1. איבוד בקרת מחזור התא

2. סרטן
הסטטיסטיקה מתייחסת לארה"ב – יחסים פופורציונים דומים לישראל

4. עקומת תמותה מסרטן כפונקציה של גיל

5. Females
Male
Cancer due to mutations

6. מה זה סרטן?
סרטן
יש בגופנו כ-20 טרליון תאים, לכל תא יש את הפוטנציאל להפוך לתא סרטני.
סרטן הוא שם כללי ל-300 ויותר מחלות שונות.
תאי הגוף מתחלקים רק כאשר הם נדרשים לכך.
תאים סרטנים מתחלקים ללא בקרה ועוברים ממקומם הראשוני לרקמות אחרות.

7. Cancer cell 1
Cancer Cell
כל סרטן מקורו מתא אחד שהתחיל להתחלק ללא בקרה ועפ"ר בקצב גבוה

9. מה ההגדרה של תא נורמלי? 1 מותנה בעיגון 2
חלבוני הקולוגן שמופרשים מהתא יוצרים את ה-ECM
עיכוב ע"י מגע 3
תלות בפקטורי גדילה 4

10. מה ההגדרה של תא סרטני (עבר טראנספורמציה)?
חיי נצח
אנפלואידיות
איבוד חלקי או מלא של הצורך
בפקטורי גידול.
איבוד של עיכוב גידול ע"י מגע
איבוד של הצורך להיות מעוגן לECM

11. normal
transformed by virus
contact-inhibited
pile up, rounded
סרטן שד

12. כל תאי הסרטן מאופנים באיבוד בקרת מחזור התא

14. Cell cycle and cancer

15. איזה מוטציות גורמות לסרטן?
מעלות פעילות של גנים שהחלבונים שלהם גורמים לתא להתחלק
מורידות פעילות של גנים שהחלבונים שלהם גורמים לתא לא
להתחלק

16. אונקוגנים – גנים הגורמים לסרטן , גנים ויראליים
Sarcoma virus
אונקוגנים – גנים הגורמים לסרטן , גנים ויראליים
פרוטואונקוגנים – גנים בתא המקודדים לחלבונים המעורבים בגידול התא
או חלוקתו, מסוגלים להפוך לאונקוגנים לאחר מוטצי/ות.

17. חוסמים את גידול התא או חלוקתו
חלבוני תיקון DNA
חלבוני עיגון
מעכבי גידול

18. Mutated or “activated”
What are the genes responsible for tumorigenic cell growth?
Normal
Cancer
Proto-oncogenes
Cell growth and proliferation
Tumor suppressor genes + -
Mutated or “activated”
oncogenes
Malignant transformation
Loss or mutation of ++
Proto-tumor sup1
Proto-to-tumor2

19. Proto-to-oncogene
טרנסלוקציה
אמפליפיקציה
מוטציה נקודתית
פרוטואונקוגנים – גנים בתא המקודדים לחלבונים המעורבים בגידול התא או חלוקתו, מסוגלים להפוך לאונקוגנים לאחר מוטצי/ות.

20. Molecular Basis of Philadelphia chromosome Translocation, causing chronic myelogenous leukemia (CML). Treatment by Gleevec that blokes the abnormal enzyme.
גליבאק

21. מוטציה גורמת לרטינובלסטומה בילדים בשתי העיניים
עוצר את מחזור התא בשלב G1
מוטציה ב-Rb גורמת להצטברות מוטציות בגנים אחרים

23. Sarcoma virus

24. 4 מוטציות בארבעה גנים שונים נדרשות להופעת סרטן המעי הגסCC

25. רקע גנטי לחלק מחולות סרטן השד

27. Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability
גורמי סביבה

28. רק 5% מחולות סרטן השד נושאות מוטציות מורשות ב-BRCA1 and BRCA2
ליתר ה-95% לא ידוע על רקע גנטי
סרטן והמערכת האימונית

29. מוטציות בגנים ממשפחת הפרוטו-אונקוגנים או ב-tumor sup. Genes
יכולה להוביל לסרטן.
נדרשת יותר ממוטציה בגן אחד ע"מ שהמחלה תופיע.
בגן לBRCA1 זוהו כ-200 מוטציות נקודתיות. הסיכוי לחלות בסרטן שד
שונה ממוטציה למוטציה ולא כולן גורמות לסרטן

30. הקרנות כימוטרפיה ניתוח להסרת הגידול
דרכי טיפול בחולי סרטן
הקרנות
כימוטרפיה
ניתוח להסרת הגידול

31. אנטומיה של בלוטת הפרוסטטה

32. סרטן הפרוסטטה

33. Androgen independent prostate cancer

34. טכניקות ריפוי חדשות שנבדקות במעבדות מחקר
Site-Specific Activation of Prodrugs
Gene Therapy

35. Retrovirus
Gene expression of virus RT
ENV

36. Learning objectives
understand the concept of “multistep carcinogenesis” and what kinds
of genes are mutated during this process
understand the differences between “oncogenes” and
“tumor suppressor genes”
understand the relationships between viral oncogenes and
host cell oncogenes (proto-oncogenes)
understand the concept that oncogenes function in signal transduction
understand the mechanisms by which oncogenes are “activated”
during carcinogenesis
understand the concept that tumor suppressor genes are lost or
inactivated during carcinogenesis
understand the concept that a “loss of function” mutation can be
expressed as a dominant disease (Knudson’s two-hit hypothesis)
understand the functions of Rb and p53

37. Heredity and Cancer Contents
Chapter 8
Heredity and Cancer
Contents
Hereditary Risk: Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
Hereditary Risk: Genes Affecting DNA Repair and Genetic Stability
Hereditary Risk: Other Genes and Issues

38. Hereditary Risk: Genes Involved in Restraining Cell Proliferation
It does not mean that people inherit cancer from their parents
Susceptibility of developing cancer
Familial cancers
Hereditary cancers
Non-inherited cancer
Sporadic cancers
Nonhereditary cancers

39. Cancer Risk Is Influenced by The Inheritance of Dominant or Recessive Mutation of Varying Penetrance
Penetrance: a population of excepted trait

40. Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation

41. Retinoblastoma is a rare childhood cancer of the eye that occurs in hereditary and nonhereditary forms
Light-absorbing retinal cells
1/20,000 of chance of developing retinoblastoma (RB)
Families of retinoblastoma: 50% of chance
F. 8-2
40% RB are familial
60% are sporadic

42. Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation

43. The two-hit model predicts that two mutations needed to trigger the development of retinoblastoma
Mechanism: in 1971, two-hit model
F. 8-3
Deletion region located on chromosome 13
Association with both the hereditary and nonhereditary form of RB
RB gene
Both alleles must be mutant (or deleted) for cancer development
But the penetrance of retinoblastoma in children who inherit a single defective RB gene is 90%

44. Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation

45. The RB gene is a suppressor of cell proliferation
RB protein
Tumor suppressor gene

46. Familial Adenomatosis Polyposis is a colon cancer syndrome caused by inherited mutations in the APC gene
5% colon cancer cases are inherited-mutation (7500/year in USA)
F. 8-4
At least one of the polyps is likely to turn malignant by the time of 40 y/o
APC gene is responsible for familial adenomatous polyposis (a tumor suppressor gene)
APC protein can inhibit the Wnt signaling pathway
Wnt signaling pathway palys a prominent role in regulating cell proliferation and differentiation in embryonic development
Loss of functional APC protein: enhancing cell proliferation
F. 10-8

47. Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation

48. The Li-Fraumeni Syndrome is caused by inherited defects in the p53 gene
Li-Fraumeni Syndrome confers 90% of developing cancer but no single cancer predominants
Osteosarcomas, breast cancers, leukemia's, adrenal carcinomas, brain tumors……
Defection of p53 gene (a tumor suppressor gene)
F. 10-5

49. Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation

50. Other tumor suppressor genes (T. 8-1)
Hereditary cancer syndromes arising from defects in genes that restrain cell proliferation share several features in common
Common features
By a single tumor suppressor gene
A dominant trait
Two-fit model
50% chance of inheriting the gene defect
Inactivation or loss of tumor suppressor gene
Have non-hereditary cancers
Other tumor suppressor genes (T. 8-1)

51. Hereditary Risk : Genes Involved in Restraining Cell Proliferation

52. Hereditary Risk: genes affecting DNA repair and genetic stability
Gatekeepers
Caretakers

53. Xeroderma pigmentosum is an inherited sensitivity to sunlight-induced skin cancer
Xeroderma pigmentosum is a first report of DNA repair and cancer
Sensitive to UV radiation
F. 8-6
Involving two mutant copies of the same gene inherited from mother and father
A recessive trait
F. 8-7
F. 8-8

54. Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability

55. Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability

56. Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability

57. Mutations in seven different genes about excision repair
Xeroderma pigmentosum is caused by inherited defects in excision repair
Mutations in seven different genes about excision repair
Code for enzymes for excision repair pathway
Inheriting two defective copies of any one of these seven genes halts excision repair and creates the cancer predisposition syndrome
XPV gene, the eighth gene, is a gene for DNA polymerase eta which catalyzes translesion stnthesis

58. Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer (HNPCC) is caused by inherited defects in mismatch repair
At least 8 repair genes involving (~75%)

59. Mutations is the BRCA1 and BRAC2 genes are linked to inherited risk for breast and ovarian cancer
1/8 women in USA will develop breast cancer
10% breast cancer cases are hereditary
Mutation (or defection) either the BRCA1 or BRCA2 gene
F. 8-9
Non-genetic factors also significantly affect the risk of developing breast cancer
BRAC1 and 2 genes are involved in DNA repair

60. Hereditary Risk : Genes Affecting DNA repair and Genetic Stability

61. ATM gene code a protein involved in the DNA damage response
Inherited defects in DNA repair underlie ataxia telangiectasia, Bloom syndrome, and Fanconi Anemia
ATM gene code a protein involved in the DNA damage response
For detecting of DNA damage (especially ds DNA break)
F and 10-13
BLM gene code for DNA helicase
Fanconi anemia is a recessive pattern of inheritance
Mutation of at least one of 11 genes which involved in DNA damage responsible pathway

62. Hereditary Risk: other genes and issues

63. Multiple endocrine neoplasia type II is caused by an inherited mutation in a proto-oncogene
Multiple endocrine neoplasia type II is caused by a mutant RET gene which codes for Ret receptor protein (binding with GF)
Mutant RET gene produces a constitutively active Ret receptor
Gain-of-function mutation
An oncogene
F. 8-10

64. Hereditary Risk : Other Genes and Issues

65. Primary immunodeficiency disease
Inherited variations in immune function and metabolic enzymes can influence cancer risk
Primary immunodeficiency disease
Caused by inherited mutation
Immune system dysfunction
Associated with Lymphoma (often by EBV infection)
Inhereditary mutation on liver enzymes or proteins
Cytochrome P450 enzymes

66. Small-risk genes affect cancer susceptibility can be significant
Cancer susceptibility is influenced by inheritance of small-risk as well as high-risk genes
Small-risk genes affect cancer susceptibility can be significant
Difficult to identify
Not for cancer inheritance
F. 8-11

67. Hereditary Risk : Other Genes and Issues

68. A cancer is likely to be hereditary?
Genetic testing for cancer predisposition has benefits as well as risks
A cancer is likely to be hereditary?
Without an obvious environmental or lifestyle explanation (such as smoking)
Developing cancer during childhood or earlier than typical
Developing multiple cancers or different types of cancer in succession
Genetic testing
T. 8-2

69. Hereditary Risk : Other Genes and Issues