<0.001
9.8% 10
5.9%
4.5% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Müşahidə illləri
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;

25. Viremiyanın səviyyəsi və HSK riski
Chen C.J. et al., 2006

26. HBV-infeksiyanın klinik formaları
Hepatitin forması
HBsAg
HBeAg
HBV DNT
АlT
Histologiya
HBeAg-pozitiv + 
Аktiv
HBeAg-neqativ -
Акtiv
Qeyri-aktiv gəzdiricilik
<104 N
Qeyri-aktiv
Rekonvalessensiya
Normallaşan
qeyri-aktiv
Оккult
Ранее риск прогрессии заболевания определяли по уровню сывороточных трансаминаз. Гепатит с повышенными в 2 и более раза АЛТ считался активным и подлежал терапии. Носителями считали больных с нормальным уровнем АЛТ. По понятным причинам гистологическим исследованием печени широко не пользовались, а грань между больными HBeAg-негативным гепатитом и носительством определялась весьма условно. 26

27. Xroniki B hepatitinin fazaları
İmmuntolerant
İmmunklirens
Kiçik replikativ
Reaktivasiya
HBeAg+
HBeAg-/anti-HBe+
<
>
<
>
> 2000 IU/mL
HBV DNT
< 2000 IU/mL
2 x x 1011 IU/mL
200, x 109 IU/mL
ALT
normal/ yüngül ХH
Norma/ yüngül ХH
ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen.
Finally, this section shows the HBeAg-positive phase, the inactive carrier phase, and the HBeAg-negative phase. It should be highlighted that a patient can move from the HBeAg-positive to HBeAg-negative phase with either no or a very brief period of the inactive carrier state.
Mötədil,/ağır ХH
Mğtədil,/ağır ХH
sirroz
Qeyri-aktiv sirroz
Sirroz
HBeAg+
Хronik hepatit
Qeyri-aktiv gəzdiricilik
HBeAg- хronik hepatit
Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD. 27 27

28. HBV-nın gedişi 30-50 il KVH ХH QCS 2-10/100/il HSK 2-8/100/il Ölüm
Xronikləşmə
Sağalma
Sirroz
3/100/ il
Qeyri-aktiv sirroz
This slide illustrates how the course of hepatitis B infection can progress, with varying outcomes.
In the liver, acute infection (short term infection) with hepatitis B causes the body to mount an immune response to get rid of the virus. The immune system tries to clear the virus by destroying HBV infected liver cells. In some people the immune response succeeds - - the virus along with infected liver cells are completely destroyed and the patient makes a complete recovery (resolution.)
However in other HBV-infected people, the immune response to the infection is insufficient to get rid of the virus for many months / years or not at all - - slowly destroying more and more infected liver cells as the virus spreads (long-term infection). This slow persistent destruction of liver cells by the immune system can lead to fibrosis, cirrhosis and even liver cancer.
People infected with HBV whose immune systems cannot get rid of the virus are referred to as chronic HBV carriers.
Chronic HBV carriers can pass the virus to others.

29. XBH-nin nəticələri - Fibroz - Sirroz - HSK - Ölüm Normal qaraciyər
Notes
Damage to the liver during the immune clearance phase of CHB has been associated with an increased risk of cirrhosis, HCC and death from liver-related causes.
Cirrhosis is the consequence of severe liver disease and is characterized by replacement of healthy liver tissue by fibrous scar tissue and lumps (nodules) of regenerated tissue. Cirrhosis leads to a progressive loss of liver function.
HCC is a primary cancer of the liver with a generally poor outcome. This is because in most cases it can not be removed completely by surgery.
Reference
Fattovich G et al. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatology 2008;48:335–352.
Normal
qaraciyər
Sirroz
HSK
Fattovich G et al. J Hepatol 2008 29

30. Xroniki HBV-infeksiyanın proqnozu
 Kompensasiyalı B virus mənşəli qaraciyər sirrozu zamanı 5-illik yaşama %
 Aşkar olunduqdan 5 il ərzində B virus mənşəli qaraciyər sirrozunun dekompensasiya tezliyi- 25%
 HSK-nın inkişafı-6%
 Dekompensasiyalı B virus mənşəli qaraciyər sirrozunda 5-illik yaşama-14-35%

31. HBV Böyrəklər Membranoz nefrit Меzangiokapilyar nefrit
Tubulointerstisial nefrit
Dğri
Dəri purpurası
Gecikmiş dəri porfiriyası
Yastı dəmrov
Sinir sistemi
polinevrit
Qiyena-Barre sindromu
Gözlər
Кеratokonyuktivit
Murenin buynuz qişa xorası
HBV
Revmatik xəstəliklər
Аrtrit/artralgiyalar
Düyünlü periarteriit
Şeqren sindromu
Qalxanvarı vəz
Тireodit
Qan sistemi
Аplastik anemiya
Hemlitik anemiya
İmmun trombositopeniya
Bədxassəli şişlər
HSK
В-hüceyrəli limfoma?

32. Xroniki B hepatitinin (XBH) müalicəsinin ümumi prinsipləri
Qaraciyər sirrozunun, HSK –nin inkişafının və vaxtındanqabaq ölümün qarşısının alınması hesabına həyat keyfiyyətinin yaxşılaşdırılması və onun uzunluğunun artırılması
Əldə oluna bilər, əgər HBV DNT replikasiyası daimi əsasda ləngidilib
XBH-də histoloji aktivliyin sirroz olmayan pasiyentlərdə xəstəliyin sirroza proqressivləşməsii və HSK riskinin azalması ilə müşayət olunur
Sustained (and preferably permanent) suppression of HBV replication is the primary goal of treatment for chronic hepatitis B (CHB). If achieved, it is possible to reduce viral infectivity and pathogenicity, and subsequent necroinflammation of the liver. In turn, this will help prevent the progression of disease to cirrhosis, decompensated cirrhosis, end-stage liver disease, or hepatocellular carcinoma, thus improving quality of life and avoiding premature death.
References:
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2012;57:167–85.
Liaw Y-F et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012;6:531–61.
HSK = hepatosellyulyar karsinoma
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2012

33. Xroniki B hepatitinin virusəleyhinə müalicəsinə göstərişlər
ALT səviyyəsi
Qanda HBV DNT səviyyəsi
Histoloji aktivlik indeksi və fibroz
Risk Factors For HCC
The factors for progression from hepatitis to hepatocellular carcinoma (HCC) include host, viral, and extraneous factors.
The incidence of HCC is three to six times higher in males than females. Older age, either a determinant itself or the result of the long duration of HBV infection, is another risk factor. The incidence of HCC did not differ among patients who were HBeAg positive or HBeAg negative/HBV DNA positive, or HBeAg negative/HBV DNA negative at the time of diagnosis. Heavy alcohol consumption and coinfection with HDV or HCV also increased the risk of HCC. HDV infection was associated with a three-fold increased risk of liver cancer.
References
1. Fattovich G. Sem Liver Dis. 2003;23:47-58.

34. Müalicəyə göstərişlər
XBH-li pasiyentlərin heç də hamısına təcili müalicə lazım deyil
Müalicəyə namizədlər HBV DNT və ALT səviyyəsi ilə müəyyən edilir
Bəzi hallarda qaraciyərin biopsiyasını yerinə yetirmək lazımdır
AASLD 2007
APASL 2008
EASL 2009
HBV DNT* IU/mL [nüm/mL]
>20,000 [>105]
HBeAg-pozitiv ≥20,000 [≥105] HBeAg-negativ ≥2,000 [≥104]
>2,000 [>104]
ALT
>2 x NYS
≥2 x NYS
>NYS
Notes
Not all patients who have CHB need to start treatment right away. The guidelines indicate the patients that should be considered for treatment. This is based largely on hepatitis B virus DNA (HBV DNA) and alanine aminotransferase (ALT) levels. The HBV DNA and ALT levels suggested by AASLD and APASL are similar – HBV DNA >20,000 copies/mL and ALT >2x ULN. However, the APASL recommends starting treatment in HBeAg-negative patients at a lower level as these patients typically have lower HBV DNA levels than HBeAg-positive patients.
The most recent EASL guidelines have reduced the HBV DNA and ALT thresholds for treatment to HBV DNA >104 copies/mL and ALT >ULN because patients with this profile can also have liver damage.
All guidelines highlight the need for regular follow-up of patients who do not require immediate treatment to identify when treatment should be initiated.
References
EASL. EASL clinical practice guideline: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227–242.
Liaw Y-F et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int 2008;2:263–283.
Lok A, McMahon B. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:507–539.
*Qeyd: HBV DNT səviyyəsi IU/mL və ya nüm/mL ilə ifadə olunur 2,000 IU/mL = 104 nüm/mL (və ya 10,000 nüm/mL)
NYS: n ormann yuxarı sərhəddi
(30 U/L kişilər üçün.; 19 U/L qadınlar üçün.)
EASL. J Hepatol 2009
Liaw Y-F et al. Hepatol Int 2008
Lok A and McMahon B. Hepatology 2007 34 34

35. Hepatit B-nin 2011-ci ildə müalicəsi
1990
Discovery
PMEA
2008
Tenofovir
licensed
2001
Discovery
telbivudine
2005
Peginterferon alfa-2a
Peginterferon alfa-2b*
licensed
1957
Discovery
interferon
1991
Discovery
lamivudine
(3TC)
1998
Discovery
entecavir
2003
Adefovir
dipivoxil (PMEA
prodrug)
licensed
1991
Interferon alfa-2b
licensed
2007
Telbivudine
licensed
2006
Entecavir
1999
Lamivudine
(3TC)
licensed
Adapted from: ClinicalCareOptions.com
* Specific countries only

36. VƏT-nin protokol çərçivəsində təyini (EASL-müalicənin 1-ci xətt alqoritmi )
HBV DNT>2000 BV/ml
və/və ya АЛТ> N+ biopsiya/və ya analoji markerlər
HBeAg-positiv
HBeAg-negativ
Ən güclü optimal rezistentlikli preparatlar monoterapiya şəklində 1-ci xətt preparatları kimi istifadə oluna bilər
Təyinat zamanı həmçinin yaşı, saqlamlıq vəziyyətini, ayrı-ayrı ölkələrdə virusun xüsusiyyətlərini nəzərə almaq lazımdır
EASL CPGs Management of chronic hepatitis B, J.Hepatol, 2009,

37. Xroniki B hepatitinin müalicəsində birinci xətt preparatları
AASLD-2009: entekavir, Peq-İFN alfa, tenofovir
APASL-2008: İFN, entekavir, telbivudin, adefovir, lamivudin
AGA ekspertlər qrupu (Keeffe E. et al., 2008): Peq-İFN alfa, entekavir və tenofovir
EASL-2009: entekavir və tenofovir, Peq-İFN alfa
Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009,september
Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2:
WGO
Keeffe et al., CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008 In press
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatology 2009: 50; DOI: /J.J Hep

38. Müalicənin başlanğıcı üçün preparatın seçilməsi
«Hazırda qaraciyərin kompensəolunmuş zədələnməsi olan birincili xəstələrin müalicəsində hər hansı bir preparata üstünlük verilməsi üçün kifayət qədər məlumatlar yoxdur. Hər bir preparatın üstünlükləri və çatışmazlığı optimal qərara gəlmək üçün həkimlə pasiyent arasında birgə müzakirə olunmalıdır »
NIH (USA) HBV-infeksiyalı pasiyentlərin aparılmasına dair tövsiyyələr .
Hepatology, 49, 5, 2009

39. İki terapevtik strategiya
İnterferon
Fiksə olunmuş müalicə kursundan sonra immun nəzarət və HBsAg-in klirensi
İkili təsir mexanizmi ilə əlaqədar davamlı cavab : immunmodulyasiyaedici və virusəleyhinə
Fiksə olunmuş terapiya kursu
Nukleoz(t)id analoqları
Müalicə zamanı virusun replikasiyasının yatırılması
Terapiyanın davam etdirilməsi yolu ilə supressiyanın saxlanılması
Uzunmüddətli terapiya (bəzi pasiyentlər üçün ömürlük terapiya)
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2012

40. XBH-nin fazası və müalicənin strategiyası uğurlu müalicənin son nəticəsini müəyyən edir
Immunomodulyator terapiya
Virusəleyhinə terapiya
Məqsəd
Virusəleyhinə təsir və müalicə bitdikdən sonra immun nəzarətin əldə edilməsi nəticəsində davamlı cavab
Fasiləsiz müalicə hesabına virus replikasiyasının yatırılmasının dəstəklənməsi
Uğurlu müalicənin
son nəticəsi
Davamlı HBV DNT supressiya
HBeAg serokonversiya HBeAg-pozitiv XBH-li xəstələr üçün
HBsAg-nin itməsi HBeAg-pozitiv və HBeAg-neqativ XBH-li xəstələr üçün
ALT normallaşması
HBV DNT səviyyəsinin təyin olunmayan həddə qədər azaldılması və dərman rezistentliyinin baş verməməsi üçün bu həddin dəstəklənməsi
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

41. Xroniki B hepatitinin müalicəsi
Mən nə üçün İnterferon terapiyasını seçirəm? İFN-la müalicənin uğurunu necə artırmaq olar? a) Müalicə dövründə cavab prediktorlarından istifadə olunması b) Müalicənin müddətinin artırılması (çətin xəstələr üçün)

42. Davamlı immun nəzarət – terapiyanın məqsədinin əldə olunmsı üçün vacib mərhələdir
HBsAg-nin ksilirensi
Davamlı immun nəzarət*
HSK, sirrozun inkişaf riskini azalması, həyatın uzunluğunun artması
Ikili təsir müxanizmi
*Terapiyadan sonra HBeAg serokonversiya HBeAg-pozitiv pasiyentlərdə
və ya
HBV DNT ≤10,000 nüm/mL HBeAg-neqativ pasiyentlərdə
Müalicə zamanı
HBsAg səviyyəsinin azalması
HBV DNT supressiyası
Perrillo et al. Hepatology 2006; EASL guidelines 2009 van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Marcellin et al. APASL 2010 42

43. HBeAg serokonversiya HBsAg-nin klirensinə səbəb olur
1.0
HBeAg serokonversiya əldə olunan pasiyentlər
HBeAg serokonversiya əldə olunmayan pasiyentlər
0.8
0.6
HBsAg klirensli xəstələr
0.4
0.2
Patients who achieve sustained HBeAg seroconversion have an increased chance of going on to clear HBsAg later. Most patients who clear HBsAg eventually develop HBsAg seroconversion (when antibodies to HBsAg are detected in serum).
In the study shown on this slide, HBsAg clearance was assessed in 165 patients with or without HBeAg seroconversion following IFN therapy. One-third of patients (33%) cleared HBeAg during therapy or within 12 months of the end of therapy. Of these, 53% achieved HBsAg clearance up to 14 years after the start of therapy – a significantly higher percentage than seen for patients without HBeAg seroconversion.
Reference:
van Zonneveld M, et al. Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004;39:804–10.
Müalicənin başlanğıcından sonrakı illər
van Zonneveld M, et al. Hepatology 2004 43 43

44. Pasiyentin həyatının uzunluğu Müalicənin başlanğıcından sonrakı illər
HBeAg-pozitiv pasiyentlərdə HBeAg serokonversiya həyatın uzunluğuna təsir edir
1.0
0.8
p=0.018
0.6
Pasiyentin həyatının uzunluğu
0.4
HBeAg serokonversiya əldə olunan pasiyentlər
0.2
HBeAg seroconversion is associated with improved long-term outcomes in patients with HBeAg-positive CHB. Several studies have shown that HBeAg seroconversion is usually followed by a reduction in elevated serum ALT (an indicator of liver damage) to normal levels.
In the study shown in this slide, 103 HBeAg-positive patients received therapy with IFN and the investigators determined whether HBeAg seroconversion was associated with improved clinical outcomes. A total of 53 patients (51%) eventually achieved HBeAg seroconversion after either one or two courses of IFN therapy.
The length of survival with or without clinical complications was significantly longer in patients who had HBeAg seroconversion compared with patients who did not. In addition, 19% of patients achieving HBeAg seroconversion went on to achieve HBsAg seroconversion.
Thus, sustained immune control can lead to HBsAg clearance and improved survival.
Reference:
Niederau C et al. Long-term follow up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;334:1422–27.
Müalicənin başlanğıcından sonrakı illər
Niederau C, et al. N Engl J Med 1996 44 44

45. Qan zərdabında HBsAg-in səviyyəsi – hepatositlərin yoluxma dərəcəsi göstəricisidir
Yoluxmuş hepatositlərin miqdarının azalması HBV infeksiyanın davamlı yatırılmasının göstəricisidir
Qan zərdabında HBsAg-in səviyyəsi hüceyrədaxili ccc DNT səviyyəsi ilə (hepatositlərin yoluxması markeri) korrelyasiya edir

46. Kumulyativ ehtimal (%)
HBsAg klirens tezliyi davamlı immun cavab əldə etmiş pasiyentlərdə müalicədən sonra artır
100 80
Davamlı responderlər 60
Kumulyativ ehtimal (%)
IFN
45% 40
Bütün pasiyentlər
18% 20
A study investigating long-term outcomes in HBeAg-negative patients treated with conventional IFN for 24 months followed up 101 patients were for 68 months (5.5 years) after completion of treatment, although some patients were followed for as much as 11 years (136 months).
Sustained response rates in these patients were high – 65% had normal ALT levels and undetectable HBV DNA levels 6 years after completing therapy. In these sustained responders, the cumulative probability of HBsAg clearance was 45%, compared with only 18% in the overall study population. Importantly, these differences were also observed in clinical outcomes with the estimated complication-free survival rate being significantly higher in responders (90%) than in non-responders (60%; P=0.002).
Reference
Lampertico P, et al. Long-term suppression of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B by 24-month interferon therapy. Hepatology 2003;37:756–63.
Müalicə uğursuzluğu
Vaxt (aylar)
Lampertico P, et al. Hepatology 2003 46 46

47. HBsAg klirens yaşamı yaxşılaşdırır
Kompensasiya olunmuş sirrozlu pasiyentlər (n=309)
100
HBsAg klirens ilə 80
p<0.0006 60
Pasiyentlərin yaşamı (%)
HBsAg klirens olmayan 40
A cohort study looked at the impact of HBsAg clearance on survival in 309 patients with cirrhosis. As patients were followed for an average of 5.7 years (and up to 14 years), this study provides useful information on the impact of HBsAg clearance on long-term outcome. Overall, 32 patients (10%) achieved HBsAg clearance. Of these, only one patient developed HCC and died. In contrast, of the patients who remained HBsAg positive, 11% developed HCC and 20% died. These results demonstrate the long-term clinical benefits of achieving HBsAg clearance.1
Other studies have also shown that HBsAg clearance improves clinical outcome, although overall outcome depends on the age of the patient, and better results are achieved in patients without cirrhosis or coinfection with other forms of hepatitis.2
References
Fattovich G, et al. Delayed clearance of serum HBsAg in compensated cirrhosis B,: relation to interferon alfa therapy and disease prognosis. EUROHEP 1998;93:896–900.
Chen YC, et al. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in CHB patients with or without concurrent infection. Gastroenterology 2002;123:1084–89. 20
HBsAg klirensi olan və olmayan pasiyentlərdə yaşam
Sonrakı illər
Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol 1998 47

48. XBH-nin müalicəsində nəyi əldə etmək istəyirik?
•İdealda biz yoluxmuş hüceyrələrin sayını azaltmaq və
replikasiyanın səviyyəsini kiçiltməklə immun nəzarəti əldə
etmək istəyirik
• İmmun nəzarətə malik olan inaktiv XBH-li pasiyentlərdə
–HBV DNT-nin kiçik səviyyəsi
-- HBsAg-nin kiçik səviyyəsi
•Belə bir qeyri-aktiv xəstəlik vəziyyətini (immun nəzarəti)
müalicə vasitəsi ilə əldə edə bilərikmi?

49. NA terapiyası: İmmun nəzarətin əldə olunmur?
HBeAg və HBVDNT qayıdır
NA terapiyası: İmmun nəzarətin əldə olunmur?
•Qayıdış o vaxt baş verir ki, nukleoz(t)id analoqunun təsri aradan qalxıb,ya
müalicə dayandırılıb, ya da dərman maddəsinə rezistentlik yaranıb
– Müalicə vaxtı qayıdış əsasən lamivudinin istifadəsi zamanı residivin baş
verməsi rezistentliklə bağlıdır
– Müalicədən sonrakı qayıdış bütün nukleoz(t)id analoqları ilə müalicə
zamanı baş verə bilər, konsolidə edən terapiyadan asılı olmayaraq
• Uzun müddət davam edən nukleoz(t)id analoqları ilə terapiyaya
HBeAg serokonversiyanın baş verib-verməməsindən asılı olmayaraq
ehtiyac ola bilər
Reijnders et al. Gastroenterology 2010

50. e-
HBeAg-neqativ pasiyentlərin nukleozid analoqları ilə müalicə bitdikdən sonra HBV DNT-nin davamlı supressiyası
Protokolda nəzərdə tutulan cavab əldə olunduqdan 48 həftə sonra müalicəni bitirən pasiyentlər*
LAMIVUDIN
ENTEKAVIR
100
93%
82%
N=257 80
N=201
HBV DNT <300 nüm/mL
olan pasiyentlər(%) 60 40 20 5% 3%
N=10
N=7
Müalicənin
sonunda
Müalicə bitdikdən
6 ay sonra
Müalicənin
sonunda
Müalicə bitdikdən
6 ay sonra
* Protokolda nəzərdə tutulan cavab ci həftədə HBV DNT <0.7 BV/ml və АLT <1.25 NYS)
Shouval et al. J Hepatol 2009 50

51. HBeAg (+) pasiyentlər: PEG-IFN terapiyası zamanı
ETV-lə müalicəyə nisbətən HBsAg səviyyəsi daha
çox azalır
HBV DNT
azalması
HBsAg
azalması -1 -2 -3 -4 Ag D -1
ETV (N=33)
PEG-IFN (N=61)
-0.38
-0.94
PEG-IFN (N=61)
ETV (N=33)
-2.2
-4.5
DNA e in HBV ean chang Me
IU/mL) (log I
ge in HBsA Mean chan
IU/mL) (log I -5 M -2 12 24 36 48 12 24 36 48
Həftələr
Həftələr
Reijnders et al. J Hepatology 2010

52. 1 il PEG-İFN terapiyasından 6 ay sonrakı cavab
HBeAg + pasiyentlərdə
1 il PEG-İFN terapiyasından 6 ay sonrakı cavab
ts (%) Patient
48 həftə ərzində müalicə
Lau, NEJM 2005; Janssen, Lancet 2005.

53. PEQİNTRON(PEG İFN α-2b) ilə müalicənin 48 həftəyədək uzadılması
HBeAg (+) pasiyentlərdə cavabı yaxşılaşdırır 40
P=0.001
rsion
30%
N=224
PEG-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg
Follow-up 30
oconvers
N= PEG-IFN 1.5µg 48 72
17% 16% 20
Follow-up
eAg sero HBe 10
N= PEG-IFN 1.0µg
Follow-up
1.0
1.5
1.5
/24
/24
/48 24 48
PEG-IFN α-2b 1.5 ug/kg for 48 wks is superior to PEG-IFN α-2b for 24 wks
Fan et al. AASLD 2010

54. XBH-li pasiyentlərdə:
PEQİNTRON(PEG-IFN α-2b) ilə müalicə almış HBeAg (+)
XBH-li pasiyentlərdə:
3 il müalicədən sonra HBeAg responderləri arasında
100 90
n=64
n=172
81% 80 70
78% 60
58%
ers (%) responde e of initial Percentage 50 40
45%
30% 30 20 10
11% P
HBV DNA
<400
HBV DNA
<10,000
ALT
normal
HBeAg
negative
HBsAg
negative
copies/ml
Buster et al , Gastroenterology 2008
copies/ml
overall
HBsAg
negative

55. PEQİNTRON(IFN-2b) müalicəsi həyatın uzunluğunu artırır
Proportion of patients surviving
Cirrhosis at baseline
No cirrhosis at baseline
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2 5 10 15 5 10 15
Years
v Zonneveld et al. Hepatology 2004
Years
Responders
Non-responders

56. HBeAg pozitiv pasiyentlərin PEG İFN müalicənin 4 iri
Beləliklə si
HBeAg pozitiv pasiyentlərin PEG İFN müalicənin 4 iri
miqyaslı tədqiqatların nəticələrinə əsasən müalicədən
sonra davamlı Hbe serokonversiya pasiyentlərin üçdə
birində (29-37%) baş verir
Hansı pasiyentlər bu üçdə birə daxildirlər?
HBV infeksiyası zamanı terapiyanın fərdləşdirilməsi

57. HBeAg + pasiyentlərdə HBV genotipindən asılı
olaraq PEG İFN terapiyaya cavab
Peqintron(PEG-IFN α-2b )- HBeAg itir 1
47%
Peqintron(PEG-IFN α-2b) - HBsAg itir 2 50
44% 18 40 30 20 10
nts (%)
14% 9%
A B
n=90 n=23 15 12 9 6 3
28%
25%
C D
n=39 n=103
(%) of patients ercentage Pe
of patien Percentag o ge 3% 2%
C D
n=39 n=103
A B
n=90 n=23
1Janssen,
Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006

58. PEQİNTRON(PEG-IFN) HBV müalicəsində HBeAg pozitiv XBH (n=808)
HBV genotype B
ALT
HBV DNA (copies/ml)
Average chance of SVR
≥2 x ULN
and
<9log
57%
<2 x ULN or
≥9log
31%
<2 x ULN
and
≥9log
23%
≥2 x ULN
and
<9log
30%
<2 x ULN or
≥9log
28%
<2 x ULN
and
≥9log
21%
HBV genotype D C
ALT
HBV DNA (copies/ml)
Average chance of SVR
≥2 x ULN
and
<9log
36%
<2 x ULN or
≥9log
22%
<2 x ULN
and
≥9log
16%
≥2 x ULN
and
<9log
17%
<2 x ULN or
≥9log 9%
<2 x ULN
and
≥9log 6%
>30% Sustained viral response
Buster et al. Gastroenterology 2009;

59. HBeAg pozitiv XBH zamanı PEG İFN Terapiyaya namizədlər
HBV genotip A
B və ya C D
PEG-IFN
bu situasiyada:
ALT > 2 ULN
və ya
HBV DNA<109
PEG-IFN
bu situasiyada:
ALT > 2 ULN və
HBV DNA<109
Ümumilikdə
PEG-IFN-a yaxşı namizəd deyil
Yüksək ALT > 2 ULN; Kiçik səviyyəli HBVDNA < 10e9 copies/ml
Buster et al. Gastroenterology 2009;

60. PEQİNTRON (PEG-IFN) HBeAg + XBH-də nə vaxt başlamalı ?
YEKUN
Peginterferon
HBV genotip
HBV DNT
ALT
Qaraciyər xəstəliyinin
ağırlığı
Yaş
A> B> C>D
≤109 nüm/mL
ALT >2 x NYS
Kompensə olunmuş
Cavan

61. HBeAg positiv XBH-müalicəsindədə
PEG-IFN α-2b cavab prediktorları : Virus dinamikası
Azalmır (n=41)
Erkən azalma(n=57) 10 9 10 9 8 7 V
DNA Log HBV 8 7
DNA Log HBV V 6 5 4
HBeAg neg 52%
HBsAg neg 4%
HBeAg neg 0%
HBsAg neg 0% 3 2 6
Week 8
Week
Ləng azalma(n=32)
HBeAg neg 63%
HBsAg neg 25%
Müalicədən sonrakı azalma(n=11)
HBeAg neg 27%
HBsAg neg 0% 9 8 7 6 5 4 3 11 10 9 8 7 NA D
DNA Log HBV
Log HBV DN 2 8 6 8
Week
Week
24 həftədən sonra HBV DNT 2 log az olmazsa: Terapiyanı dayandırmalı
Ter Borg et al., Hepatology 2006,
Hansen et al. J Med Virology 2010

62. Cavabın əldə edilməsi HBsAg səviyəsinin azalmasından asılıdır
PEG-IFN HBeAg (+) XBH:
Cavabın əldə edilməsi HBsAg səviyəsinin azalmasından
asılıdır
Treatment
Non-response
(N=137)
HBeAg response (N=41)*
Combined response
(N=43)* -1 -2 -3 L
n HBsAg change in Mean
L) (log IU/m -4 W0 4 8 12
W24 24
W52 52
W78 78
LTFU
LTFU
*HBeAg response: HBeAg loss and HBV DNA>10,000 copies/mL at week 78
*Combined response: HBeAg loss and HBV DNA<10,000 copies/mL at week 78
Sonneveld et al. AASLD 2010

63. 12-ci həftədə HBsAg səviyyəsinin azalmaması
kiçik səviyyəli cavabla assosiasiya olunur
202 HBeAg+
pasiyent
PEG-IFN-2b ± LAM
İstənilən HBsAg azalması
(log IU/mL) HƏ
139 (69%)
YOX
63 (31%)
Cavab*
Həftə78 HƏ
35 (25%)
YOX
104 (75%) HƏ
2 (3%)
YOX
61 (97%)
HBsAg itir
Həftə 78 HƏ
17 (12%)
YOX
63 (100%)
Əlavə tədqiqatlarda təsdiq olunmalıdır
Sonneveld et al. Hepatology 2010
*Response: HBeAg cleared & HBV DNA <10,000 cp/mL

64. e+
12-ci həftədə HBsAg-nin səviyyəsinin 1500 BV/ml-dən aşağı olması – HBeAg-pozitiv pasiyentlərdə HBsAg-nin sonrakı klirensinin erkən markeridir
Müalicə bitdikdən 6 ay sonra HBsAg klirensi baş verir (N=9/51)
HBeAg serokonversiyası müalicə bitdikdən sonra baş verir. (N=51/90)
57%
18%
12-ci həftədə HBsAg <1500 IU/mL əldə etmiş pasiyentlər*
Davamlı immun cavab
Piratvisuth et al. APASL 2010
Hepatol Int. 2011
*23% of patients (N=90/399) achieved HBsAg <1500 IU/mL at week 12 64

65. İFN müddətli terapiyası NA uzun müddətli
terapiyasından qiymətcə sərfəlidir
40,000
30,000
t (US$) reatment cost of tr mulative
PEG-IFN
NAs
20,000
10,000
Cum 4
Time from start of treatment (years)
Wong. Management of Hepatitis B Meeting, 2006

66. Nə üçün HBeAg+XBH-PegİFN terapiyası
fərdiləşdirilməlidir?
•Müalicədən sonra davamlı virusoloji cavab əldə olunmasına
çalışmaq azəmdər
•HBeAg serokonversiyası NA müalicəsində suboptimal sonluqdur:
Məhdud vəya immun nəzarətin olmaması
NA ilə müalicə bir çox pasiyentlər üçün qeyri-müəyyən ola bilər
PEG-IFN müalicəsi qiymətcə üstün la bilər •
PEG-IFN seçilmiş qrup pasiyentlərdə: –
Başlamaq PEG-IFN: əsaslanaraq HBV genotipinə, HBVDNT, ALT
Dayandırmaq PEG-IFN: HBVDNT və HBsAg sürətli azalması
cavabın və HBsAg itməsinin prediktorudur

67. Gələcək perspektivlər
• HBsAg miqdarca rolunu daha yaxşı öyrənmək
• Son nöqtə kimi HBsAg serokonversiyasına istiqamətlənmək
• PEG-IFN müxtəlif rejimlərdə güclü NA ilə kombinə etmək
• PEG-IFN-a əlavə etmək?
Bunlara istinad edərək terapiyanə fərdiləşdirmək:
Genetikadan asılı olaraq
• Intrahepatik genetika
• Virus genetikası

68. DİQQƏTİNİZƏ GÖRƏ TƏŞƏKKÜR EDİRƏM