1. Prof. R. Šlapikas KMUK Kardiologijos klinika
Antilipidinis gydymas “realiame gyvenime”: tikslinės cholesterolio koncentracijos, lipidų monitoravimas, pašaliniai reiškiniai
Kardiovaskulinės patologijos gydymas darosi vis labiau pragmatiškas, orientuotas į išeičių pagerinimą , o ne į simptomo sumažinimą, kurie dažniausiai panaikinami invazinių procedūrų metu. Šis gydymo koncepcija sukuria paradoksą – gydymas nepagerina paciento savijautos, gydymas ilgalaikis, agresyvus, turi būti ilgaalaikis, todėl sėkmingo gydymo laidas – gydytojo ir paciento tikėjimas juo.
Prof. R. Šlapikas KMUK Kardiologijos klinika

2. Gydymas statinais: klinikiniai tyrimai ir “realus gyvenimas”
Didelės dozės
Geras “komplajansas”
Ilgalaikis gydymas
Atidus stebėjimas dėl galimų pašalinių reiškinių
“Realus gyvenimas”
Intensive lipid therapy is not high doses only, its ………………….. And that what we call a clinal trial: it’s a monitor behind us, safty letters every morning and laboratory alerts uou a lot of things that makes usfeel better and serer durung the trial. And this what we call the real world: PCI and Bypas one after another and n o time to check lipids, liver enzimes and CK.

3. Nuo klinikinių tyrimų iki klinikinės praktikos
Vaistų klinikinių tyrimų efektyvumo ir saugumo įrodymai
Gydymo metodikų formulavimas gairėse
Vaistų kompensacijos tvarkos pakeitimas
Gydytojų inercijos įveikimas ir naujų nuostatų formavimas

4. Medikamentų kardiovaskulinėms ligoms gydyti vartojimas: EUROASPIRE duomenys%
RAAS – renino angiotenzino aldosterono sistema; BAB – betaadrenoreceptorių blokatoriai;
KKB – kalcio kanalų blokatoriai

5. Gydymo antilipidiniais vaistais ypatumai Europoje ir Lietuvoje
Antilipidinių vaistų (statinų) vartojimas Europoje didėja
metais statinų vartojimas Lietuvoje padidėjo 52.3 proc., tačiau buvo 20 kartų mažesnis negu Europos Sąjungos valstybėse senbuvėse
Dažniausiai vartojami statinai – atorvastatinas ir simvastatinas
Skiriamos statinų dozės yra mažos arba vidutinės
Kiti antilipidiniai vaistai bei jų deriniai su statinais skiriami ypatingai retai

6. Klausimai, iškylantys gydant dislipidemijas
Gydant statinais pirminės profilaktikos tikslu:
- Nuo kokių koncentracijų reikia pradėti skirti statiną
Kokios yra tikslinės cholesterolio koncentracijos
Kiek turi trukti gydymas statinu
Kaip dažnai tirti lipidų koncentracijas ir raumenų/kepenų fermentus
Gydant statinais antrinė profilkatikos tikslu
Ar statiną tirtuoti į “viršų” ar į “apačią”
Ar gydyti sergančiuosius ūmiais išeminiais sindromais maksimaliomis statinų dozėmis

7. Koncentracijos pokytis proc.
Skirtingų antilipidinių klasių vaistų poveikis lipoproteinų koncentracijai kraujyje
Antilipidinių vaistų klasė
Koncentracijos pokytis proc.
MTL-C
DTL-C TG
Statinai
↓18-55
↑5-15
↓7-30
Tulžies rūgštis jungiančios dervos
↓15-30
↑3-5 ↔
Nikotino rūgštis
↓5-25
↑15-35
↓20-50
Fibratai
↓5-20
↑10-20
Cholesterolio absorbcijos inhibitoriai (ezetimibas)
↓18 ↑1 ↓7
MTL-C – mažo tankio lipoproeinų cholesterolis
DTL-C – didelio tankio lipoproteinų cholesterolis
TG - trigliceridai
↑ - padidėja ↓ - sumažėja ↔ - nekinta

8. Skirtingų statinų poveikis MTL-C koncentracijai
Dienos
dozė
Atorva
Fluva
Rozu
Prava
Simva
10 mg
–39%
-52%
–22%
–30%
20 mg
–43%
–55%
–32%
–38%
40 mg
–50%
–25%
–63%
–34%
–41%
80 mg
–60%
–36%
–47%
The LDL-C–lowering efficacy of the currently available statins
The relative LDL-C–lowering efficacy of the various statins is presented in this slide. This information was taken from the prescribing information in the 2001 Physicians' Desk Reference. While the data do not represent a head-to-head comparison in the same patient population, they do allow us to see the relative LDL-C–lowering potency of the currently available statins. These reductions are superior to those achieved by any other lipid-modifying agents. The LDL-C reductions are dose-dependent and log-linear. With each doubling of the dose, an additional 6–7% reduction in LDL-C is usually achieved. Changes in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) are usually modest, in the 5–10% range, and not consistently dose related; increases in HDL-C are greater in patients with low HDL-C and elevated triglycerides.
Reference:
Physicians' desk reference. 55th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc., 2001.

9. Dislipidemijos gydymo algoritmasCD
Nustatyta
ŠKL
Ženkli
dislipidemija
SCORE
≥5%
SCORE
<5%
RV korekcija
BC <4,5 (<4) mmol/l
<2,5 (<2) mmol/l
Gydymas statinais
Gyvensenos
korekcija 3 mėn.
Kartoti
lipidų tyrimą ir
SCORE vertinimą
Gyvensenos
korekcija
BC <5
MTL-C <3
mol/l
SCORE ≥5
BC<5
MTL-C<3
mmol/l
SCORE<5
DTL-C <1 vyramas ir <1,2 moterims
TG >1,7
ESC Guidelines on the Fourth Joint European Societies Task Force on cardiovascular
diseases prevention in clinical practice.,2007

10. 3,4 <2,0 (1,8) 1,7 1,0 Tikslinės lipidų koncentracijos kraujyje,
sergant IŠL ar esant jos ekvivalentams
(CD, PAL, pilvo aortos aneurizma)
mmol/l
Ne-DTL-C
MTL-C
3,4 TG
3,4
DTL-C
2,6
Tikslinių koncentracijų apibendrinimas. Dydžiai svarbūs klinikinėje praktikoje – ligonių, sergančių IŠL tikslinės koncentracijos.
<2,0 (1,8)
2,0
1,7
1,0
1,0

11. Dislipidemijos gydymo algoritmasCD
Nustatyta
ŠKL
Ženkli
dislipidemija
SCORE
≥5%
SCORE
<5%
RV korekcija
BC <4,5 (<4) mmol/l
<2,5 (<2) mmol/l
Gydymas statinais
Gyvensenos
korekcija 3 mėn.
Kartoti
lipidų tyrimą ir
SCORE vertinimą
Gyvensenos
korekcija
BC <5
MTL-C <3
mol/l
SCORE ≥5
BC<5
MTL-C<3
mmol/l
SCORE<5
DTL-C <1 vyramas ir <1,2 moterims
TG >1,7
ESC Guidelines on the Fourth Joint European Societies Task Force on cardiovascular
diseases prevention in clinical practice.,2007

12. SCORE
lentelė

13. JUPITER
Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin
Last updated: 09 November 2008
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

14. Išgyvenamumo be KV įvykio tikimybė
Kardiovaskulinių įvykių išsivystymo rizika moterims, atsižvelgiant į MTL-C ir dj- CRB koncentracijas
Išgyvenamumo be KV įvykio tikimybė
1.00
Žemas MTL-C, žemas dj-CRB
0.99
Didelis MTL-C, žemas dj-CRB
0.98
Žemas MTL-Ch didelis dj-CRB
This slide depicts cardiovascular event-free survival according to four groups based upon high or low levels of the markers LDL-C and hsCRP during 8 years of follow-up in women in the Women’s Health Study, excluding those using hormone-replacement therapy.
As expected, the poorest event-free survival was among those with high LDL-C (above the median value of 124 mg/dL [3.2 mmol/L]) and high hsCRP (above the median value of 1.5 mg/L), and the best event-free survival was in those with low (below the median value) LDL-C and low (below the median value) hsCRP. However, and of great importance for the JUPITER trial, those with low levels of LDL-C and high levels of hsCRP were actually at higher risk than those with high levels of LDL-C and low levels of hsCRP. Again, this suggests that hsCRP may be a better predictor of cardiovascular event risk than LDL-C.
It is important to remember that individuals in the low LDL-C/high hsCRP group are generally missed by current screening guidelines i.e. the population being prospectively studied in the JUPITER trial.
Reference
Ridker PM et al. Comparison of high-sensitivity C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565.
Abbreviations
hsCRP=high-sensitivity C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol
Adapted in 2005 with permission from Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565. © 2002 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
0.97
Didelis MTL-C, didelis dj-CRB
0.96
Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565

15. JUPITER
JUPITER yra pirmasis prospektyvinis, didelės apimties tyrimas, kurio tikslas buvo įvertinti statinų naudą, pacientams, kuriems nustatytos normalios MTL-C, tačiau padidintos - C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracijos
Šio tyrimo tikslas - įvertinti ilgalaikę gydymo rozuvastatinu naudą pacientams, kurių padidėjusią širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo riziką žymi išaugusios CRB koncentracijos, tačiau, gydymas statinais, atsižvelgiant į dabartines didlipidemijos gydymo gaires nerekomenduojamas, dėl normalių cholesterolio koncentracijų
Reference
Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:
Abbreviations
LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

16. JUPITER: tyrimo tikslas
Pirminis tikslas – nustatyti, ar ilgalaikis gydymas 20 mg rozuvastatino sumažina kardiovaskulinių įvykių dažnį, lyginant su placebu, pacientams, kuriems nustatyta normali MTL-C, bet padidėjusi dj-CRB koncentracija
The primary objective was to evaluate the effect of rosuvastatin on the rate of occurrence of the combined endpoint of cardiovascular death, stroke, myocardial infarction, unstable angina or arterial revascularisation
Secondary objectives are to evaluate the effects of rosuvastatin on:
total mortality
noncardiovascular mortality
incidence of diabetes mellitus
venous thromboembolic events
bone fractures
adverse events.
Reference
Ridker PM. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292–2297.
Abbreviations
JUPITER=Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin
Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297

17. JUPITER: pagrindiniai įtraukimo kriterijai
Vyrai ≥50 metų; moterys ≥60 metų
MTL-Ch lygis  3.4 mmol/L
CRB lygis ≥2.0 mg/L
Trigliceridų lygis  5.7 mmol/L
The JUPITER study recruited men aged 50 years and older and women aged 60 years and older, who had no prior history of MI, unstable angina, stroke or arterial revascularisation and who, on initial screening, were found to have LDL-C levels < 3.4 mmol/L (130 mg/dL) and CRP levels  2.0 mg/L.
Reference
Ridker PM. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292–2297.
Abbreviations
MI=myocardial infarction; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; TG=triglycerides
Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297

18. JUPITER: tyrimo struktūra
Nesergantys IŠL
vyrai ≥50 metų
ir moterys ≥60 metų
MTL-Ch <3.4 mmol/l
CRB ≥2.0 mg/L
Rozuvastatino 20 mg (n=8901)
Placebas
įtraukimas
Placebo (n=8901)
Vizitas: Savaitės:
1 –6
2 –4
3 0
4 13
Kas 6 mėn.
Finalinis
JUPITER was a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase III study to investigate the effect of rosuvastatin 20 mg on cardiovascular events in patients with low to normal levels of LDL-C (3.36 mmol/L [130 mg/dL]) and at increased CV risk as identified by elevated levels of CRP (2.0 mg/L).
The study recruited 17,802 male and female patients recruited from 26 countries.
Patients were randomised (1:1) to receive either rosuvastatin 20 mg or placebo once daily. The study was planned to run until 520 cardiovascular events occurred, which was expected to occur after approximately 3–4 years. In March 2008, the study was stopped early following a recommendation by the Independent Data Monitoring Board. because there
The primary endpoint was the time to the first occurrence of a major cardiovascular event after randomisation (cardiovascular death, stroke, MI, unstable angina or arterial revascularisation).
Secondary endpoints were:
total mortality
non-cardiovascular mortality
development of diabetes mellitus
development of venous thromboembolic events (deep vein thrombosis or pulmonary embolism)
bone fractures
discontinuation of study medication due to adverse effects.
Reference
Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:
Abbreviations
CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; y=year; HbA1c=glycated haemoglobin; MI=myocardial infarction
Adapted from Circulation 2003; 108: 2292–2297, with permission from Lippincott Williams & Wilkins.
Įtraukimas/ parinkimas
Randomizacija
Lipidai
CRB
Toleravimas
Lipidai
CRB
Toleravimas
Lipidai
CRB
Toleravimas
HbA1C
Vidutinis stebėjimo laikas 1.9 metų
KŠL=koronarinė širdies liga; MTL-Ch=mažo tanko lipoproteinų cholesterolis; CRB=C-reaktyvus baltymas; HbA1c=glikuotas hemoglobnas
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

19. JUPITER: pacientų skaičius
Įtraukti 89,890 pacientai
Randomizuoti 17,802
Rozuvastatino 20mg
n=8,901
Placebo
n=8,901
Iškrito
n=44
Iškrito
n=37
89,890 patients were initially screened into the study at 1,315 sites in 26 countries. Following completion of a four week placebo run-in period, 17,802 patients met the eligibility criteria and were randomized into the study. A small number of patients, 44 in the rosuvastatin group and 37 in the placebo group, were lost to follow up during the study.
Reference
Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:
Baigė tyrimą
n=8,857
Baigė tyrimą
n=8,864
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

20. JUPITER Poveikis MTL-Ch, DTL-Ch, trigliceridams (TG) ir dj-CRB po 12 mėn; Skirtumas procentais tarp rozuvastatino ir placebo 10
MTL-Ch
DTL-Ch TG
djCRP 4%
p<0.001*
-10
17%
-20
Pokytis (%)
p<0.001
-30
Results. Compared to placebo, treatment with rosuvastatin 20 mg resulted in a significant change from baseline at 12 months for LDL-C, HDL-C, TG and hsCRP and these effects were maintained over the study period:-
LDL-C: At 12 months, LDL-C declined from 108 mg/dL (2.8 mmol/L) at baseline to 55 mg/dL (1.4 mmol/L) in the rosuvastatin group and to 110 mg/dL (2.8 mmol/L) in the placebo group. The difference between groups was statistically significant at 12, 24, 36 and 48 months (p< 0.001).
HDL-C: At 12 months, HDL-C increased from 49 mg/dL (1.3 mmol/L) at baseline to 52 mg/dL (1.3 mmol/L) in the rosuvastatin group and to 50 mg/dL (1.3 mmol/L) in the placebo group. The difference between groups was statistically significant at 12 months (p< 0.001), 24 months (p< 0.001) and 36 months (p=0.003) but this statistical difference was not maintained at 48 months (p=0.34).
TG: At 12 months, TG declined from 118 mg/dL (1.3 mmol/L) at baseline to 99 mg/dL (1.1 mmol/L) in the rosuvastatin group and to 119 mg/dL (1.3 mmol/L) in the placebo group. The difference between groups was statistically significant at 12, 24, 36 and 48 months (p< 0.001).
hsCRP: At 12 months, hsCRP declined from 4.2 mg/L at baseline to 2.2 mg/L in the rosuvastatin group and in the placebo group from 4.3 mg/L at baseline to 3.5 mg/L. The difference between groups was statistically significant at 12, 24, 36 and 48 months (p< 0.001).
Note: all values presented above are median. The mean LDL-C difference between groups at 12 months was 47 mg/dL (1.2 mmol/L).
Reference Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:
37%
-40
p<0.001
50%
-50
p<0.001
-60
*P-value at study completion (48 months) = 0.34
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

21. JUPITER: pirminiai galiniai taškai: laikas iki kardiovaskulinės mirties , nemirtino insulto, nemirtino MI, nestabilios ios krūtinės anginos arba širdies raumens revaskuliarizacijos
0.08
Placebas
44 proc.
0.06
Įvykių dažnis (kumuliacinis)
20 mg Rozuvastatino
0.04
Results: At the time of study termination (median follow-up 1.9 years, maximal follow up 5.0 years), 142 first major cardiovascular events had occurred in the rosuvastatin group and 251 in the placebo group which represented a 44% relative risk reduction (HR 0.56; 95% CI: 0.46 to 0.69; p< ). The rates of the primary endpoint were 0.77 and 1.36 per 100 person-years of follow-up in the rosuvastatin and placebo groups, respectively.
The number of patients who would need to be treated with rosuvastatin for 2 years to prevent one primary endpoint event is 95, the number needed to treat (NNT) for 4 years is 31. If this figure is projected out to 5 years based on the model proposed by Altman and Andersen then the NNT is 25.
Reference Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:
NOTE: COPYRIGHT PERMISSIONS REQUIRED FOR THIS SLIDE
0.02
Norint išvengti įvykio reikia gydyti
2metus = 95 ligonius
5metus* = 25 ligonius
0.00 1 2 3 4
Steb4jomo laikotarpis (metai)
Number at Risk
Rosuvastatinas
8,901
8,631
8,412
6,540
3,893
1,958
1,353
983
544
157
Placebo
8,901
8,621
8,353
6,508
3,872
1,963
1,333
955
534
174
*Altman ir Andersen metodu išskaičiuota reikšmė
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

22. JUPITER: bendrasis mirštamumas Mirtys dėl visų priežasčių
0.06
Placebas
0.05
20 proc.
20 mg Rozuvastatino
0.04
Įvykių dažnis (kumuliacinis)
(95% CI )
p=0.02
0.03
0.02
Results: Looking now at total mortality, there were 198 deaths in the rosuvastatin group compared to 247 deaths in the placebo group – HR 0.80; 95% CI: 0.67 to 0.97; p=0.02. Significantly reducing the risk of death from any cause is a unique finding for statins in a patient population without established coronary heart disease.
The rates of death from any cause were 1.00 and 1.25 per 100 person-years of follow-up in the rosuvastatin and placebo groups, respectively.
Reference Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:
NOTE: COPYRIGHT PERMISSIONS REQUIRED FOR THIS SLIDE
0.01
0.00 1 2 3 4
Stebėjimo laikotarpis (metai)
Rozuvastatinas
8,901
8,847
8,787
6,999
4,312
2,268
1,602
1,192
683
227
Placebas
8,901
8,852
8,775
6,987
4,319
2,295
1,614
1,196
684
246
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

23. Integruotas tradicinių ir naujų rizikos veiksnių vertinimo patirtis: Reynolds rizikos stratifikavimo algoritmas
Pagrįsta Women’s Health Study duomenimis
Naudojami rizikos žymenys
Rūkymas
Sistolinis AKS
Bendrojo cholesterolio koncentracija
Didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija
Dj-CRB koncentracija
Ankstyva šeiminė miokardo infarkto anamnezė

24. Atorvastatino ir pravastatino poveikis sergančiųjų ūminiais išeminiais sindromais išeitims: PROVE-IT rezultatai
Gydymas 80 mg atorvastatino ženkliau sumažino mirties ir išemijos įvykių dažnį, negu 40 pravastatino 30
16%
sumažėjimas
40 mg pravastatino 26.3% 25 20
% pacientų skaičius , kuriems
Išsivystė išeminiai įvykiai*
80 mg atorvastatino 22.4% 15
For all randomized patients, the Kaplan-Meier event rates of the primary end point at 2 years were 26.3% in the pravastatin group and 22.4% in the atorvastatin group. This represents a 16% reduction in the hazard ratio favoring atorvastatin (P = 0.005; 95% CI, 5-26%). These results did not meet the prespecified criteria for equivalence but did identify the superiority of more intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg.
Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350: 10 5
P = 0.005 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Stebėjimo laikotarpis (mėnesiai)
*Mirtingumas dėl visų priežasčių ir išeminiai įvykiai

25. Treating to New Targets (TNT) Study
Atorvastatino poveikis sergančiųjų stabiliąja krūtinės angina kardiovaskulinėms išeitims: TNT rezultatai
Kardiovaskulinės rizika
Atorvastatinas 10 mg
Atorvastatinas 80 mg
0.14
Laikotarpis (metasi)
0.08
0.12
0.04
0.10
0.06
0.02
22% santykinės rizikos sumažėjimas
Over the course of the study, there was a highly significant reduction in the composite efficacy outcome of major cardiovascular events (death from CHD, nonfatal non–procedure-related MI, resuscitated cardiac arrest, or fatal or nonfatal stroke) in the atorvastatin 80 mg group compared with the atorvastatin 10 mg group.1
The Kaplan-Meier analysis demonstrated a hazard ratio of 0.78 (95% CI: 0.69, 0.89; P<.001).1
This represented a 22% reduction in relative risk in the atorvastatin 80 mg group relative to the atorvastatin 10 mg group, over and above the low absolute event rate of 10.9% recorded in the atorvastatin 10 mg group.
There was no statistical interaction for age or gender in the primary outcome measure.1
*kardiovaskulinės miritis, nemirtinas miokardo infarktas, miritnas ir nemirtinas insultas
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:
Reference
1. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al, for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:
Slide 26

26. Standartinės* ir didelės šiuo metu rinkoje esančių statinų dozės
Statinas
Standartnė dozė( mg)
Didelė dozė (mg)
Lovastatinas 40 80
Pravastatinas
Fluvastatinas
40-80
Simvastatinas
20-40
Atorvastatinas 10
Rosuvastatinas
5-10
High doses are approves maximapl doses of most potential statins superstatins R and A
* Statinų dozės, sumažinančios MTL-C koncentraciją proc.

27. Didelių statinų dozių klinikinių tyrimų rezultatai: poveikis išeitims
Tyrimas
IND
TRU
Tiriamasis vaistas
Lyginamasis
gydymas
Pirminių išeičių ↓ (%)
ALLIANCE
LIŠL
54 m
ATO 80 mg ĮG
17 (p=0.03)
AVERT
18 m
ANG
36 (p=0.048)
TNT
5.5 y
ATO 10
22 (p=0.001)
IDEAL
4.8 y
SIM 40
11 (p=ns)
SPARCL
Insultas
4.9 y PL
16 (P=0.05)
MIRACLE
ŪIS
16 w
16 (p=0.048)
A to Z
2 y
SIM 80 mg
PRA 40
PROVE-IT
16 (p=0.005)
LIŠL - lėtinė išeminė širdies liga, ŪIS – ūminis išeminis sindromas, ĮG – įprastinis gydymas, ANG – angioplastika
PL – placebas, AT0 – atorvastatinas, ROS – rosuvastatinas, PRA – pravastatinas, SIM - simvastatinas

28. Ką teigia gairės?
NICE guidelines. Lipid modification: cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular diseases May
Didesnės statinų dozės rutiniškai neturi būti skiriamos pirminei ŠKL profilaktikai
Pacientai, sergantys ŪIS turėtų būti gydomi didele statino doze. Prieš skiriant didelę statino dozę, būtina įvertinti gretutines ligas,galimą vaitsų sąveiką, gydymo naudos ir rizikos santykį
ACS is a hyperinflammatory state and CRP levels a bare predictive for mortality rates after ACS. In PRPVE IT in patients with highest levels of CRP the statins reduced mortality as soon as 7 dau=ys after ACS

29. Ką teigia gairės?
ESC Guidelines for management of stable angina pectoris. 2006
Sergant stabiliąją krūtinės angina patariamas gydymas 40 mg pravastatino, 40 simvastatino arba 10 mg atorvastatino. Jei gydant šiomis dozėmis nepasiekiama tikslinė MTL-C koncentracija (<2,0 mmol/l), statinų dozę galima didinti
Tyrimai parodė, jog 80 mg atorvastatino ženkliau sumažina kardoiovaskulinių išeičių skaičių negu 10 mg atorvastatino, tačiau gydyti didelėmis atorvastatino dozėmis tikslinga didelės rizikos pacientus
ACS is a hyperinflammatory state and CRP levels a bare predictive for mortality rates after ACS. In PRPVE IT in patients with highest levels of CRP the statins reduced mortality as soon as 7 dau=ys after ACS

30. Skirtingų antilipidinių klasių vaistų pašaliniai reiškiniai ir vartojimo kontraindikacijos
Antilipidinių vaistų klasė
Pašaliniai reiškiniai
Vartojimo kontraindikacijos
Statinai
Miopatija, kepenų fermentų padidėjimas
Ūmios ir lėtinės kepenų ligos, vartojami ciklosporinai, makrolidai
Tulžies rūgštis jungiančios dervos
Dispepsija, vidurių pūtimas, sutrikusi kitų vaistų absorbcija
Disbetalipoproteinemija,
hipertrigliceridemija
Nikotino rūgštis
Karščio pojūtis, hiperglikemija, hiperurikemija, virškinimo sutrikimai, hepatotoksliškumas
Ūmios ir lėtinės kepenų ligos, podagra, cukrinis diabetas
Fibratai
Dispepsija, tulžies pūslės akmenligė, miopatija
Ženkliai sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija
Cholesterolio absorbcijos inhibitoriai (ezetimibas)
Dispepsija, viduriavimas
Jautrumas šiam vaistui

31. Pašalinių reiškinių dažnis, gydant didelėmis statinų dozėmis
Studijos
Rabdomiolizė
CK>10X
ALT/AST>3X SD DD
PROVE- IT 0%
0.1%
0.15%
1.1%
3.3%
A-to-Z
0.13%
0.04%
0.4%
0.36%
0.84%
TNT
0.06%
0.18%
1.2%
IDEAL
0.07%
0.05%
0.16%
1.37%
SD standartinė dozė
DD didelė dozė

32. Gydymo statinais metu stebėtini simptomai
Stebėjimo dažnis
Bendrieji simptomai
Gydymo pradžioje,
kiekvieno vizito metu
Raumenų skausmas, skausmingumas ar suglebimas
Gydymo pradžioje, kiekvieno vizito metu
Kepenų transamimazės (AST, ALT)
po 3 mėn. Ir po 12 mėn.
Dažniau – esant simptomams
Kreatininkinazė (KK)
Gydymo pradžioje – neprivaloma
Atsiradus raumenų pažeidimo simptomams

33. Poveikio kepenims simptomai, gydant statinais
Transaminazių padidėjimas – > 3X vartojant bet kurį statiną yra dažnas ( %) reiškinys, priklausantis nuo statino dozės
Hepatitas ir tulžies stazė – labai reti pašaliniai reiškiniai, diagnozuojami ir be laboratorinių tyrimų (1 atvejis/153,000 pacientų-metų)
Ūmus kepenų nepakankamumas – ideosinkrazinė reakcija, kurio prognozuoti neįmanoma, (1 atvejis/1 mln. pacientų-metų)

34. Gydymo taktika, padidėjus kepenų fermentams (ALT, AST)
ALT/AST> 3X, statinu negydyti, tyrimą kartoti po 1-2 mėn.
ALT/AST< 3X, gydymą statinu tęsti, stebint fermentų koncentraciją
ALT/AST> 3X, gydymą statinu nutraukti, sumažinti jo dozę arba keisti kitu, stebint fermentų koncentraciją
On initiating statin therapy, it is essential to obtain a baseline CK level and essential to monitor the level if a patient reports muscle symptoms. Minor CK elevations are not necessarily diagnostic in clinical practice because they are frequently seen in statin users as well as nonusers. Patients at high risk for a vascular event who report minor myalgias should be encouraged to continue treatment.
If serious myalgias or muscle weakness develops, however, statin treatment must be discontinued. Statins should also be discontinued if CK rises to >10  ULN and myalgias are reported, an indication of myositis. If patients who begin to develop muscle discomfort and/or weakness also begin to show progressive CK elevations, a reduction in dosage or temporary discontinuation of statin therapy is recommended. Then a decision whether or when to reinstitute statin therapy can be made.
Although it is rarely seen in patients on statin monotherapy, patients with complex medical problems and/or who are on polytherapy are more likely to present with myositis.
Pasternak RC, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40:
Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40: 36

35. Raumenų pažeidimo simptomai, gydant statinais
Miopatija – bendrinis terminas, nusakantis raumenų ligą
Mialgija – ilgai trunkantis raumenų skausmas ar silpnumas be KK padidėjimo
Miozitas – ilgai trunkantis raumenų skausmas ar silpnumas + KK padidėjimas
Rabdomiolizė – ilgai trunkantis raumenų skausmas ar silpnumas + KK padidėjimas 10 kartų, lydimas kreatinino padidėjimo
(tamsus šlapimas ir mioglobinas šlapime)
Pasternak RC et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40: , Pasternak RC et al. Circulation. 2002;106:

36. Satinų sukeliamą miopatiją didina
Vyresnis amžius (ypač virš 80 m.), moterims amžiaus įtaka yra didesnė nei vyrams
Smulkus kūno sudėjimas
Sudėtinga gretutinė patologija (pvz. lėtinis inkstų nepakankamumas, ypač dėl cukrinio diabeto)
Daugiavaistis gydymas t
Chirurginis gydymas
Tam tikrų vaistų, kurie yra atsargiai skirtini su statinais, vartojimas

37. Gydymo taktika, atsiradus miopatijos simptomamas ir/arba KK koncentracijos padidėjimui
KK nepadidėjus arba padidėjusius iki 10X, gydymą statinu galima tęsti, stebint KK koncentraciją. Simptomams progresuojant arba nepraeinant gydyma statinu nutraukti
KK padidėjusius >10X, gydymą statinu nutraukti, toliau stebint KK koncentraciją
On initiating statin therapy, it is essential to obtain a baseline CK level and essential to monitor the level if a patient reports muscle symptoms. Minor CK elevations are not necessarily diagnostic in clinical practice because they are frequently seen in statin users as well as nonusers. Patients at high risk for a vascular event who report minor myalgias should be encouraged to continue treatment.
If serious myalgias or muscle weakness develops, however, statin treatment must be discontinued. Statins should also be discontinued if CK rises to >10  ULN and myalgias are reported, an indication of myositis. If patients who begin to develop muscle discomfort and/or weakness also begin to show progressive CK elevations, a reduction in dosage or temporary discontinuation of statin therapy is recommended. Then a decision whether or when to reinstitute statin therapy can be made.
Although it is rarely seen in patients on statin monotherapy, patients with complex medical problems and/or who are on polytherapy are more likely to present with myositis.
Pasternak RC, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40:
Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40: 39

38. Gydymo taktika, nustačius KK koncentracijos padidėjimą be miopatijos simptomų
KK padidėjusius iki 10X, gydymą statinu galima tęsti, stebint KK koncentraciją
KK padidėjusius >10X, gydymą statinu nutraukti. KK sumažėjus pradėti gydymą kitu statinu arba mažesne naudoto statino doze
On initiating statin therapy, it is essential to obtain a baseline CK level and essential to monitor the level if a patient reports muscle symptoms. Minor CK elevations are not necessarily diagnostic in clinical practice because they are frequently seen in statin users as well as nonusers. Patients at high risk for a vascular event who report minor myalgias should be encouraged to continue treatment.
If serious myalgias or muscle weakness develops, however, statin treatment must be discontinued. Statins should also be discontinued if CK rises to >10  ULN and myalgias are reported, an indication of myositis. If patients who begin to develop muscle discomfort and/or weakness also begin to show progressive CK elevations, a reduction in dosage or temporary discontinuation of statin therapy is recommended. Then a decision whether or when to reinstitute statin therapy can be made.
Although it is rarely seen in patients on statin monotherapy, patients with complex medical problems and/or who are on polytherapy are more likely to present with myositis.
Pasternak RC, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40:
Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40: 40

39. Statinai ir CYP 450 fermentų sistema
Statinas
Kepenų
CYP450
fermentai
Statino arba jo
aktyvaus metabolito
Koncentracija kraujyje
Miopatijos
rizika
3A4
2C9
Inhibitoriai ir
substratai
Following administration, the primary enzyme system responsible for the metabolism of statins is the CYP450 system, which includes more than 100 different CYP genes. The 2 isozymes predominantly responsible for the metabolism of statins are CYP3A4 and CYP2C9. Inhibitors of these enzymes can produce a decrease in the metabolism of statins, resulting in increased and prolonged blood concentrations of the statin or its active metabolites. This has the potential to increase the risk for muscle toxicity.
Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2002;41:
Williams D, Feely J. Clin Pharmacokinet. 2002;41: 41

40. Statinų ir P450 fermentų sąveika
Statinas
CYP3A4
CYP2C9
Atorvastatinas 
Fluvastatinas *
Lovastatinas
Pravastatinas
Rosuvastatinas
Simvastatinas
This chart identifies the CYP450 enzymes involved in the metabolism of various statins. The CYP3A family of enzymes is responsible for the metabolism of atorvastatin, lovastatin, and simvastatin. Fluvastatin is primarily metabolized by CYP2C9, as is rosuvastatin to a minor extent. Pravastatin, on the other hand, is not significantly metabolized by the CYP system; it is primarily eliminated unchanged by phase II reactions.
Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet. 2002;41:
Crestor® (rosuvastatin calcium) prescribing information. AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Del.
*Minimalus metabolizmas

41. Citochromo P450 izofermenų aktyvikliai ir slopikliai
CYP substratai (statinai)
Aktyvikliai
Slopikliai
CYP3A4
Atorvastatinas, lovastatinas,
simvastatinas
Fenitoinas, fenobarbitalis, barbitūratai, rifampicinas, deksametazonas, ciklofosfamidas, karbamazepinas, troglitazonas, omeprazolis
Ketakonazolas, itrakonazolas, eritromicinas, klaritromicinas, tricikliniai antidepresantai, nefazodonas, fluvoksaminas, fluoksetinas, sertralinas, ciklosporinas A,mibefradilis, diltiazemas, verapamilis, proteazių inhibitoriai, midazolamas, kortikosteroidai, amiodaronas, tamoksifenas, greipfrutų sultys
CYP2C9
Fluvastatinas, rozuvastatinas
Rifampicinas, fenobarbitalis, fenitoinas, troglitazonas
Ketokonazolas, flukonazolas, sulfafenozolas

42. Antilipidinių vaistų tarpusavio sąveika Sąveikaujantieji vaistai
Poveikis
Mechanizmas
Saugumas, atsargumo priemonės
Statinai
Fibratai
Gemfibrozilis didina atorvastatino,lovastatino ir pravastatino, bezafibratas – fluvastatino, fenofibratas – pravastatino koncentracijas. Statinų ir fibratų sąveika gali sukleti miopatiją ir rabdomiolizę
Fibratai statinų metabolizmą slopina ne dėl poveikio P450 CYP3A4 izofermentų sistemai,bet slopindami statinų metabolitų glukuronidaciją
Šiuo deriniu gydyti, kai tikėtina nauda yra didesnė už riziką. Informuoti pacientą apie miopatijos simptomus, stebėti kreatinkinazės koncentracijas. Gydyti mažesnėmis statinų dozėmis, 40 mg rozuvastatino dozė – kontraindikuotina
Ezetimibas
Retais atvejais gali atsirasti miopatijos simptomai
Nežinomas
Derinys saugus ir rekomenduotinas. Dozės korekcija nereikalinga
Tulžies rūgštis jungiančios dervos (rezinai)
Rezinai mažina statinų koncentraciją kraujyje
Rezinai sujungia statinus žarnyne, todėl sumažina jų absorbciją
Derinys saugus, dozės korekcija nereikalinga
Sąveikai sumažinti, patariama vartoti vaistus skirtingu laiku
Nikotino rūgštis
Retais atvejais gali atsirasti miopatijos simptomai, ypač vartojant lovastatiną. Sąveika nenustatyta, vartojant fluvastatiną ir atorvastatiną
Nežinomi
Vartojant kartu su nikotino r., maksimali lovastatino dozė yra 20 mg, simvastatino - 10 mg. Stebėti dėl galimų miopatijos simptomų
Omega 3 riebiosios rūgštys, Omacor
Sąveika nenustatyta -

43. Statinų ir fibratų sąveika su kitais širdies ir kraujagyslių ligas
gydyti skirtais vaistais (2)
Sąveikaujantieji vaistai
Poveikis
Mechanizmas
Saugumas, atsargumo priemonės
Statinai
Amiodaronas
Miopatija, rabdomiolizė, poveikis kepenims, kasai, vartojant simvastatiną (1proc.) ir pravastatiną (0,4 proc.).Vartojant 80 mg simvastatino 6 proc. miopatijos
Amiodaroną, simvastatiną ir lovastatiną metabolizuoja tie patys CYPP450 izofermentai.
Amiodaronas ir ne deriniuose gali sukelti miopatiją
Patariama skirti ne didesnes, negu 20 mg simvastatino dozes. Stebėti dėl miopatijos simptomų
Diuretikai
Visi diuretikai, išskyrus indapamidą, gydymo pradžioje sukelia cholesterolio koncentracijos sumažėjimą, vėliau - padidėjimą
Nežinomas
Derinys saugus, atsargumo priemonės nereikalingos
Aspirinas
Nepastebėtas -
Varfarinas
Fluvastatinas ir lovastatinas didina INR
Metabolizmas per tuos pačius citochromo P450 CYP2D6 izofermentus
Su varfarinu vertėtų vartoti atorvastatiną arba pravastatiną, vartojant kitus statinus – mažinti varfarino dozę, stebėti INR, ypač keičiant statino dozę

44. Statinų ir fibratų sąveika su kitais širdies ir kraujagyslių ligas
gydyti skirtais vaistais (1)
Sąveikaujantieji vaistai
Poveikis
Mechanizmas
Saugumas, atsargumo priemonės
Statinai
Beta adrenoreceptorių blokatoriai
Sąveika kliniškai nereikšminga
Nežinomas
Derinys saugus, atsargumo priemonės nereikalingos
Kalcio kanalų blokatoriai (KKB)
Didėja statinų koncentracija, antilipidinis poveikis, tačiau, miopatijų, rabdomiolizės rizika nedidelė
Daugelį KKB (diltiazemą, verapamilį), pravasatiną, lovastatiną, atorvastatiną metabolizuoja tie patys CYP3A4 izofermentai
Vartojant diltiazemą ir verapamilį derinyje, skirti mažesnę statino dozę
AKF inhibitoriai
Sąveika labai reta.
Nustatytas vienas hiperkalemijos atvejis, vartojant lizinoprilį ir lovastatiną bei ūmus pankreatitas, vartojant lizinoprilį ir arorvastatiną
Hiperkalemijos priežastis - lovastatino sukelto miozito pasekoje padidėjęs intraląstelinio kalio išsiskyrimas
Angiotenzino II receptorių antagonistai (sartanai)
Sąveika nenustatyta -

45. Vaistai ir produktai, atsargiai derintini su statinais
Fibratai
Nikotininė rūgštis
Ciklosporinai
Priešgrybeliniai azolo dariniai
Intrakonazolis ir ketokonazolis
Makrolidiniai antibiotikai
Eritromicinai ir klaritromicinas
ŽIV proteazių inhibitoriai
Nefazodonas (antidepresantas)
Verapamilis
Amiodaronas
Gausus greipfrutų sulčių vartojimas (daugiau nei 1,4 litro per dieną)
Piktnaudžiavimas alkoholiu (nepriklausomas miopatijų rizikos veiksnys)

46. Ką teigia Valstybinė ligonių kasa?
ACS is a hyperinflammatory state and CRP levels a bare predictive for mortality rates after ACS. In PRPVE IT in patients with highest levels of CRP the statins reduced mortality as soon as 7 dau=ys after ACS

51. Klaidos, daromos gydant dislipidemijas
Atsižvelgiama tik į bendrąjį cholesterolį
Nepasiekiamos tikslinės MTL-C koncentracijos
Pasiekus tikslines MTL-C koncentracijas, neatsižvelgiama į padidėjusią trigliceridų koncentraciją
Pasiekus tikslines koncentracijas, gydymas statinu nutraukiamas

52. Būtina atsiminti
Statinai – pirmo pasirinkimo vaistai, gydant dislipidemijas
Statinai skirtini visiems bet kuria išeminės širdies ligos forma sergantiems ligoniams. Statinai paskiriami iš karto, patariant ir gyvensenos korekciją
Asimptominiams pacientams statinai skiriami, jeigu dislipidemijos nepavyksta koreguoti gyvensenos korekcija
Gydymas statinais turi būti ilgalaikis, siekiant sumažinti MTL-C koncentracijas iki tikslinių
Pasiekus tikslines koncentracijas,statino dozę galima bandyti mažinti
Gydant statinais arba jų deriniais su kitais antilipidiniais vaistais, labai svarbu pastebėti galimus pašalinius reiškinius
Nėra pagrindo nerimauti dėl ženkliai sumažėjusio MTL-C koncentracijų, nes jos nelemia didesnio pašalinių reiškinių dažnio

53. Ką turi žinoti statinus vartojantis pacientas?
Ilgalaikio gydymo statinais svarbą, siekiant išvengti išeminių įvykių
Tikslines lipidų koncentracijas
Pašalinius statinų sukeliamus reiškinius
Statinų sąveiką su kitais medikamentais
Veiksnius, lemiančius statinų koncentracijos pokyčius