1. Нарушения гемостаза при беременности: возможности коррекции

2. Клинические проявления патологии гемостаза ТРОМБОЗЫ КРОВОТЕЧЕНИЯ ДВС АКУШЕРСКАЯ ПАТОЛОГИЯ Компоненты системы гемостаза Сосудистая стенка Тромбоциты Плазменные факторы коагуляции Естественные антикоагулянты Система фибринолиза Другие протеины (ф-р Виллебранда, белки острой фазы и др.) Низкомолекулярные субстанции (фосфолипиды и др.)

4. Система естественных антикоагулянтов: антитромбин III протеин C протеин S гепарин - кофактор II ингибитор тканевого пути свёртывания (TFPI)  2-макроглобулин  1-антитрипсин гепарин тромбомодулин протеин Z

5. Система естественных антикоагулянтов: антитромбин III протеин C протеин S Система очень динамична (T 1/2 протеина С – 4 часа), поэтому отвечает на большое число влияний Снижение активности прот.С, прот.S: -терапия эстрогенами -беременность -прием Варфарина -патология печени -и др.

6. Важнейшим тромбогенным состоянием является «нечувствительность» (резистентность) фактора V к антикоагулянтному действию активированного протеина С Помимо риска тромбоза может иметь последствия: -первичное бесплодие -неудачи ЭКО -невынашивание беременности -гестоз -преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты Вероятность их развития определяется сочетанием РАПС с другими тромбогенными факторами

7. генетические аномалии или приобретенные состояния крови, наличие которых повышает риск развития тромбоза, невынашивания беременности

8. Причины невынашиваний беременности Инфекции – 5% Хромосомные аномалии – 7% Анатомические аномалии – 10% Гормональные нарушения – 15% (прогестерон, эстогены, сахарный диабет, патология щитовидной железы) Неясный генез – 6% Тромбофилии – 55-62%

9. «Что искать?» Антитромбин III, протеин C, протеин S - Дефект естественных антикоагулянтов - Генетические тромбофилии (ПЦР) - Резистентность фактора V к активированному протеину С - Повышение активности фактора VIII - Волчаночный антикоагулянт, антифосфолипидные антитела - АФС -Гипергомоцистеинемия -Lp(a) -Синдром липких тромбоцитов

10. Генетические тромбофилии Фактор V Leiden (+/-, +/+) (резистентность фактора V к активированному протеину С) Мутация протромбина 20210 (+/-, +/+) Мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (+/+) (предрасположенность к гипергомоцистеинемии) Мутация в гене ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (+/+) Мутация в гене фибриногена С10034Т (+/+)

11. Тромбофилии Врожденные Приобретенные, развившиеся на фоне воздействия какого-либо фактора, какой-либо патологии и проч.

12. Причина преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в 75-80% та или иная форма тромбофилии Невынашивание, внутриутробная гибель плода, неудачи ЭКО Гестозы, преэкслампсия, HELLP-синдром Бесплодие 50%-70% генетически скрытые формы тромбофилий Почти 100% - тромбофилия 25-30% - нарушения гемостаза 25-30% - нарушения гемостаза Всемирный конгресс по спорным вопросам в акушерстве-гинекологии (Brenner,2005)

13. Приобретенные состояния, «приводящие» к гематогенной тромбофилии или усугубляющие врожденные дефекты Возраст старше 40 летОбщая анестезия Беременность, родыПолицитемия, тромбоцитозы Послеродовый периодСКВ, другие системные заболевания Хирургические вмешательства (особенно - ортопедические) Заболевания легких Прием оральных контрацептивовПатология печени Гормональная заместительная терапия Травмы, ожоги КурениеЭмоциональные стрессы Ожирение (ИМТ>25кг/м 2 )Длительная иммобилизация Злокачественные опухолиКатетеризация сосудов ХимиотерапияИ др. Нефротический синдром Инфекции

14. Факторы риска тромбозов в акушерстве Операции (кесарево сечение, операции на беременной матке, наложение а/щипцов) Осложнение течение беременности, родов, послеродового периода, обусловленные заболеваниями с развитием ДВС-синдрома: - пороки сердца, искусственные клапаны - заболевания почек (дефицит ATIII, протеина С за счет неселективной протеинурии) - артериальная гипертензия - гестоз - акушерские кровотечения

15. Факторы риска тромбозов в акушерстве Гнойно-септические осложнения, инфекционные и др. воспалительные заболевания (уро-генитальная инфекция и проч.) Возраст старше 35 лет Ожирение = ИМТ>29 кг/м 2 до беременности Тромбоз глубоких вен или ТЭЛА в анамнезе (в т.ч. на фоне беременности или приема ГОК/ЗГТ)

16. Факторы риска тромбозов в акушерстве Варикозное расширение вен, в т.ч. варикоз вен малого таза Иммобилизация Дегидратация (рвота беременных) Синдром гиперстимуляции яичников

17. Последствия тромбозов микроциркуляторного русла плаценты: Повторные потери плода: выкидыши или преждевременные роды Преэклампсия Задержка внутриутробного развития плода Преждевременная отслойка плаценты Нарушение имплантации и бесплодие

18. Любая беременность является состоянием, которое значимо активирует гемостаз (происходит снижение активности естественных антикоагулянтов, активация тромбоцитов, факторов свертывания, снижение активности ф-ров фибринолиза и др.) Степень этой активации будет определяться наличием у женщины тромбофилий, гормональных нарушений, хронического воспалительного процесса, метаболического синдрома, курением и др.

19. В этой связи крайне важным представляется коррекция/улучшение состояния системы гемостаза как конечной «точки приложения» многих патологических факторов и непосредственно определяющей состояние плаценты, плода

20. Даже у женщин с врожденными геморрагическими заболеваниями (болезнь Виллебранда и др.) во время беременности повышается уровень антигена vWF, ф.VIII, IX и ряда других, вплоть до достижения нормальных значений Chi et al., 2009 Kadir et al. 1998

21. Пример: влияние воспаления на гемостаз гиперфибриногенемия повышение активности ф.VIII присутствие низкого титра волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину повышение уровня D-димера, ПДФ повышение интенсивности фибринолиза и уровня отрицательное действие на сосудистую стенку белков острой фазы воспаления (СРБ и др.) …….

22. ВАЖНО У большинства беременных это негативное влияние сопутствующей патологии не будет значимым. Но у некоторых разовьются сосудистые, тромботические нарушения в плаценте на макро- или микроуровне, что приведет к прерыванию беременности. 2 вопроса: 1.У кого же? 2.Как предотвратить?

23. Признаки, позволяющие клинически заподозрить врожденную тромбофилию: Тромботическая наследственность Повторные тромбозы без видимых причин (идиопатические тромбозы) Тромбозы, возникающие во время ситуаций, обычно легко переносимых здоровыми людьми (длительные поездки, прием противозачаточных средств, беременность) Тромбозы в молодом возрасте (до 45 лет) Сочетание артериальных и венозных тромбозов Сочетание тромбозов с гибелью плода Повторные выкидыши Тромбозы необычных локализаций (вен мозга, мезентериальных вен) Тромбозы поверхностных вен

24. Тромбофилии и беременность: кого обследовать Невынашивание беременности Преждевременные роды Бесплодие Неудачи ЭКО Венозный тромбоэмболизм (в т.ч. на фоне КОК или беременности) Послеродовые гнойно-септические осложнения Гестоз Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

25. Хроническая плацентарная недостаточность Гипотрофия плода Старшая возрастная группа (более 35 лет) с индуцированной беременностью, многоплодием Синдром поликистозных яичников Беременные с сопутствующей экстрагенитальной патологией (пороки сердца, ХСН, заболевания почек, печени, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, воспалительные процессы различной локализации) Тромбофилии и беременность: кого обследовать

26. Макацария А.Д., 2006г.

27. Тромбофилии играют роль в имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу (нарушение регуляции фибринолиза, гипергомоцистеинемия и другие механизмы), что обусловливает необходимость предгравидарной сосудистой, антитромботической подготовки при их наличии

28. Генетические факторы риска, распространенность и риск тромбоза «Здоровые люди» Фактор Распространенность Степень повышения риска тромбоза Антитромбин III 1 / 15 000 20 - 26 Протеин С 1 / 10 000 10 - 23 Протеин S 1 / 8 000 8 - 20 Фактор V Leiden +/- 5% 3,4 – 10 +/+ 50-80 Протромбин 20210 А +/- 3% 2,5 – 3 Гипергомоцистеинемия 10% 1,8 - 3 Повышение фактора VIII 16% 1,8 - 6 Люпус-антикоагулянт (АФС) 10% 8 -10 Дисфибриногенемия < 1% 2 J Thromb Haemost 2007; 5:264; Alhenc-Gelaset, 2001

29. Генетические факторы риска, распространенность и риск тромбоза «Перенесенный тромбоз» Фактор Распространенность Степень повышения риска тромбоза Антитромбин III 1% 20 - 26 Протеин С 3% 10 - 23 Протеин S 3% 8 - 20 Фактор V Leiden 16% 3,4 - 5 Протромбин 20210 5% 2,5 - 3 Ann Rev Med 2000; 51: 169

30. «Отдельно взятый» фактор риска (большинство из них) повышает возможность тромбоза незначительно Риск тромбоза значительно повышается при сочетании 2-х и более факторов

31. Кооперативность факторов риска тромбоза Фактор V Leiden Протромбин-20210 Риск тромбоза N N 1.0 Гетерозигота N 3.4 Ν Гетерозигота 2.5 Гетерозигота Гетерозигота 22,8

32. Кооперативность факторов риска тромбоза Генетический Прием оральных Риск тромбоза фактор риска контрацептивов Нет Нет 1,0 Нет Есть 3,6 Фактор V Leiden Нет 3,4 Фактор V Leiden Есть 24 Протромбин-20210 Нет 2,5 Протромбин-20210 Есть 16 Дефицит протеина С Нет 7,5 Дефицит протеина С Есть 86

33. «Что искать?» Антитромбин III, протеин C, протеин S - Дефект естественных антикоагулянтов - Генетические тромбофилии (ПЦР) - Резистентность фактора V к активированному протеину С - Повышение активности фактора VIII - Волчаночный антикоагулянт, антифосфолипидные антитела - АФС -Гипергомоцистеинемия -Lp(a) -Синдром липких тромбоцитов

34. Генетические тромбофилии Фактор V Leiden (+/-, +/+) (резистентность фактора V к активированному протеину С) Мутация протромбина 20210 (+/-, +/+) Мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (+/+) (предрасположенность к гипергомоцистеинемии) Мутация в гене ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (+/+) Мутация в гене фибриногена С10034Т (+/+)

35. У 50% пациентов с клинически очевидным наличием врожденной тромбофилии (анамнез и другие факторы) «стандартный набор» лабораторных исследований на тромбофилию не выявляет значимых отклонений, что может свидетельствовать о более редком (а значит и более тяжелом) генетическом дефекте У этих пациентов д ля назначения профилактики в первую очередь требуется клиническая оценка наличия тромбофилии и риска невынашивания Однако…

36. При отсутствии подтвержденной лабораторно тромбофилии, наличия ее клинической вероятности ее и наличия риска повторного невынашивания (неудачные беременности в анамнезе, сопутствующая патология), тактикой контроля за системой гемостаза является регулярное определение в крови уровня маркеров активации тромбообразования (в том числе - до, во время и после назначения антитромботических средств)

37. Маркеры активации системы тромбообразования (постоянного внутрисосудистого микросвертывания крови) Маркеры тромбинемии (ранние маркеры активации): Комплекс Тромбин-Антитромбин III (TAT) Фрагмент протромбина (F1+2) Маркеры фибринообразования: Фибринопептид А D-димер Поздние маркеры активации (маркеры фибринолиза) D-димер Комплекс плазмин-антиплазмин (PAP)

38. Фибриноген DDDDее Фибрин-мономер (растворимый) Фибрин-полимер (нерастворимый) Активация свертывания Тромбин Отщепление фибринопептидов А,В Спонтанно, при достаточной концентрации DDе А А В В

39. DDDDее Фибрин-полимер Тромбин XIII XIIIa D DD Dе е DDе DDеDDе Поперечно-сшитый фибрин D D е Плазмин + Активация фибринолиза DеD

40. Наличие повышенного уровня D-димера свидетельствует об активации и тромбина, и плазмина Источником D-димера служит только фибрин, а не фибриноген (хотя плазмин расщепляет и его) DDе DDе + D + е Фибриноген ПДФ (РФМК и др.) Плазмин

41. При проведении контроля за уровнем D-димера во время беременности, важно учитывать его «нормальные» значения для каждого триместра, т.к. у всех беременных без исключения с 1 дня беременности до родов он постепенно повышается, только это повышение не должно быть чрезмерным и быстрым до 500нг/мл до 750нг/мл до 1250 нг/мл I трим. II трим. III трим. Helgren M., et al., 2003

42. Лабораторная диагностика тромбофилий и контроль за состоянием активности гемостаза показана всем женщинам, перенесшим тромбоз или потерю беременности

43. Наличие показаний для диагностики тромбофилий Лабораторное обследование на наличие тромбофилий D-димер в динамике Антитромботическая профилактика (уточняется характер, продолжительность) Значимая тромбофилия выявлена Значимая тромбофилия не выявлена Норма Повышение Продолжать регулярный контроль Антитромботическая профилактика А почему бы не начать сразу с D-димера?

44. Потому что: D-димер – «индикатор» уже начавшейся гиперкоагуляции. Можно не успеть подключить антитромботические средства! Определение D-димера целесообразно сочетать с определением СРБ, оценкой СОЭ, т.к. воспаление повышает его уровень

45. Исследование на генетические формы тромбофилии позволяет определить: Тактику ведения последующих беременностей, направленную на профилактику акушерских осложнений и ВТЭ Длительность и интенсивность вторичной профилактики тромбозов Тактику при ситуациях, связанных с высоким тромбогенным риском (операции, прием ГОК/КОК, ЗГТ)

46. Антифосфолипидный синдром Данные по частоте встречаемости противоречивы Greaves: 3% пациентов, перенесших первый эпизод ВТЭ Lockshin: 20% женщин, имевших повторные эпизоды внутриутробной гибели плода Многие другие исследования: 0,17 – 0,24% Опасность гипердиагностики АФС! Важно четко следовать диагностическим критериям, соблюдать технику определения лабораторных показателей, правильно трактовать результаты Pengo V. et al. J Thromb Haemost, 2007; 5: 925-930

47. КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА (АФС) (на основе международного соглашения по усовершенствованию классификационных критериев АФС, рекомендации рабочей группы XI Международного Конгресса по изучению антифосфолипидных антител, Сидней, Австралия, 14-18 ноября 2004г. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306 ) Диагноз АФС выставляется при наличии минимум одного клинического и одного лабораторного критериев

48. КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА (АФС) Клинические критерии: Один и более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза микрососудов любой локализации. Тромбоз должен быть объективно подтвержден. В случае гистопатологического подтверждения тромбоза не должно быть признаков воспаления сосудистой стенки Наличие врожденных или приобретенных факторов риска тромбоза (возраст, факторы риска сердечно-сосудистой патологии (гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, курение, повышенная масса тела, микроальбуминурия, снижение клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин., семейный анамнез), врожденные тромбофилии, прием оральных контрацептивов, нефротический синдром, онкологическая патология, длительная иммобилизация, хирургические вмешательства) не исключает наличия АФС. Пациенты должны быть разделены на 2 группы - по наличию или отсутствию дополнительных факторов риска тромбозов. 2. Патология беременности - Один и более случаев мертворождения морфологически нормального плода 10 и более недель гестации - Один и более случаев преждевременных родов здорового плода до 34 недель гестации вследствие преэклампсии, эклампсии, наличия признаков патологии плаценты - Три и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель гестации 1. Тромбозы сосудов

49. КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА (АФС) Лабораторные критерии: 1. Наличие Люпус-антикоагулянта в плазме пациента в 2 или более пробах с интервалом между исследованиями не менее 12 недель Помимо скрининговых тестов (АЧТВ, ПВ, каолиновое время свертывания) необходимо: - использование подтверждающих коагуляционных тестов - определение тромбинового времени для исключения эффекта гепарина в образце плазмы пациента. Должно проводиться не менее 2 коагуляционных тестов. Для каждой лаборатории желательным является определение собственных «норм» коагуляционных тестов, использование нормализованных отношений (тест/контроль). 2. Наличие антител к кардиолипину (аКЛ) IgG и/или IgM–изотипов в сыворотке или плазме пациента в среднем или высоком титре (>40 GPL или MPL) с интервалом между исследованиями не менее 12 недель (определение ИФА) 3. Наличие антител к β2-GPI IgG и/или IgM–изотипов в сыворотке или плазме пациента в среднем или высоком титре с интервалом между исследованиями не менее 12 недель (определение ИФА)

50. Взаимосвязь между аКЛ, ВА и аβ2-ГП1 аКЛ ВА аβ2-ГП1 Ни один тест не может идентифицировать все типы антифосфолипидных антител, важен комплекс тестов

51. Люпус-антикоагулянт более сильный фактор риска развития тромбоза, чем антикардиолипиновые антитела. Фактор риска рецидивирования тромбоза, служит показанием для назначения длительной терапии оральными антикоагулянтами Gali M. et al. Blood 2003; 101: 1827-32 Лучшая комбинация клоттинговых тестов для его выявления : - тест с разведенным ядом гадюки Рассела - АЧТВ с чувствительным реагентом

52. Присутствие волчаночного антикоагулянта, повышенный уровень антител к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I должно быть стойким: 12 недель и более. Если их наличие транзиторно (менее 12 недель) – это не АФС (воспаление и проч.)

53. Состояния, ассоциированные с АФС, не включенные в диагностические критерии: Клапанная патология сердца Сетчатое ливедо Тромбоцитопения (<100*109/л) Нефропатия Неврологическая симптоматика (транзиторные ишемические атаки, инсульты) Антитела к кардиолипину класса IgA Антитела к β2-GPI класса IgA Антитела к фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, протромбину, аннексину V, комплексу фосфатидилсерин-протромбин

54. Катастрофический АФС (X Международный конгресс по АФС, Италия, 2002г.) Клинические проявления окклюзии сосудов трех и более органов и систем органов. Развитие клинических проявлений одновременно или с промежутком не более 7 дней. Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра, по меньшей мере в одном органе (возможно и выявление признаков васкулита). Серологическое подтверждение наличия АФС: ВА, и/или аКЛ, и/или антител к β2-GPI. Необходимо наличие всех 4 критериев В основе лежит системный воспалительный процесс, системная эндотелиальная дисфункция, ДВС-синдром

55. Гомоцистеин (продукт метаболизма метионина) Блокирует тромбомодулин (кофактор протеина С) Снижает активность протеинов С и S Активирует факторы V и VII Угнетает активность антитромбина III Усиливает агрегацию тромбоцитов Усиливает рост эндотелиальных клеток Повышает активность ф-ра фон Виллебранда Снижает концентрацию собственного гепарина Связан не только с риском венозных, но и артериальных тромбозов Увеличивает риск развития гестоза, гипертензии при беременности, ПОНРП, внутриутробной задержки развития плода в 2-4 раза

56. Причины гипергомоцистеинемии мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы и др. генах фолатного цикла нарушение диеты курение, алкоголь, кофе гипотиреоз СД II типа артериальная гипертензия возраст гиперхолестеринемия прием лекарств (метотрексат, омепразол, метформин и др.) и др.

57. Уровень гомоцистеина определяется в плазме Уровень гомоцистеина 12-30 мкмоль/л умеренное повышение 30-100 мкмоль/л средняя степень Более 100 мкмоль/л тяжелая степень гипергомоцистеинемии Уровень гомоцистеина не всегда связан с мутацией гена MTHFR (даже у гомозигот уровень гомоцистеина может быть нормальным и тромбоз сосудов отсутствовать)

58. Важно Даже снижение уровня гомоцистеина на фоне терапии витаминами (фолиевой кислотой) не сопровождается снижением в крови маркеров активации гемостаза (фрагменты протромбина 1+2, комплексы тромбин-антитромбин, D-димер и др.) Необходимо дополнительное назначение антиагрегантов, антикоагулянтов

59. Медикаментозная терапия активации гемостаза при беременности Антикоагулянты (гепарины, гепариноиды) Антиагреганты Эндотелиомодулирующие препараты; препараты, улучшающие метаболизм (венотоники, антиоксиданты, статины, витамины и др.) Экстракорпоральные методы, УВЧ, гирудотерапия

60. ИДЕАЛЬНЫЙ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ - Безопасен для матери и плода - Эффективен - Имеет прогнозируемую активность - Не требует мониторинга - Имеет разумную цену

61. Прямые антикоагулянты Нефракционированный гепарин Низкомолекулярные гепарины (Клексан и др.)

62. НЕФРАКЦИОНИРОВАННЫЙ ГЕПАРИН (НФГ) -- Не проникает через плаценту -- Не выделяется в грудное молоко -- Практически не зависит от ф-ии почек и печени - Требует частого мониторинга - Низкая биодоступность - Короткий T 1/2, необходимость частых инъекций - Гепарининдуцированная тромбоцитопения - Снижает уровень антитромбина - Может вызывать аллергию Средняя доза – 5 000 ЕД 3 раза в сутки, под контролем АЧТВ

63. Преимущества НМГ перед НФГ  Более длительный период полужизни по сравнению с НФГ и лучшая биодоступность после п/к введения, обеспечивают режим одно- или двукратного применения  Более предсказуемый антикоагулянтный эффект  Меньшая частота тромбоцитопении и остеопороза  По данным 51 исследования риск развития больших кровотечений достоверно меньше, чем при применении НФГ

64. Преимущества НМГ перед НФГ  Высокая тенденция снижения развития клинически выраженных ТЭЛА  Отсутствие необходимости лабораторного мониторинга параметров коагуляции  Возможность самостоятельного использования пациентом на амбулаторном этапе, без существенного риска кровотечений Как и НФГ, не проникают через плаценту

65. Общие правила назначения НМГ Перед назначением антикоагулянтов целесообразно оценить риск кровотечения: -Кровотечения в анамнезе, характер менструального цикла у женщин, отягощенная наследственность, гиперчувствительность -Скрининговые тесты гемостаза (при наличии клинического риска): число тромбоцитов АЧТВ Протромбиниовое время Фибриноген Время кровотечения -Оценка функции печени, почек

66. Общие правила назначения НМГ У беременных с почечной, печеночной недостаточностью, ожирением, АФС может быть целесообразен контроль анти-Ха- активности плазмы (через 4-6 часов после подкожной инъекции): профилактические дозы – 0,1-0,5 МЕ/мл лечебные дозы – 0,5-1,0 МЕ/мл

67. Критерии эффективности назначения НМГ Снижение и нормализация уровня D-димера Нормализация функции тромбоцитарного звена, уровня тромбоцитов при исходной тромбоцитопении потребления анти-Ха-активность

68. Другие «+»-эффекты НМГ противовоспалительный угнетение активации тромбоцитов и макрофагов взаимодействие с ЛПНП и модификация их патологических свойств взаимодействие с сосудистым эндотелием нормализация инвазивных свойств трофобласта и его дифференциацию (эноксапарин (Клексан)

69. Преимущества Клексана перед другими НМГ Самое короткое время всасывания из места инъекции по сравнению с другими НМГ Большая биодоступность Больший период полувыведения Дозировка 0,2 мл позволяет безопасно назначать Клексан у пациентов с повышенным риском кровотечений

70. Дозировка НМГ (профилактика при беременности) Эноксапарин (Гемапаксан, Клексан): - 40мг в сутки при 1 генетическом дефекте - 80мг в сутки при множеств. генетических дефектах -в сочетании с аспирином 75мг/сут. при АФС Надропарин кальций: 0,3 мл 2 раза в сутки при массе тела 50-90 кг 0,3мл 1 раз в сутки при массе тела менее 50кг 0,6мл 2 раза в сутки при массе тела более 90кг Brenner et al. Thromb Haemost 2000;83:693-7

71. Факторы риска кровотечений : -- Кровотечение в анамнезе (ЖКТ или др.) - Обострение язвенной болезни - Почечная недостаточность - Болезни печени - Анемия - Тромбоцитопения - Сахарный диабет - Прием антиагрегантов - Недостаточный контакт с беременной 3 и более факторов – высокий риск кровотечения

72. Антиагреганты Ацетилсалициловая кислота (низкие дозы 75-100мг/сут., 2-й триместр беременности. При АФС, синдроме липких тромбоцитов) Курантил N (75мг) – антиагрегантные, ангиопротекторные свойства, стимулирует ангиогенез, улучшает маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток, предотвращает синдром задержки развития плода. Может использоваться в предгравидарной подготовке (с 5 по 25 дни менструального цикла) Клопидогрел противопоказан

73. Агрегатометрия тромбоцитов - Синдром «липких тромбоцитов» - Контроль эффекта антиагрегантов

74. Гепариноиды Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) антитромботическое, профибринолитическое, антикоагулянтное и вазопротективное виды действия на уровне макро- и микрососудов: умеренное подавление активности ф. Ха, Iiа; усиление синтеза простациклина; снижение уровня фибриногена в плаз­ме крови; повышение уровеня тканевого активатора плазминогена; сни­жение содержание в крови ингибитора PAI-1; вазопротекторное действие (повышение отрицательного заряда эндотелиальных клеток и их резистентности к повреждающему действию многих веществ

75. Гепариноиды Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) 250 ЛЕ 2 раза в сутки, с 12-й недели беременности, под контролем D-димера, курс – 21 день

76. Венотоники Детралекс Антистакс Флебодиа 600 Венарус - улучшение венозного оттока, лимфодренажа -противовоспалительные свойства, улучшение реологических свойств крови (за счет блокирования синтеза простагландина Е2 тромбоксана В2) - улучшение микроциркуляции, восстановление трофики и улучшение оксигенации тканей Продолжительность назначения 1-2месяца

77. Другие препараты с антиагрегантным, антиоксидантным эффектами Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (до 8 г/сут.) Витамин Е (100 мг/сут.), поливитаминные комплексы Хофитол (экстракт листьев артишока) по 2 таб. 3 раза в сутки, 14-21 день Вобэнзим, флогэнзим

78. Коррекция гипергомоцистеинемии Фолиевая кислота (до 8-10 мг в сутки) и витамины В6 и В12 (в форме мультивитаминных комплексов) АНГИОВИТ 1таб. 1-2 р/д (фолиевая кислота 5 мг, пиридоксина гидрохлорид 4 мг, цианкобаламина 0,006 мг) ФОЛАЦИН (фолиевая кислота 5 мг) ФОЛИБЕР (фолиевая кислота — 0.4 мг; цианокобаламин 0.002 мг) Целевым является снижение уровня гомоцистеина ниже 5 мкмоль/л.

79. Коррекция гипергомоцистеинемии Для эффективной профилактики негативного воздействия гомоцистеина, рекомендуется сочетание препаратов фолиевой кислоты с антитромботическими средствами (сначала – НМГ, затем переход на Сулодексид) Назначение терапии (профилактики) – до III триместра беременности Для коррекции метаболических нарушений показано также назначение антиоксидантов, растительных гепатопротекторов (Хофитол 2капс. 2 р./сут., курсами по 20 дней), препаратов магния (Магнелис В6), натурального прогестерона (Утрожестан, не менее 300мг/сут., до 20-22 недели)

80. Коррекция гипергомоцистеинемии Необходимым является соблюдение гипометиониновой диеты (J.Casper, В.Стуров): Исключаются (существенно ограничиваются): животный жир (сало, копчености, экстрактивные продукты в виде наваристых бульонов, холодца и пр.), твердые сорта сыра (плавленый, без «дырочек»), говяжья печень, жирные сорта мяса и творога, цельное молоко (в больших количествах, более 0,5 л в день), бобовые (кроме гороха и кукурузы), яичный желток, темные сорта пива и слабоалкогольных напитков, цельный кофе (более 4 чашек в день), шоколад высокой концентрации какао > 20%. Необходим отказ от курения, в т.ч. пассивного.

81. Коррекция гипергомоцистеинемии Необходимым является соблюдение гипометиониновой диеты (J.Casper, В.Стуров): Пищевой рацион обогащается: продуктами, обладающими ангиопротективным антитромботическим эффектом - инжир, морская капуста и иные морепродукты (красная рыба, красная икра, печень рыб), «окрашенные» ягоды и фрукты (виноград, вишня, слива, смородина, черноплодная рябина, клюква и пр.), «красные» соки, морсы, напитки из ягод и фруктов, орехи, сухофрукты (курага, изюм, финики и чернослив), острые приправы и маринады, корнеплоды и листовые овощи, злаковые каши «серых» сортов (особенно овсяная, перловая, ячневая, гречневая каши). Ограничивается употребление каши из пшеницы (манная, пшенная), рисовая.

82. Подготовка к ЭКО (при наличии тромбофилии) Применение НМГ в профилактической дозе за 2 нед. до индукции овуляции. За 12-24 ч до забора яйцеклетки гепарин отменить и возобновить его использование через 6-8 ч после забора. Контроль эффективности и корректировка дозы антикоагулянтов проводится при помощи маркеров тромбинемии (D-димер) каждые 2 недели. При необходимости - продолжение актикоагулянтной терапии во время беременности и в послеродовом периоде

83. Терапия АФС (клинический пример)

84. Клинический пример Больная Н., 23 года, Обратилась на консультацию в Центр изучения тромбозов в марте 2009г. для дообследования после отказа в проведении операции протезирования митрального клапана в НЦССХ им.Бакулева в связи с повышенным титром в крови антител к двуспиральной ДНК. Из анамнеза: 4 беременности, все заканчивались выкидышами на сроках 6-10 недель. Митральный порок сердца. Фотосенсибилизация (эритематозная «бабочка» на лице). Ливедо.

85. Клинический пример Больная Н., 23 года, 04.03.2009г.: Антитела к кардиолипину: IgG – 120 Ед/мл (норма – не более 40) – высокий титр IgM – 5,1 Ед/мл Антитела к бета-2-гликопротеину I: IgG – 100 Ед/мл (норма – не более 40) – высокий титр IgM – 3,2 Ед/мл Присутствие волчаночного антикоагулянта: Время свертывания с разведенным ядом гадюки Рассела скрин., LA1 – 96,6 сек. (норма – до 42 сек.) Время свертывания с разведенным ядом гадюки Рассела подтв., LA2 – 37,8 сек. (норма – до 42 сек.) LA1/LA2 – 2.5 (норма – до 1,2) – высокий титр волчаночного антикоагулянта

86. Клинический пример Больная Н., 23 года, 04.03.2009г.: Антитела к двуспиральной ДНК: 47,5 Ед/мл (норма – не более 25) – низкий титр Количество тромбоцитов: 128*10 9 /л – тромбоцитопения 09.06.2009г. (через 12 недель после первого обследования): Сохранение высоких титров антител к кардиолипину и β2-гликопротеину I

87. Клинический пример Больная Н., 23 года, Диагноз: СКВ: хроническое течение, вторичный антифосфолипидный синдром (привычное невынашивание беременности, высокая иммунологическая активность, митральный порок сердца, тромбоцитопения) Лечение: Варфарин 3,75мг/сут., МНО – 2,4 Кардиомагнил 75 мг/сут. Плаквенил 200 мг/сут.

88. Клинический пример Больная Н., 23 года, Декабрь 2009г.: Наступление беременности Терапия: -Замена Варфарина на Фраксипарин (0,3мл 1 раз в сутки подкожно) -Продолжение терапии Кардиомагнилом и Плаквенилом -Март 2010г. – 7 сеансов плазмафереза, повторение в июне 2010г.

89. Клинический пример Больная Н., 23 года, До плазмафереза: Антитела к кардиолипину: IgG – 80 Ед/мл (норма – не более 40) – высокий титр Антитела к бета-2-гликопротеину I: IgG – 96 Ед/мл (норма – не более 40) – высокий титр После плазмафереза: Антитела к кардиолипину: IgG – 10 Ед/мл (норма – не более 40) – норма Антитела к бета-2-гликопротеину I: IgG – 12 Ед/мл (норма – не более 40) – норма Значительное снижение иммунологической активности АФС

90. Клинический пример Больная Н., 23 года, До плазмафереза: Антитела к кардиолипину: IgG – 80 Ед/мл (норма – не более 40) – высокий титр Антитела к бета-2-гликопротеину I: IgG – 96 Ед/мл (норма – не более 40) – высокий титр После плазмафереза: Антитела к кардиолипину: IgG – 10 Ед/мл (норма – не более 40) – норма Антитела к бета-2-гликопротеину I: IgG – 12 Ед/мл (норма – не более 40) – норма Значительное снижение иммунологической активности АФС

91. Клинический пример Больная Н., 23 года, 13.08.2010г. – нормальные роды, мальчик, 2670гр, 47см. После родов возобновлена терапия Варфарином (ребенок на искусственном вскармливании), продолжается терапия аспирином и Плаквенилом

93. При наличии одного эпизода ВТЭ в анамнезе, связанного с временными факторами риска, при отсутствии тромбоэмболий рекомендуется применение антикоагулянтов только в послеродовом периоде. При наличии дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений (например, ожирения, сахарного диабета, атеросклероза и т.п.) или если эпизод ВТЭ произошел на фоне приема ОК, рекомендуется применение антикоагулянтов как во время беременности, так и в послеродовом периоде. У пациенток с единичным идиопатическим эпизодом ВТЭ в анамнезе, не получающих пролонгированную антикоагулянтную профилактику, рекомендуется применение НМГ или НФГ (низкие и средние дозы) во время беременности и в послеродовом периоде или наблюдение во время беременности и антикоагулянтная профилактика только в послеродовом периоде. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl): 627S-644S.

94. У пациенток с единственным эпизодом ВТЭ при наличии тромбофилии или тромбоэмболических осложнений в семейном анамнезе (свидетельствующее о возможно еще не открытой генетической предрасположенности к тромбозам), не получающих длительную антикоагулянтную профилактику, рекомендуется применение НМГ (низкие и средние дозы) во время беременности и в послеродовом периоде. У пациенток с эпизодом ВТЭ при наличии генетических форм тромбофилии (в частности, дефицита антитромбина III¸ гомо- или гетерозиготных форм мутаций протромбина G20210A, FV Leiden, гомозиготных полигенных мутаций/полиморфизмов в генах фолатного цикла) рекомендуется антикоагулянтная профилактика с применением средних доз НМГ. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl): 627S-644S.

95. При наличии двух или более эпизодов ВТЭ в анамнезе у пациенток, получающих постоянную антикоагулянтную терапию, рекомендуется применение высоких доз НМГ или НФГ в течение беременности и в послеродовом периоде с последующим продолжением пролонгированной антикоагулянтной терапии. У всех женщин с ВТЭ в анамнезе в дородовом периоде и во время родов рекомендуется применение эластической компрессии (эластические чулки, колготки, бинты). У женщин с ВТЭ в семейном и личном анамнезе рекомендуется проводить исследование на наличие генетических форм тромбофилии и АФС. У пациенток с АФС патогенетически оправдано назначение низких доз аспирина (75-150 мг/сутки). При мутации MTHFR C677T (особенно при наличии ее гомозиготной формы) на этапе планирования и в период беременности (особенно до 15 недели гестации) рекомендуются большие дозы фолиевой кислоты (4 мг/сутки), витамины гр.В и антиоксиданты. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl): 627S-644S.

96. Антикоагулянтную профилактику в послеродовом периоде должны получать все женщины с тромбофилиями, ВТЭ в личном или семейном анамнезе, а также при наличии других факторов риска. Низкомолекулярный гепарин следует отменять за сутки до операции кесарева сечения или с момента начала родовой деятельности. Прием НФГ или НМГ следует возобновить через 6-8 ч после родов. При наличии ВТЭ в анамнезе или у женщин с тромбофилией прием антикоагу­лянтов нужно продолжать не менее 6 нед. после родов. Прием варфарина можно начать через 24-48 ч после родоразрешения в сочетании с прямыми антикоагулянтами. Прием гепарина можно прекратить при достижении МНО > 2 в течение 48 ч. У других пациенток прием НМГ следует продолжать не менее 5 дней после родов (оптимально 7-10 дней). Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl): 627S-644S.

97. Группа высокого риска: Генетическая тромбофилия: дефицит антитромбина III; дефицит протеина С; дефицит протеина V; резистентность к АРС / FV Leiden. Антифосфолипидный синдром: волчаночный антикоагулянт и/или высокие титры антифосфолипидных антител; высокие титры антител к кофакторам (анти-β2-GР1, протромбин, аннексии 5β и др.). Рецидивирующие тромбозы в анамнезе. Тромбоэмболические осложнения в течение настоящей беременности. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl): 627S-644S.

98. Пациентки этой группы будут вступать в роды, получая антенатальную профи­лактику в том или ином виде: она должна продолжаться в родах и/или при опера­тивном родоразрешении в следующих дозах; НФГ 10 тыс. ЕД/сут п/к (2 раза в день); НМГ: а) фраксипарин 150 ЕД/кг (0,3 мл) — 1 раз в день подкожно; б) эноксапарин (клексан) 40 мг ежедневно; в) фрагмин 5000 ЕД ежедневно. Антиагреганты: всем пациентам с АФС показана комбинация антикоагулянтов с низкими дозами аспирина (50-80 мг/сутки). У этой группы пациенток требуется продолжать терапию гепарином или пере­ходить на варфарин на первой неделе после родов и проводить антикоагулянтную терапию в течение 6 нед. после родов. Терапия в родах не является абсолютным противопоказанием для региональной анестезии. Введение эпидурального катетера или спинального анестетика должно проводиться не менее чем 4-6 ч спустя после очередной подкожной инъекции. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl): 627S-644S.

99. Группа среднего риска. Один эпизод тромбоэмболизма в анамнезе при усло­вии: а)дополнительные факторы риска отсутствуют; б)нет семейного анамнеза. Эти пациентки могут получать 75 мг аспирина в день в антенатальном периоде во II триместре вплоть до середины III триместра. В родах или перед кесаревым се­чением могут быть назначены: гепарин 7500 ЕД; фраксипарин 150 ЕД/кг 1 раз в день п/к; эноксапарин 40 мг в день; фрагмин 5000 ЕД в день. Эпидуральную или спинальную анестезию начинают за 2 ч до начала введения гепарина или как можно позже после первой подкожной инъекции Антикоагулянтная терапия продолжается в течение 6 нед. послеродового периода. Перевод на варфарин осуществляется в течение первой недели. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl): 627S-644S.

100. Группа низкого риска. Эту группу составляют женщины, у которых нет семей­ного или личного анамнеза ВТЭ, но присутствуют следующие факторы риска: кесарево сечение; возраст более 35 лет; продолжительная иммобилизация по разным причинам (токолиз и др.); тяжелый гестоз. Этим женщинам назначается: НФГ 7500 ЕД, или фраксипарин 0,3 мл, или энок­сапарин 40 мг в день, или фрагмин 5000 ЕД в день, когда они вступают в роды или перед элективным родоразрешением. Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl): 627S-644S.

101. Кровотечения

102. Даже у женщин с врожденными геморрагическими заболеваниями (болезнь Виллебранда и др.) во время беременности повышается уровень антигена vWF, ф.VIII, IX и ряда других, вплоть до достижения нормальных значений. Первичная диагностика этиологии геморрагич. диатеза во время беременности затруднена Риск прерывания повышен при дефиците ф.XIII, фибриногена, при б-ни Виллебранда - несущественно При болезни Виллебранда – у 1/3 беременных отмечаются вагинальные кровотечения (до 13 недели) Chi et al., 2009 Kadir et al. 1998

103. Заместительная терапия требуется, как правило, только при необходимости проведения инвазивных процедур В случаен необходимости назначения гемостатической терапии, возможно использование транексамовой кислоты («Транексам») (в т.ч. при родах) в течение 5-7 дней, что не повышает риск развития тромбозов При более редких заболеваниях (тромбастения Гланцмана, с-м Бернара-Сулье и др) – ф.VIIa, транексамовая к-та, переливание тромбоцитов Tetruashvili et al, 2009

104. Диагностика причин и степени риска развития кровотечений 1) !!! Скрининговые тесты 2) Тесты смешивания плазмы пациента с нормальной плазмой 3) Комплекс исследований на болезнь Виллебранда: - антиген vWF - активность vWF, агрегация тромбоцитов с ристоцетином - активность ф.VIII - анализ мультимеров vWF 4) Активность отдельных факторов свертывания, фибринолиза 5) Агрегатометрия тромбоцитов

105. Скрининговые тесты исследования гемостаза Состояние (проницаемость) сосудистой стенки манжеточная проба (Кончаловского-Румпель- Лееде) Тромбоциты количество тромбоцитов, время кровотечения по Ivy Коагуляционный гемостаз ПВ, АЧТВ, ТВ, фибриноген Фибринолиз Эуглобулиновое время лизиса тромба

106. Использование АЧТВ Дефицит факторов свертывания внутреннего и общего путей коагуляции (но чувствительность в отношении различных факторов неодинакова) Мониторинг гепаринотерапии (НФГ) – ожидается удлинение в 1,5-2 раза от исходного Определение люпус-антикоагулянта (предпочтительно использовать высокочувствительные реагенты), других неспецифических и специфических ингибиторов свертывания крови

108. Использование ПВ Дефицит факторов I, II, V, VII, X (но чувствительность в отношении различных факторов неодинакова) Мониторинг терапии непрямыми антикоагулянтами (Варфарином)

110. Использование ТВ Определение дефицита фибриногена или дисфибриногенемии Определение присутствия в образце гепарина, прямых ингибиторов тромбина

111. Удлинение ТВ Дефицит фибриногена (менее 1 г/л) Дисфибриногенемия Присутствие в образце гепарина или прямого ингибитора тромбина (тест реагирует на сравнительно низкие концентрации антикоагулянта) Присутствие парапротеинов, ПДФ Дефекты в процессе получения крови для исследования

112. Агрегатометрия тромбоцитов (оптическая, импедансная, Multiplate) - диагностика тромбоцитопатий - активность ф-ра Виллебранда - контроль эффективности действия антиагрегантов (АСК, клопидогрел)

113. Препараты факторов свертывания крови VIII: Из плазмы Гемофил М (Baxter Healthcare Corp., США) Иммунат (Baxter AG, Австрия) Гемоктин СДТ (Biotest Pharma GmbH) Коэйт-ДВИ (Talecris Biotherapeutics Inc., США) Октанат (Octapharma Pharmazeutika, Австрия) Эмоклот Д.И. (Kedrion, Италия) Генноинженерный Когенэйт ФС (Baxter Healthcare LLC, США) VIII + vWF (1:1, лечебная доза) Вилате(Octapharma Pharmazeutika, Австрия)

114. Препараты факторов свертывания крови VIII: Из донорской плазмы: Гемофил М (Baxter Healthcare Corp., США) Иммунат (Baxter AG, Австрия) Гемоктин СДТ (Biotest Pharma GmbH) Коэйт-ДВИ (Talecris Biotherapeutics Inc., США) Октанат (Octapharma Pharmazeutika, Австрия) Эмоклот Д.И. (Kedrion, Италия) Генноинженерный: Когенэйт ФС (Baxter Healthcare LLC, США) VIII + vWF (1:1, лечебная доза) Вилате(Octapharma Pharmazeutika, Австрия)

115. Препараты факторов свертывания крови IX: Агемфил В (Россия) Иммунин (Baxter AG, Австрия) Октанайн Ф (Octapharma Pharmazeutika, Австрия) Аимафикс (Kedrion, Италия) VIIа (эптаког альфа активированный) Новосэвен (Novo Nordisk A/S, Дания) Коагил (Россия)

116. Лечение кровотечения или кровоизлияния любой локализации: ГОСТ Р 52600.1-2008 Протокол ведения больных БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА Вид кровотечения/ кровоизлияния Желаемый уровень фактора, % Режим введения Вилате Носовое или десневое кровотечение, меноррагии и гемартроз, малое хирурургическое вмешательство 50 Каждые 12 часов в 1-е сутки, затем каждые 24ч. В течение 3-5 суток или дольше Обильные и продолжительные кровотечения из полости носа и рта, кровотечения из слизистых внутренних органов, ЖК- кровотечение, хирургическое вмешательство, экстракция зуба 60 - 80 За 1 час до манипуляции, через 12 и 24 часа после операции, затем каждые 24 часа в течение 3 дней или дольше. В качестве тампонирующего материала – коллагеновая губка

117. Лечение кровотечения или кровоизлияния любой локализации: ГОСТ Р 52600.1-2008 Протокол ведения больных БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА Вид кровотечения/ кровоизлияния Желаемый уровень фактора, % Режим введения Вилате Кровоизлияние в спинной или головной мозг, другое угрожающее жизни кровотечение/кровоизлияние 80 - 100 Каждые 8 часов до полной остановки, затем каждые 24ч. Срочная обязательная госпитализация в стационар Экстренная терапия при ЖК-кровотечении, подозрении на кровоизлияние в головной или спинной мозг должна быть начата незамедлительно введением фактора свертывания, содержащего фактор Виллебранда, с последующей госпитализацией пациента

118. Лечение кровотечения или кровоизлияния любой локализации: ГОСТ Р 52600.1-2008 Протокол ведения больных БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА Учитывая, что особенность болезни Виллебранда заключается в том, что в различные временные интервалы наблюдается вариабельность активности фактора Виллебранда, в случае возникновения кровотечения пациентам с болезнью Виллебранда вне зависимости от лабораторных данных назначают фактор свертывания VIII с фактором Виллебранда в дозе 25 МЕ/кг.

119. Лечение кровотечения или кровоизлияния любой локализации: ГОСТ Р 52600.1-2008 Протокол ведения больных БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА Местные гемостатические средства; Эпсилонаминокапроновая кислота 3гр.4 раза в сут. Транексамовая кислота 0,25гр. 2 паза в сутки в течение 5 суток При БВ 1-го типа (при уровне ф.VIII более 5%) при кровотечениях различной локализации или малых хирургических вмешательствах могут быть использованы неполовые гормоны (десмопрессин), синтетические субстанции и антигормоны

120. Лечение кровотечения или кровоизлияния любой локализации: ГОСТ Р 52600.1-2008 Протокол ведения больных БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА Десмопрессин: внутривенно капельно 0,3мкг/кг массы тела больного в 50 мл физраствора в течение 30 минут. Инъекция м.б. повторена через 24 часа, однако после 3-4 введений лечебный эффект значительно снижается. Возможно повторное лечение через 7-10 дней. Препарат может назначаться подкожно (неразведенный), интраназально в виде спрэя, в виде таблеток. До начала лечения десмопрессином – тестовая инфузия: определяется уровень ф.VIII до нее и через 30 мин (в/в) или 60мин (в/м): 5% и более

121. Лечение кровотечения или кровоизлияния любой локализации: ГОСТ Р 52600.1-2008 Протокол ведения больных БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА При кровоизлияниях в мозг вместо препаратов фактора VIII возможно незамедлительное применение препарата эптаког-альфа (активированный), 90 мкг/кг массы тела. При необходимости дозу можно повторять каждые 2 часа до четкого клинического улучшения или стабилизации состояния больного

122. Антагонисты гепарина Протамина сульфат 1 мг протамина сульфата нейтрализует 1 мг гепарина. Действие наступает мгновенно. Эффект продолжается приблизительно 2 ч. Показания к применению Нейтрализация избыточного экзогенного гепарина. Кровотечения вследствие передозировки гепарина; перед операцией у больных, которые принимают гепарин с лечебной целью; после операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением (с использованием АИК); гипергепаринемия. Способ применения и дозы Вводят в/в струйно или капельно под контролем свертываемости крови. Струйно вводят медленно со скоростью 1 мл \% раствора за 2 мин. Общая доза обычно составляет 5 мл 1 % раствора. Побочное действие При введении раствора протамина сульфата возможны аллергические реакции (по типу крапивницы). Противопоказания: Резко выраженная гипотония, тромбоцитопения, недостаточность коры надпочечников. Форма выпуска Ампулы по 5 мл 1% раствора в упаковке по 5 штук.

124. ДВС-синдром Клинико-патологический синдром, который всегда вторичен по отношению к основному заболеванию Характеризуется активацией внутрисосудистой коагуляции и формированием в дальнейшем фибриновых сгустков в просвете сосудов. Процесс сопровождается вторичным гиперфибринолизом

125. Патогенез ДВС Центральная роль – гиперпродукция тромбина Экспрессия тканевого фактора клетками сосудистой стенки и крови Угнетение системы естественных антикоагулянтов (протеина С, антитромбина) Дисрегуляция фибринолиза Усиление биодоступности фосфолипидов, на которых происходит тромбообразование

126. ДВС-синдром -Компенсированный (Sack et al., 1977) (лабораторный, хронический) Только лабораторные признаки Внутриутробная гибель плода, замершая беременность, аневризма аорты, синдром Труссо -Декомпенсированный (Mant et al., 1979) (клинический, острый) Клинические и лабораторные признаки Сепсис, массивная травма, ожоги

127. ДВС-синдром Стадии (ISTH, 2001 г.) -Явный (клинический, декомпенсир.), overt -Неявный (лабораторный), non-overt Клинико-лабораторные варианты (Matsushida, ) -Доминирование фибринолиза В клинике преобладают кровотечения – острый лейкоз -Доминирование коагуляции В клинике преобладают тромбозы – сепсис, рак, расслаивающая аневризма

128. Причины ДВС Инфекции, сепсис Опухолевые заболевания (аденокарцинома, лейкозы и др.) Патология сосудов (аневризма аорты, острый инфаркт миокарда, гемангиомы, васкулиты и др.) Патология печени (острая печеночная недостаточность, цирроз) Акушерская патология (эмболия амниотическими водами, отслойка плаценты, септический аборт, разрыв матки, гестозы и др.) Массивная трансфузионная терапия Хирургические вмешательства (сосудистая хирургия и др.) Травмы и повреждение тканей (ЧМТ, ожоги, гипер- и гипотермия, асфиксия, рабдомиолиз, жировая эмболия и др.) Шок Тромбофилии Лекарственные препараты (фибринолитики, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, введение концентратов факторов свертывания) Панкреатит, амилоидоз, анафилаксия, болезнь Крона и др.

129. !!! В зависимости от абсолютного содержания и соотношения интенсивности фибринообразования и фибринолиза, ДВС может быть -бессимптомным -протекающим с тяжелыми кровотечениями - протекающим с тромбозами мелких и даже крупных сосудов -протекающим с сочетанием тромбозов и кровотечений

130. ДВС-синдром – в первую очередь – клинически устанавливаемый диагноз, а лабораторная диагностика нужна для подтверждения ДВС, а также контроля терапии. Однако… Клиническая манифестация ДВС зачастую скрыта картиной заболевания, приведшего к его развитию. Поэтому исключать/подтверждать ДВС (проводить лабораторную диагностику) необходимо у всех тяжелобольных пациентов

131. КРОВОТЕЧЕНИЕ (геморрагический синдром) Развивается в 75 – 85% случаев ДВС Наиболее частый признак ДВС Может быть ограничено областью повреждения (хирургического разреза, язвы и др.) В более тяжелых случаях – массивные кровотечения, кровоизлияния в кожу и слизистые, легочное кровотечение, гематурия, инсульты

132. Причины кровотечения Гиперфибринолиз Истощение факторов свертывания Тромбоцитопения, тромбоцитопатия Ингибиция образования фибрина продуктами его деградации Повреждение сосудистой стенки

133. Тромбоз крупных сосудов не характерен для ДВС-синдрома (несмотря на массивное фибринообразование), так как полимеры фибрина при ДВС - небольших размеров, растворимые, короткоживущие ТРОМБОЗ

134. Фибриновые микротромбы и тромбоцитарные агрегаты формируются на уровне микроциркуляторного русла, особенно легких и почек. Тромбозы - менее частое проявление ДВС, чем геморрагический синдром, так как фибринолиз преобладает над тромбообразованием. Тромбозы чаще развиваются при онкопатологии ТРОМБОЗ

135. Лабораторная диагностика ДВС-синдрома Всегда необходима комплексная оценка показателей гемостаза, т.к. их чувствительность и специфичность различна, а также может варьировать в зависимости от причины ДВС

136. Лабораторная диагностика ДВС В зависимости от стадии, интенсивности и скорости развития ДВС-синдрома возможны изменения следующих тестов (по частоте встречаемости): 1)Снижение числа тромбоцитов (их потребление в тромбы, деструкция в микроциркуляторном русле, эндотоксемия). Развивается в 98% всех случаев ДВС. В 50% случаев составляет менее 50*10 9 /л Важно не только снижение абсолютного числа тромбоцитов ниже нормы, но и сама отрицательная динамика показателя (отражает нарастание тромбинемии). Если же снижение числа тромбоцитов прекратилось – признак «остановившейся» тромбинемии.

137. Лабораторная диагностика ДВС 2) Увеличение концентрации D-димера (тромбообразование, избыточный фибринолиз) Не только ДВС может приводить к повышению концентрации D-димера: травма, хирургическое вмешательство, ВТЭ, воспаление, снижение его метаболизма печенью и экскреции почками при их недостаточности. Важна комплексная оценка всех лабораторных параметров D-димер важен как дифференциальный критерий ДВС с патологией печени (удлинены клоттинговые тесты, снижены тромбоциты, но D-димер в норме) Также могут быть полезны РФМК (чувствительность 90-100%, но очень низкая специфичность)

138. Лабораторная диагностика ДВС 3) Удлинение АЧТВ и ПВ (нарастающий дефицит ф- ров свертывания, особенно V, VIII из-за потребления в тромбы, снижения синтеза в печени, потеря при кровотечении) Удлинение отмечается в 50-60% случаев ДВС Но могут быть и укорочены! (т.к. в крови присутствуют активированные Xa, тромбин, развивается дефицит антикоагулянтов, воспалительная активность). Важен контроль в динамике!

139. Лабораторная диагностика ДВС 4) Снижение концентрации фибриногена (усиление его перехода в фибрин, усиленная деградация) Отмечается лишь в 28% случаев ДВС, в самых тяжелых его случаях Важен контроль в динамике! Получаемые результаты могут искажаться повышенным содержанием в плазме ПДФ (даже при использовании определения концентрации фибриногена референсного, рекомендуемого метода по Клауссу)

140. Лабораторная диагностика ДВС - Признаки гемолиза в мазке крови Чувствительность и специфичность низки, могут свидетельствовать не о ДВС, а о ТТП и др. тромботических микроангиопатиях -Тромбоэластография -Снижение активности антитромбина, протеина С (имеет неблагоприятное прогностическое значение)

141. 1.Определение риска развития ДВС: есть ли у пациента заболевание, которое может приводить к ДВС? Если да – продолжить Если нет – не использовать данный алгоритм 2. Назначить глобальные коагуляционные тесты: число тромбоцитов, фибриноген, ПВ, ПДФ(D-димер) или РФМК 3. Подсчет: Число тромбоцитов (>100=0, <100=1, <50=2) Фибриноген (>1г/л=0, <1г/л=1) Концентрация ПДФ (не повышена=0, умеренно повышена=2, повышена значительно=3) Удлинение протромбинового времени (менее 3сек.=0, >3сек но 6сек=2) 4. Подсчет результата Диагностический алгоритм ДВС (Субкомитет по ДВС-синдрому ISTH, 2001 г.) ЯВНЫЙ ДВС

142. 5. Если сумма >=5 Явный ДВС, Повторять алгоритм ежедневно Если сумма <5 Неявный ДВС (используется «своя» шкала) Toh CH, Downey C. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16: 69-74 JTH, 2007; 5: 604-606), Повторить исследование через 1-2 дня

143. Лечение ДВС Главное – терапия основного заболевания, приведшего к ДВС! Без устранения причины ДВС вмешательство в гемостаз не улучшит состояния пациента и прогноз заболевания, в лучшем случае – стабилизирует его, однако коррекция гемостазиологических нарушений требуется в большинстве случаев

144. Лечение ДВС Свежезамороженная плазма, тромбоциты Низкий уровень факторов свертывания и тромбоцитов при ДВС усиливают риск кровотечения, однако назначение плазмы и тромбоцитов только на основании лабораторных тестов не показано

145. Лечение ДВС Свежезамороженная плазма Показания: -Активное кровотечение (+ удлиненные АЧТВ, ПВ) -Предстоящее инвазивное вмешательство, высокий риск геморрагических осложнений (операция) ДОЗИРОВКА: 15 мл/кг (существуют данные о большей эффективности 30 мл/кг) При отсутствии возможности переливания СЗП, риске перегрузки объемом, уровне отдельных факторов менее 25% – использование препаратов факторов свертывания (Протромплекс, НовоСэвэн), однако они компенсируют глобальный дефицит факторов свертывания лишь частично Осуществлять лабораторный контроль в динамике Профилактическое введение(без кровотечения) не рекомендуется

146. Лечение ДВС Тромбоциты Показания: -Активное кровотечение -Предстоящее инвазивное вмешательство (операция) -Высокий риск геморрагических осложнений Кровотечение и уровень менее 50 *10 9 /л При отсутствии кровотечения – 10-20 *10 9 /л ДОЗИРОВКА: 1-2 Ед на 10 кг массы тела (для поддержания 50-75 *10 9 /л) Осуществлять лабораторный контроль в динамике

147. Лечение ДВС Криопреципитат Показания: -Гипофибриногенемия менее 0,5 г/л -Кровотечение и гипофибриногенемия менее 1г/л, несмотря на трансфузии СЗП ДОЗИРОВКА: 2 пакета на 10 кг массы тела 10 единиц

148. Лечение ДВС Гепарины (НФГ, НМГ) Показания: -Хронический ДВС, профилактика и лечение венозного тромбоэмболизма (с учетом таких факторов риска ВТЭ как возраст, перенесенная операция, иммобилизация, тромботический анамнез и др.), острая ишемия конечностей Наибольшее значение имеют в профилактике. У пациентов с нарушением ф-ии печени, почек предпочтение отдается НФГ с регулярным мониторингом АЧТВ. (в/в 10 ЕД / кг / час)

149. Лечение ДВС Концентраты антикоагулянтов (протеин С) Препараты активированного протеина С (Зигрис, Сепротин) снижают смертность от ДВС, поражение органов (препараты антитромбина не показали такой эффективности) Короткий срок полужизни (20 мин.) позволяет быстро отменять его перед инвазивными вмешательствами При назначении активированного протеина С повышается риск кровотечений (противопоказан при них, при тромбоцитопениях менее 30*10 9 /л), удлиняются АЧТВ, ПВ Наиболее эффективен при высокой активности ДВС 24 мкг/кг/час в течение 4 суток

150. Лечение ДВС Антифибринолитики Не рекомендуются (исключение – острый миелолейкоз, карцинома простаты и ряд других злокачественных опухолей, при которых на первом месте – значительная активация фибринолиза. Но и при этой этиологии ДВС эффективность антифибринолитиков подтверждается не всеми исследователями) Транексамовая кислота (Транексам) По 1 г каждые 8 часов

152. Не пугайся слова "кровь" - Кровь - она всегда прекрасна, Кровь ярка, красна и страстна, "Кровь" рифмуется с "любовь". И не верь ты докторам, что для улучшенья крови килограмм сырой моркови нужно кушать по утрам. Б.Окуджава, 1962г. Благодарю за внимание!