PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS

PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS
Renata Péčová

História diabetes mellitus (DM)
Prehistorické obdobie nie je známe, kedy cukrovka ako ochorenie prvýkrát postihla človeka, ale nie je vylúčené, že to bolo v prehistorickom období, v dobe, keď sa človek dokázal usadiť na jednom mieste a zabezpečiť si dlhodobo dostatočný príjem energie prvýkrát k takýmto podmienkam došlo na južnej Morave a priľahlom území JZ Slovenska pred 20 tisíc rokmi v období paleolitu realistická soška věstonickej Venuše – celková obezita, vzácnosť – symbol blahobytu a plodnosti

Starovek a stredovek 1550 p.n.l. – Ebersov papyrus - prvý opis cukrovky ako ochorenia, pri ktorom chorý trpí veľkým smädom a stále močí, pričom sa jeho „telo rozpúšťa a močom odchádza preč“ 1. tisícročie p.n.l. – India (sanskritská literatúra) – rozlišovanie 2 foriem diabetu

1. stor. n.l. – grécky lekár Aretaeus z Kapadócie, ktorý žil v Alexandrii, výstižne opísal chorobu, pri ktorej pacient veľa pije a často močí; chorobu nazval podľa gréckeho slova diabainó (pretekať cez niečo) diabetes 2. stor. n.l. – Galenos – diéta, telesné cvičenie, hydroterapia 9. stor.n.l. – Avicena – komplikácie – diabetická noha

Novovek Vedecký výskum cukrovky 1674 – Thomas Willis – odlíšil diabetes od iných polyurických stavov; ochutnával moč diabetikov a zistil, že je sladký 1869 – Paul Langerhans – opísal ostrovčeky pankreasu 1909 – Jean de Meyer – hypotetický hormón znižujúci hladinu cukru v krvi – názov inzulín

Langerhansove ostrovčeky pankreasu, HE
Bunky typu A: glukagón, proglukagón a glukagónu podobné peptidy (GLP-1 a GLP-2) Bunky typu B: proinzulín, inzulín, C-peptid, amylín a kyselina -aminomaslová (GABA) Bunky typu D: somatostatín, vazoaktívny intestinálny polypeptid (VIP), gastrín Bunky typu F: pankreatický polypeptid (PP)

Inzulín 1921 – Frederick Banting Charles Best – z pankreasu psa izolovaný hormón, pôvodne nazvaný isletín, ktorý účinne znižoval hyperglykémiu psov s experimentálnou cukrovkou 1923 – Nobelova cena za objavenie inzulínu

Banting a Best (1920)

Inzulín 1955 – F. Sanger – presne opísal štruktúru molekuly inzulínu (Nobelova cena 1958) 1966 – G. Katsoyannis - chemická syntéza inzulínu

Definícia DM DM je chronický metabolický syndróm porušeného metabolizmu glukózy, ktorý zahŕňa absolútnu alebo relatívnu (inzulínovú rezistenciu) poruchu sekrécie inzulínu, prípadne obidve poruchy. Hlavným znakom je hyperglykémia. Porušené metabolické procesy, ktoré postihujú sacharidy, tuky a bielkoviny, vedú k vývoju chronických mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikácií, vrátane orgánovo špecifických degeneratívnych procesov.

Výskyt DM vo svete – odhad a prognóza
1985 2003 2025 30 mil 194 mil 333 mil

Výskyt DM - SR 6 - 8 tis. nových pacientov ročne
– incidenia = počet nových prípadov ochorenia za určité obdobie (1 rok) diabetikov – prevalencia = celkový počet chorých na dané ochorenie v určitom regióne, oblasti 1/7 z celkových nákladov na zdravotníctvo – liečba DM Prevencia

Fyziologicky úzke rozmedzie plazmatickej hladiny glukózy: 3,9 – 6,7 mmol/l
Glykémia závisí na rovnováhe medzi prísunom a odsunom glukózy z plazmy Odsun glukózy: Non-inzulín dependentný transport Inzulín-dependentný transport

Non-inzulín dependentný transport
Vstup glukózy do buniek facilitovanou difúziou (GLUT 1,2,3,5) Nalačno – hlavne v inzulin-insenzitívnych tkanivách (mozog, krvné elementy, testes) Postprandiálne al. pri fyzickej aktivite i v tkanivách inzulin-senzitívnych – priamo sa aktivuje GLUT 4

Inzulín-dependentný transport
Vstup glukózy do buniek hlavne postprandiálne Sprostredkovaný GLUT 4 Do inzulín senzitívnych tkanív - svalové a tukové tkanivo, pečeň, črevo Pomocou inzulínsenzitívnych glukózových prenášačov (transportérov) (GLUT) GLUT 5 – rezorpcia glukózy z čreva GLUT 1 – transport glukózy k adipocytom, mozgovým a svalovým bunkám GLUT 2 – k bunkám pankreasu GLUT 3 – k bunkám mozgu GLUT 4 – k povrchu adipocytov a svalovým bunkám GLUT 7 – k povrchu hepatocytov

Tkanivové zdroje energie
Katabolická fáza (nalačno) MK Pre tkanivá využívajúce len glukózu – tvorba glukózy v pečeni – glykogenolýza - 3/4, glukoneogenéza Anabolická fáza (po príjme potravy) po príjme potravy - zablokovanie produkcie glukózy pečeňou inzulínom stimulovaný inzulin-dependentný odsun glukózy (po p.o. príjme glukóza vychytávaná pečeňou, tukovým tkanivom)

katabolizmus bielkovín
Účinky inzulínu Pečeň Tukové tkanivo Svaly Antikatabolické účinky glykogenolýza glukoneogenéza ketogenéza lipolýza katabolizmus bielkovín Anabolické účinky syntéza glykogénu syntéza MK syntéza glycerolu  vychytávanie AK syntéza bielkovín

Účinok inzulínu na cieľové tkanivá je sprostredkovaný väzbou inzulínu na inzulínový receptor:
heterodimér (,  podjednotka + disulfidické mostíky) Lokalizácia: povrch buniek: pečeň priečne pruhované svaly tukové tkanivo Väzba inzulínu s receptorom: iniciácia fosforylačnej kaskády v bunke aktiváciou tyrozínkinázovej oblasti receptora (zahŕňa i autofosforyláciu receptora)

Účinok inzulínu na transport glukózy v bunke
Vplyv inzulínu na príjem glukózy a metabolizmus: 1- väzba na receptor, 2 – proteínové aktivačné kaskády: 3 – translokácia Glut-4 transportéra do plazmatickej membrány a influx glukózy, 4 – syntéza glykogénu, 5- glykolýza, 6 – syntéza mastných kyselín

Patofyziologický mechanizmus hyperglykémie
 vstup glukózy do buniek závislých na inzulíne (tukové tkanivo a kostrové svaly)  utilizácia glukózy (glykolýza) inzulín stimuluje enzýmy glykolýzy: glukokinázu, fosfofruktokinázu 1 a pyruvátkinázu  glykogenolýzy v pečeni  glukoneogenézy v pečeni deficit a/alebo  inzulínu vedie k nadbytku glukagónu metabolizmus v pečeni je závislý na pomere inzulín/glukagón v portálnej krvi

Diagnóza a diagnostické kritériá DM
NÁHODNÁ GLYKÉMIA vo venóznej plazme (mmol/l) nad 11 DM pravdepodobný 5, DM neistý (šedá zóna) pod 5,6 DM nepravdepodobný

Náhodná glykémia nad 11 alebo glykémia nalačno 7 a viac + klinické symptómy = DM
Asymptomatická, ale opakovane náhodná glykémia nad 11 alebo glykémia nalačno 7 a viac = DM

PERORÁLNY GLUKÓZO-TOLERANČNÝ TEST (OGTT)
Indikácia: náhodná glykémia 5,6 -11(šedá zóna) Po nočnom hladovaní (8-14h) pacient vypije 75 g glukózy v ml vody Plazmatická glykémia je meraná nalačno a po 2 hodinách Deti: 1,75 g glukózy na 1 kg hmotnosti Normálne hodnoty: glykémia nalačno  6 mmol/l a po 2 hodinách  7,7 mmol/l

DIABETES MELLITUS (DM)
glykémia nalačno: 7 a viac a/alebo po 2 h: 11,1 a viac PORUCHA GLUKÓZOVEJ TOLERANCIE (PGT) glykémia nalačno: pod 7 a po 2 h: 7,8 - 11 PORUŠENÁ GLYKÉMIA NALAČNO (IFG = impaired fasting glycaemia) glykémia nalačno: 6,1 – 6,9 a po 2 h: pod 7,8

Patogenetické mechanizmy vedúce k rozvoju DM
NEDOSTATOK INZULÍNU autoimunitná alebo idiopatická deštrukcia beta buniek (DM 1. typu) Porucha alebo zničenie beta buniek spôsobené liekmi, chemikáliami, infekciou Ochorenia exokrinného pankreasu s poruchou alebo deštrukciou beta buniek Genetické poruchy beta buniek (MODY diabetes, poruchy mitochondriálnej DNA)

INZULÍNOVÁ REZISTENCIA inzulínová rezistencia u DM 2. Typu - je vždy spojená aj s narušenou sekréciou inzulínu (relatívny nedostatok inzulínu) Genetické poruchy inzulínového receptora Autoprotilátky proti inzulínovému receptoru

ZVÝŠENIE KONTRAREGULAČNÝCH HORMÓNOV kortizol rastový hormón glukagón katecholamíny hormóny štítnej žľazy somatostatín human placental lactogen (HPL)

Klasifikácia DM DIABETES MELLITUS 1. TYPU DIABETES MELLITUS 2. TYPU
autoimunitný idiopatický DIABETES MELLITUS 2. TYPU s prevahou inzulínovej rezistencie s prevahou poruchy sekrécie inzulínu GESTAČNÝ DIABETES MELLITUS A PGT OSTATNÉ ŠPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS

Klasifikácia DM OSTATNÉ ŠPECIFICKÉ TYPY DIABETES MELLITUS
genetické poruchy funkcie beta buniek genetické poruchy účinku inzulínu ochorenia exokrinného pankreasu endokrinopatie s nadprodukciou kontraregulačných hormónov indukovaný liekmi a chemikáliami vzácne formy imunitne podmieneného diabetu ostatné genetické syndrómy niekedy asociované s diabetom

Klinické štádiá DM (nezávisle na jeho etiológii)
NORMÁLNA GLUKÓZOVÁ TOLERANCIA (normoglykémia) Patologický proces je prítomný, ale nie je tak pokročilý, aby spôsobil hyperglykémiu – choroba môže byť zachytená ešte v štádiu normoglykémie, napr. detekciou autoprotilátok mnoho rokov pred manifestáciou DM 1. typu alebo zistením inzulínovej rezistencie v začiatočných štádiách DM 2. typu, kedy kompenzatórna hyperinzulinémia udržuje hladinu glykémie v medziach normy

II. PORUCHA GLUKÓZOVEJ REGULÁCIE (IFG a/alebo PGT) Pacienti s IFG alebo PGT majú zvýšené riziko progresie do manifestného DM a zvýšené riziko rozvoja makrovaskulácnych ochorení (u IFG je menšie riziko ako u PGT) Napr. u 10-15% pacientov s PGT sa do 10 rokov vyvinie DM 2. typu, PGT je väčšinou spojená s obezitou

III. DIABETES MELLITUS 1. Bez potreby inzulinoterapie – uspokojivo liečení diétou, cvičením a PAD (väčšina chorých s DM 2. typu) 2. Inzulinoterapia potrebná k uspokojivej kompenzácii – endogénna sekrécia inzulínu je čiastočne zachovaná, ale nedostatočná na udržanie normoglykémie bez pridania exogénneho inzulínu 3. Inzulinoterapia životne dôležitá

Diabetes mellitus 1. typu
Patofyziologický mechanizmus: autoimunitná deštrukcia beta buniek, ktorá vedie i k absolútnemu deficitu inzulínu medzi DM 1. typu nepatria tie formy diabetu, ktoré sú spôsobené inými známymi mechanizmami poškodenia či deštrukcie beta buniek, ako napr. choroby exokrinného pankreasu, genetické defekty beta buniek a iné u belochov 1,5-2x vyšší výskyt akou ostatných rás najvyššia incidencia vo Fínsku (29,5/ ) a najnižšia v Japonsku (1,6/ )

IDIOPATICKÝ DM 1. typu: Nie je možné dokázať autoimunitný charakter deštrukcie beta buniek (častejší u Aziatov a Afričanov)

AUTOIMUNITNÝ DM 1. typu: spôsobený autoimunitnou deštrukciou špecificky namierenou na beta bunky (ostatné bunky ostrovčekov sú neporušené) Spôsobený kombináciou genetických (40%) a vonkajších faktorov (60%) Dedičnosť: iba 10-13% novo diagnostikovaných pacientov má príbuzného 1.stupňa (súrodenec, rodič) s DM 1. typu; riziko rozvoja pre súrodenca diabetika 1. typu je 5-10% a riziko pre dieťa je 2-5%

AUTOIMUNITNÝ DM 1. typu: Genetické faktory: gény HLA II. triedy DR3/DR4, DQ2/DQ8 nositelia HLA-DR3 alebo DR4 alely majú 5-8x vyššie riziko rozvoja autoimunitného DM Faktory vonkajšieho prostredia: vírusové infekcie (Coxsackie B, CMV, rubeola), kravské mlieko, lieky, chemikálie, stres... Úloha vonkajších faktorov je zatiaľ nejasná – „spúšťače“ U vírusový infekcií – tzv. molekulárne mimikry (imunitná reakcia proti vírusu poškodí aj beta bunky z dôvodu podobnosti vírusových a beta-bunkových antigénov) al. poškodenie beta buniek vplyvom vonkajších faktorov vedie k uvoľneniu autoantigénov, proti ktorým nie je navodená imunotolerancia

Na začiatku celého procesu je autoantigén beta buniek prezentovaný vo väzbe na rizikovú HLA molekulu II. triedy na povrchu antigén-prezentujúcej bunky pomocným T-lymfocytom – zahájenie autoimunitnej reakcie proti beta bunke Identifikácia beta bunkových autoantigénov dekarboxyláza kyseliny glutámovej (GAD) islet antigen 2 (IA-2) a i. Imunitné bunky (monocyty, T a B lymfocyty) postupne infiltrujú pankreatické ostrovčreky – dôjde ku vzniku INZULITÍDY

Na začiatku je inzulitída nedeštruktívna (regulovaná Th2 a Th3lymfocytmi) Neskôr vplyvom vonkajších faktorov (stres, infekcia) dôjde k prevahe Th1 lymfocytov, inzulitída sa stane deštruktívnou a rozvinie sa diabetes Faktory, ktoré spúšťajú celý autoimunitný proces, môžu byť odlišné od faktorov, ktoré precipitujú rozvoj deštruktívnej inzulitídy a následne diabetu

inzulitída deštruktívna – prevažuje bunkový typ imunitnej odpovede sprostredkovaný T-cytotoxickými lymfocytmi, NK bunkami a makrofágmi; úloha voľných kyslíkových radikálov v deštrukcii DM sa manifestuje po deštrukcii 80-90% beta-buniek (pri deštrukcii 50-60% sa môže objaviť IFG alebo PGT) manifestácia v puberte (vrchol 12 rokov) sezónny charakter dlhé predklinické obdobie

Charakter inzulitídy a rýchlosť deštrukcie beta buniek sú rôzne:
Rýchlo progredujúca forma inzulitídy u detí (môže aj v dospelosti) inzulitída trvá rádovo týždne až mesiace progreduje do deštrukcie väčšiny beta buniek manifestácia diabetu dramatická s klasickými príznakmi sklon k rozvoju ketoacidózy potreba inzulinoterapie od začiatku ochorenia

Pomaly progredujúca forma inzulitídy
inzulitída trvá roky až desaťročia manifestácia diabetu v dospelosti LADA (latent autoimmune diabetes in adults) neprejavuje sa typickými príznakmi DM 1. typu nemá sklon ku ketoacidóze častá zámena za DM 2. typu – nesprávna terapia len diétou a PAD – uspokojivá kompenzácia v dôsledku pretrvávania určitej minimálnej sekrécie inzulínu (beta bunky sú deštruované pomalšie) tiež vyžaduje liečbu inzulínom

Jediná správna liečba autoimunitného diabetu – liečba inzulínom
Potvrdenie autoimunitného charakteru deštrukcie beta buniek: Detekcia špecifických autoprotilátok v sére: ICA – islet cell autoantibodies anti-GAD anti-IA-2 (islet antigen 2) IAA- insulin autoantibodies

Autoimunitný diabetes je spojený so zvýšeným rizikom rozvoja ďalších autoimunitných ochorení
Hashimotova tyreoiditída Graves-Basedowova choroba coeliakia Addisonova choroba perniciózna anémia myasthenia gravis a i.

Symptómy a príznaky manifestácie DM 1. typu
POLYDIPSIA hyperglykémia -  osmolarity ECT – únik vody z buniek – intracelulárna dehydratácia – stimulácia centra smädu v hypotalame POLYÚRIA hyperglykémia – osmotická diuréza – glukóza filtrovaná v glomeruloch prekročí renálny prah pre reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule – glykozúria -  straty tekutín a minerálov močom POLYFÁGIA deplécia bunkových zásob karbohydrátov, tukov a proteínov vedú k  pocitu hladu CHUDNUTIE využívanie zásobného tukového tkaniva a proteínov ako zdroja energie, event. tiež z dôvodov dehydratácie, pokiaľ pacient nie je schopný nahradiť straty vody pri polyúrii ÚNAVA z nedostatku intracelulárnej glukózy ako zdroja energie

Patofyziologický mechanizmus: inzulínová rezistencia a porucha sekrécie inzulínu najčastejší typ diabetu prevalencia je vyššia u černochov, Japoncov a tichomorských národov ako u belochov prevalencia vo vyspelých krajinách neustále rastie – epidémia diabetu nezdravý životný štýl (prejedanie, málo pohybu, obezita) chudobní a menej vzdelaní obyvatelia vyspelých krajín najvyššia prevalencia – severoamerickí Pima Indiáni (80% populácie)

Rizikové faktory: genetická predispozícia (významnejšia ako u DM 1. typu) obezita – najdôležitejší rizikový faktor (obezni majú 10x vyššie riziko ako neobézni) životný štýl (inaktivita, prejedanie) vyšší vek Dedičnosť: konkordancia u jednovaječných dvojčiat je 80%, riziko pre príbuzného 1.stupňa je 10-15% Častejší výskyt u žien s predchádzajúcim gestačným diabetom, u jedincov s hypertenziou a dyslipidémiou

SYNDRÓM INZULÍNOVEJ REZISTENCIE (Reavenov syndóm, metabolický syndróm X)
centrálny typ obezity esenciálna hypertenzia dyslipidémia PGT alebo DM 2. typu hyperurikémia, sklon k trombofílii a hyperkoagulácii, mikroalbuminúria, ... 1/3 populácie vyspelých krajín akcelerácia ATS - komplikácie

Patogenéza DM 2. typu Porušená funkcia beta buniek – porucha sekrécie inzulínu  senzitivita periférnych tkanív (pečeň, kostrové svaly, tukové tkanivo) na pôsobenie inzulínu – inzulínová rezistencia ktorá z týchto abnormalít je primárna, nie je známe obidve majú genetický podklad a rozvinú sa pod vplyvom nepriaznivých faktorov vonkajšieho prostredia Hlavný rizikový faktor - obezita

Mnohí autori sa domnievajú, že inzulínová rezistencia (IR) je primárna porucha, ktorá vedie k rozvoju diabetu IR vedie ku kompenzatórnej hyperinzulinémii Hypersekrécia inzulínu (a amylínu –peptid, ktorý je prítomný v sekrečných granulách spolu s inzulínom) môže viesť k inzulínovej rezistencii alebo ju zhoršiť – takže primárny defekt beta bunky, prejavujúci sa hypersekréciou inzulínu, môže viesť k IR

INZULÍNOVÁ REZISTENCIA môže mať niekoľko príčin a u diabetika 2
INZULÍNOVÁ REZISTENCIA môže mať niekoľko príčin a u diabetika 2. typu sa väčšinou kombinuje niekoľko príčin zároveň: down-regulácia inzulínových receptorov v dôsledku obezity ( ich počtu) poruchy inzulínového receptora postreceptorové poruchy- abnormálna transdukcia signálu, hlavne porucha aktivácie receptorovej tyrozínkinázy

Inzulínová rezistencia vedie ku kompenzatórne zvýšenei produkcii inzulínu – HYPERINZULINÉMII
Kompenzatórne zvýšenie sekrécie inzulínu postupne „vyčerpáva“ beta bunky a svoju úlohu zohrávajú aj funkčné (geneticky podmienené) defekty beta buniek; rozvíja sa dysfunkcia beta buniek s PORUCHOU SEKRÉCIE INZULÍNU produkcia inzulínu je najprv neporušená dochádza k poruche charakteru inzulínovej sekrécie (alterácia dvojfázovej krivky sekrécie inzulínu po jedle) hladina C-peptidu normálna al. zvýšená toxický vplyv chronickej hyperglykémie na beta bunky a zhoršenie ich funkcie (tzv. glukotoxicita)

V ostrovčekoch diabetikov 2
V ostrovčekoch diabetikov 2. typu dochádza k určitým morfologickým zmenám – akumulácia amyloidu. amylín uvoľňovaný spolu s inzulínom so sekrečných granúl hormonálne aktívny peptid pravdepodobne tlmí sekréciu inzulínu a  účinky inzulínu na periférii premena na amyloid hyperinzulinémia -  kumulácia amyloidu – narušenie funkcie beta buniek a čiastočná deštrukcia ostrovčekov a absolútny pokles sekrécie inzulínu

Symptómy a príznaky manifestácie DM 2. typu
Rekurentné infekcie - bakteriálne a kandidové – hyperglykémia stimuluje rast MO, hlavne kože a podkožia (folikulitída, furunkul,...) Predĺžené hojenie rán Únava - z nedostatku energie Poruchy videnia Parestézie – diabetická neuropatia

Gestačný diabetes mellitus
2-3% gravidných žien Hladina inzulínu normálna al. mierne zvýšená V patogenéze – inzulínorezistencia Výskyt po 20. týždni (skríning medzi týždňom -OGTT) V patogenéze – antiinzulínový efekt choriového somatotropínu ((ľudského placentárneho laktogénu – human placental lactogen), progestrónu a kortizolu Riziková skupina: Obézne ženy Rodinný výskyt DM 2. typu U týchto žien (50%) vzniká o rokov DM 2. typu Vymiznutie po pôrode, kontrola po uplynutí šestonedelia (preklasifikovanie pri pretrvávaní)

Iné špecifické typy DM genetické defekty beta buniek
MODY = maturity-onset diabetes of the young, monogénne podmienený, charakterizovaný poruchou sekrécie inzulínu s minimálnou al. žiadnou poruchou funkcie inzulínu, doposiaľ popísaných niekoľko typov – MODY 1-6 Point mutácie mitochondriálnej DNA genetické defekty inzulínového receptora

Iné špecifické typy DM choroby exokrinného pankreasu (pankreatitída, hemochromatóza, neoplázia, trauma, pankreatektómia) endokrinopatie (Cushingov syndróm, akromegália, feochromocytóm, glukagonóm, hypertyreóza, somatostatinóm) al. exogénne podávanie kontraregulačných hormónov lieky a chemikálie infekcie vzácne formy imunitne podmieneného diabetu ostatné genetické syndrómy niekedy asociované s diabetom

AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM HYPOGLYKÉMIA (nie je komplikáciou diabetu, ale jeho liečby) Výskyt: u viac ako 90% diabetikov 1. typu v súvislosti s liečbou inzulínom, častá u diabetikov 2. typu v súvislosti s liečbou PAD Precipitujúce faktory: Nadmerné dávky inzulínu alebo PAD Nižší príjem potravy ako zodpovedá aplikovanej dávke inzulínu alebo PAD Fyzická záťaž, cvičenie Alkohol

Manifestácia: veľmi rýchla (minúty)
Príznaky: sú výsledkom 2 mechanizmov: Aktivácia sympatiku Bledosť, potenie, tachykardia, palpitácie, hlad, nekľud, úzkosť, tras Intracelulárna malnutrícia (neuroglukopenické príznaky) Únava, podráždenosť, bolesti hlavy, nesústredenosť, závraty, hlad, zmätenosť, prechodné senzorické a motorické výpadky,...kŕče, kóma, smrť Th

AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM KETOACIDÓZA A KETOACIDOTICKÁ KÓMA
Výskyt: častejšie u diabetikov 1. typu, 1. manifestný príznak diabetu Mortalita: 7-9% Precipitujúce faktory: akútny stres: infekcia, trauma, operácia, IM,... Vynechanie inzulínu Lieky antagonizujúce účinok inzulínu

Manifestácia: pomalšia (hodiny-dni)
Príznaky: polyúria, polydipsia, sucho v ústach, pokles hmotnosti, malátnosť, letargia, bolesť hlavy, nauzea, zvracanie, bolesť brucha, Kussmaulovo dýchanie (MAC), acetónový zápach a pruritus (z prítomnosti ketolátok) Laboratórny nález: Glykémia mmol/l  pH pod 7,35  bikarbonátov  anion gap  hladiny ketolátok (betahydroxybutyrát, acetoacetát, acetón) ketonúria

Patogenetický mechanizmus - 1:
Ketogenéza – fyziologický mechanizmus tvorby alternatívnych zdrojov energie pri hladovaní; rozvoj po 2 dňoch hladovania Stimulácia lipolýzy v tukovom tkanive vlyvom katecholamínov, uvoľnené MK sú oxidované na acetyl-CoA – východiskový substrát pre tvorbu ketolátok – v pečeni vplyvom glukagónu U zdravého človeka i pri hladovaní zachovaná bazálna sekrécia inzulínu – regulácia ketogenézy, nedochádza ku vzniku MAC U dekompenzovaného DM – proces ketogenézy vystupňovaný v dôsledku nedostatku inzulínu a prevahy glukagónu + nedostatočné využitie ketolátok v periférnych tkanivách

Patogenetický mechanizmus - 2:
Glukagón – glykogenolýza a glukoneogenéza, ketogenéza  kontraregulačných hormónov (kortizol, katecholamíny, STH) – dôsledok stresovej reakcie organizmu Stimulácia glykogenolýzy a glukoneogenézy,  účinku inzulínu, stimulácia lipolýzy v tukovom tkanive (katecholamíny) uvoľnené MK sú využité na tvorbu ketolátok rozvoj MAC deplécia Na+, fosfátov, K+ Th: kontinuálna infúzia malých dávok inzulínu, náhrada vody a elektrolytov

AKÚTNE KOMPLIKÁCIE DM 3. HYPEROSMOLÁRNA HYPERGLYKEMICKÁ NEKETOACIDOTICKÁ KÓMA Výskyt: častejšie u diabetikov 2. typu, hlavne u starých pacientov a pacientov s renálnou insuficienciou. Mortalita: 14-17% Precipitujúce faktory: akútny stres: infekcia, trauma, operácia, IM,... Vynechanie inzulínu Lieky antagonizujúce účinok inzulínu 2. +

Precipitujúce faktory:
vysoký príjem karbohydrátov (kŕmenie sondou, parenterálna výživa) liečba manitolom (zvýšenie osmolarity) peritoneálna dialýza al. hemodialýza s použitím hyperosmolárnych dialyzátov Manifestácia: veľmi pomalá (dni) Príznaky: polyúria, polydipsia, príznaky dehydratácie (suché pery a jazyk,  turgor kože), hypovolémia (hypotenzia, tachykardia, hypoperfúzia,  hmotnosti, slabosť), nauzea, zvracanie, bolesť brucha, hypotermia, stupor, kóma, kŕče (z hyperosmolarity)

Patofyziologický mechanizmus:
Laboratórny nález: glykémia mmol/l osmolarita séra nad 310 mOsmol/l zvýšená urea a kreatinín Patofyziologický mechanizmus: Hladina inzulínu potrebná k inhibícii lipolýzy a ketogenéze je menšia ako hladina potrebná na udržanie normoglykémie Hladina inzulínu stačí k inhibícii lipolýzy a ketogenézy (nedochádza k rozvoju ketoacidózy), ale dochádza postupne k enormnému vzostupu glykémie, osmotickej diuréze so stratou 5-13 l hypotonického moča, dehydratácii a hyperosmolarite hyperosmolarita zníži GF – ďalší vzostup glykémie dehydratácia, hypovolémia deplécia Na+, fosfátov, K+ Th: Inzulín, ale na 1.mieste je náhrada tekutín

CHRONICKÉ KOMPLIKÁCIE DM
Hlavný patogenetický mechanizmus rozvoja chronických komplikácií diabetu – hyperglykémia Jediný spôsob ako týmto komplikáciám predchádzať – dôsledná kompenzácia diabetu (udržanie normoglykémie) Chronická hyperglykémia spôsobuje zmeny: Extracelulárne: NEENZYMATICKÁ GLYKOZYLÁCIA PROTEÍNOV Naviazanie glukózy na aminoskupiny proteínov vedie postupne k vytváraniu ireverzibilných produktov – advanced glycosylation end products = AGE

Negatívne účinky AGE na cievy:
Poškodenie endotelu -  jeho permeability a uvoľnenie zápalových mediátorov Stimulácia proliferácie fibroblastov a hladkých svalových buniek (v stene ciev) a mezangiálnych buniek (v glomeruloch) a stimulácia produkcie extracelulárnej matrix týmito bunkami Stimulácia migrácie, aktivácie a uvoľnenia zápalových mediátorov z makrofágov a lymfocytov Rozvíja sa angiopatia na všetkých úrovniach arteriálneho riečiska:

v kapilárach: DIABETICKÁ MIKROANGIOPATIA
charakterizovaná difúznym zhrubnutím bazálnej membrány, ale paradoxne zároveň  priepustnosťou cievnej steny pre plazmatické proteíny je hlavnou príčinou rozvoja diabetickej retinopatie, nefropatie, neuropatie V arteriolách: HYALÍNNA ARTERIOLOSKLERÓZA okrem AGE sa podieľa aj hypertenzia charakterizovaná ukladaním hyalínneho materiálu (plazmatické proteíny a komponenty bazálnej membrány) do steny arteriol poškodzované sú hlavne vas afferens a efferens V artériách: AKCELERÁCIA ATEROSKLERÓZY okrem AGE sa podieľa hypertenzia a diabetická dyslipoproteinémia diabetická dyslipoproteinémia: TAG v dôsledku deficitu lipoproteínovej lipázy (LPL), ktorá vedie k nedostatočnému odbúravaniu chylomikrónov a VLDL (syntéza LPL je stimulovaná inzulínom – jeho nedostatok či znížená funkcia vedie k nedostatku LPL);  HDL cholesterol,  LDL častíc

Chronická hyperglykémia spôsobuje zmeny:
II. Inracelulárne: TVORBA SORBITOLU A FRUKTÓZY Glukóza je vo vnútri mnohých buniek, do ktorých vstupuje bez pôsobenia inzulínu, premenená enzýmom aldosoreduktázou na sorbitol, ktorý je ďalej oxidovaný na fruktózu

Negatívne účinky sorbitolu a fruktózy:
 intracelulárnej osmolarity – influx vody poškodenie iónových púmp Kumulácia sorbitolu a fruktózy je hlavným mechanizmom poškodenia: očnej šošovky – vedie k rozvoju katarakty Schwanových buniek – podieľa sa na rozvoji diabetickej neuropatie pericytov kapilár sietnice – podieľa sa na rozvoji mikroaneuryziem

ŠPECIFICKÉ KOMPLIKÁCIE:
Hlavným mechanizmom ich vzniku je rozvoj diabetickej mikroangiopatie Diabetická retinopatia: Štádiá: NEPROLIFERATÍVNE – v dôsledku oslabenia cievnej steny (mikroangiopatia+ strata pericytov) - edém, exudáty, hemorágie, mikroaneuryzmy, venózna dilatácia PROLIFERATÍVNE v dôsledku neovaskularizácie a fibroprodukcie: - organizácia hemorágií – poškodenie sietnice - ak je zasiahnutá makula - slepota

2. Diabetická nefropatia:
Mechanizmy: a. poškodenie glomerulov b. hyalínna arterioloskleróza postihnutie vas aferens a efferens; nie je špecifická len pre diabetes c. ateroskleróza renálnych tepien d. recidivujúce uroinfekcie

2. Diabetická nefropatia:
Mechanizmy: a. poškodenie glomerulov - štádiá: MIKROANGIOPATIA: zhrubnutie BM po celej dĺžke glomerulárnej kapiláry, rozvíja sa už v prvých rokoch od manifestácie diabetu; nemusí sa nijako prejaviť alebo sa prejaví mikroalbuminúriou = prvý príznak diabetickej nefropatie, môže byť aj reverzibilná

GLOMERULOSKLERÓZA: 2 varianty:
Difúzna glomeruloskleróza: zhrubnutie BM, difúzne zmnoženie mezangiálnej matrix a proliferácia mezangiálnych buniek; vyskytuje sa u väčšiny pacientov po 10 rokoch trvania diabetu, nie je špecifická pre diabetes (rozvíja sa aj u hypertonikov a v pokročilom veku) Nodulárna glomeruloskleróza (Kimmelstiel-Wilson): fokálne-segmentálne depozitá mezangiálnej matrix, u 10-30% diabetikov, špecifická pre diabetes, vzniká u geneticky predisponovaných jedincov Glomeruloskleróza vedie k proteinúrii (možnosť vzniku nefrotického syndrómu). V pokročilom štádiu vedie k rozvoju chronickej renálnej insuficiencie.

3. Diabetická neuropatia: PERIFÉRNA SENZOMOTORICKÁ POLYNEUROPATIA
demyelinizácia – parestézie, bolesti, strata citlivosti axonálna degenerácia – svalová atrofia typicky má symetrickú distálnu distribúciu (ruky,nohy) MONONEUROPATIA (pomerne vzácna) náhle obrny horných al. dolných končatín izolované obrny kraniálnych nervov AUTONÓMNA NEUROPATIA gastroparéza – spomalené vyprázdňovanie žalúdka črevné poruchy – hnačka alebo zápcha poruchy močového mechúra - inkontinencia impotencia posturálna hypotenzia, sklon k tachykardii

Diabetická neuropatia
je hlavným mechanizmom vzniku SYNDRÓMU DIABETICKEJ NOHY

NEŠPECIFICKÉ KOMPLIKÁCIE:
Komplikácie akcelerovanej aterosklerózy: ICHS s rizikom IM – najčastejšia príčina smrti diabetikov (2. je renálne zlyhanie) CMP – 3. najčastejšia príčina smrti ICHDK Zvýšená náchylnosť na infekcie (DM vedie k nešpecifickým poruchám imunitnej odpovede -  migrácia a aktivácia leukocytov, podieľajú sa tiež poruchy cievneho zásobenia a hyperglykémia) - kožné, respiračné (včítane tbc), močové infekcie - príčinou smrti 5% diabetikov

PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS

Similar presentations

Presentation on theme: "PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS"— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback

Log in

Auth with social network:

PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS

Similar presentations

Presentation on theme: "PATOFYZIOLÓGIA DIABETES MELLITUS"— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback