1. Poruchy metabolizmu stopových prvkov
Školský rok 2009/10 – 2012/13
ã Oliver Rácz, ústav patologickej fyziológie UPJŠ LF Košice
30/10/2012
stop09.ppt

2. Stopové prvky - osnova Prvky života a stopové prvky
Súčasný stav problematiky a nezodpovedané otázky
Metabolizmus železa
Zinok a meď
Ostatné kovy
Nekovy - selén, jód a flór
30/10/2012
stop09.ppt

3. Poruchy metabolizmu stopových prvkov
I. Úvod a všeobecný prehľad
30/10/2012
stop09.ppt

4. Prvky života Funkcia Hlavné biogénne prvky - 6 Elektrolyty
C, H, N, O, ale aj P a S
Elektrolyty
Na+, K+, Mg++, Ca++ oproti Cl- (?)
Stopové < 1 g s dvoma výnimkami
kovy: Fe, Zn, Cu, Mn, Mo, Cr, Co, V, Sn
nekovy: F, I, Se, Si, B
Funkcia
30/10/2012
stop09.ppt

5. Prvky života - pozor! Ako je to s kyslíkom ?
Nezodpovedá zloženiu ľudského tela:
As, Au, Pb, Hg….
Silná selekcia:
Zemská kôra - O, Si, Al, Fe, Ca
Morská voda ? More v čase vzniku života ?
Prvkové zloženie rastlín sa viac podobá na pôdu
Život je „ľahký“ - prvá polovica tabuľky,
len 4 majú atómové č. > 30:
34Se (79) ,42Mo (96), 50Sn (119), 53I (127)
Ako je to s kyslíkom ?
30/10/2012
stop09.ppt

6. Stopové prvky - súčasný stav poznatkov - 1
Prvkové zloženie tela, tkanív, buniek, O.K.
Látková forma - kovy len ako komplexy!
Stabilné sú známe (hém, molybdopterín, atď)
Menej stabilné sa ťažko skúmajú
Pridávajú sa k biochemickým štruktúram po ich syntéze - výnimka je Se
30/10/2012
stop09.ppt

7. Stopové prvky - súčasný stav poznatkov - 2
Cykly v biosfére - prírodné a po ľudskom zásahu (ekológia) vplyv na zdravie
Cykly v ľudskom tele - veľa otáznikov
Klinickobiochemická diagnostika
Okrem železa (a jódu) nie sú rutinné vyšetrenia
O čom hovoria plazmatické hladiny ???
Nepriame markery - napr. GPX pre Se
30/10/2012
stop09.ppt

8. Užitočné alebo toxické ?
závisí od množstva a formy (Co)
30/10/2012
stop09.ppt

9. Koľko ? Ktoré ? ÁNO - Fe, Zn, Cr, Se, I, F (nie vždy a u každého)
RDA = recommended daily allowance od 1949, pre stopové prvky od Stačí na prevenciu deficity
Nový systém - DRI = daily recommended intake
Estimated average requirement
RDA
Adequate intake
Upper limit
ÁNO - Fe, Zn, Cr, Se, I, F (nie vždy a u každého)
NIE - Cu, V, Mn, Ni, Co, Sn, Si (zdraží moč)
30/10/2012
stop09.ppt

10. Poruchy metabolizmu stopových prvkov
II. Metabolizmus železa
30/10/2012
stop09.ppt

11. Distribúcia železa
30/10/2012
stop09.ppt

12. Bilancia železa Rozpad erytrocytov (0,8 % denne @ 20 ml)
mg denne
% recyklácia!
Straty len mg/d
Bežná strava
mg denne
kontrolovaná rezorbcia
1 - 2 mg/d
Fyziologicky zvýšené straty:
Menštruácia: 30 mg, gravidita 300 mg, laktácia 180 mg
Darcovstvo krvi = 200 ml Er = 200 mg železa, 15 % zásob
30/10/2012
stop09.ppt

13. 30/10/2012
stop09.ppt

14. Ako na to ? Anémia - podozrenie na sideropéniu
Železo v sére (m: , ž: mmol/l)
je o ničom !!!
Väzbová kapacita (TIBS, total iron binding capacity) je jednoduché a lacné meranie
Meranie feritínu ? ak máte dosť peňazí, je to dobrý ukazovateľ celkových zásob (plazma: ng/l)
Meranie transferínu ? (2 - 3 mg/l), kolíše
Solubilný transferínový receptor
30/10/2012
stop09.ppt

15. Väzbová kapacita (TIBC)
1. Meranie železa zo séra (16)
Pridanie železa k séru - nasýtenie transferínu na 100 %
Odstránenie neviazaného železa
2. Meranie železa zo séra (64)
Saturačný index = 16/64 = 0,25 (25 %)
< 0,2 = sideropénia; > 0,55 = nadbytok
16/09/2018
30/10/2012
stop09.ppt

16. Nedostatok a nadbytok železa
Sideropénia je častá u žien v rozvojových krajinách. Časté pôrody, infekcie, nedostatočné stravovanie.
U nás - choroby GIT (achlórhydria), choroby spojené s chronickými stratami krvi (obličky, gynekologické, vredová choroba v minulosti)
Prísni vegetariáni – deti
3 stupne, na konci je mikrocytová hypochrómna anémia (ženy na obrazoch starých holandských majstrov)
700 miliónov ľudí
30/10/2012
stop09.ppt

17. Deplécia zásob – krvný obraz a parametre OK
Deplécia železa – krvný obraz OK, parametre nie
Sideropenoická anémia
30/10/2012
stop09.ppt

18. Nedostatok a nadbytok železa
Popeye (statočný námorník) a špenát
Omyl - špenát nie je dobrým zdrojom železa (mäso)
Ešte väčší omyl - nadbytok železa je rizikovým faktorom ischemickej choroby srdca a rakoviny (?)
Primárna hemochromatóza - dedičstvo EÚ spred tisíc rokmi
Sekundárna hemochromatóza – aj s anémiou!
Napríklad po opakovaných transfúziach pre hemolytické anémie
30/10/2012
stop09.ppt

19. Hemochromatóza a regulácia rezorbcie Fe
OMIM *235200; carrier frequency 4,5 – 7,1 % (!)
Homozygotes 2 - 5/1000
HFE gene in HLA region, 1 common mutation
A iné gény, iné mutácie
1999 HFE2 - long arm, ch. 1
2000 HFE3 - 7q22, transferrin receptor 2
2001 HFE4 - ch 2; SCL40A1 gene for ferroportin
2003 HAMP gene; ch 1 for hepcidin
2004 HJV gene for hemojuvelin
??? 2025 ???
30/10/2012
stop09.ppt

20. Hemochromatóza a regulácia rezorbcie Fe
Pre praktickú medicínu zriedkavé formy hemochromatózy nie sú dôležité, ale
poznatky získané na základe štúdia týchto chorôb pomôžu objasniť fyziologickú reguláciu rezorbcie železa
Hlavným regulátorom je hepcidín z pečene
zvýšená expresia v experimente - Fe deficit
znížená expresia pri mutácii alebo pri mutácii v géne pre hemojuvelin - nadbytok Fe
A akumulácia Fe v substantia nigra pri Parkinsonovej chorobe – prečo, ako ?
30/10/2012
stop09.ppt

21. 30/10/2012
16/09/2018
stop09.ppt

22. Transferínový receptor a solubilný receptor v krvi
30/10/2012
stop09.ppt

23. Feritín – multimér, v strede veľké množstve atómov Fe
30/10/2012
stop09.ppt

24. Klinická manifestácia hemochromatózy
Bronzové sfarbenie kože
Hepatomegália, neskôr cirhóza, aj rakovina pečene
Bolesti v kĺboch
Poškodenie endokrinných žliaz (bronzový diabetes)
Kardiomyopatia
Chronický únavový syndróm
Strata libida, impotencia
Oxidačný stres a akcelerovaná ateroskleóza pravdepodobne už v latentnom štádiu
Faktory manifestácie: pohlavie (m>ž), strava (mäso), alkohol
30/10/2012
stop09.ppt

25. Poruchy metabolizmu stopových prvkov
III. Zinok a meď
30/10/2012
stop09.ppt

26. Zinok, Zn g; RDA mg
Súčasť veľkého množstva enzýmov (300) a iných bielkovín ( inzulín, transkripčné faktory, receptory - až 3000)
Chuťové a čuchové receptory, iónové kanály
Stabilizuje priestorovú štruktúru špeciálnych domén - zinkové prsty
30/10/2012
stop09.ppt

27. 30/10/2012
16/09/2018
stop09.ppt

28. Zinok – história
Nihil album (ZnO) použivali už v stredoveku na liečbu očných chorôb
A.S. Margaff, Nemecko, objav Zn
esencialita zinku u rastlín a zvierat, experimenálny a klinický deficit (hovädzí dobytok, hydina)
prvé Zn-metaloenzýmy, esencialita u človeka
1974 stanovené RDA
2004 intenzívny výskum - marginálny deficit je častý, deficit v živočíšnej výrobe je vážny problém
16/09/2018
30/10/2012
stop09.ppt

29. Zn-metaloenzýmy a proteíny, funkcie
Syntéza NK, delenie buniek
Antioxidačná ochrana
Regenerácia zrakového purpuru
Spojivo, cievna stena
Transport
Transkripčné faktory
Diferenciácia T lymfocytov
Endokrinné funkcie
DNA polymeráza
Zn-Cu SOD
Retinoldehydrogenáza
Kolagenáza
Metalotioneín
Zn prsty
Thymulin
Receptory hormónov
30/10/2012
stop09.ppt

30. Zinok, 2 - 3 g; RDA 12 - 15 mg/d Zdroje: vnútornosti, huby, cvikla
Malé zásoby, fytáty obilnín zhrošujú rezorbciu
Marginálny deficit je pravdepodobne častý aj u nás – časté infekcie, rastová retardácia
Ťažký deficit:
Blízky Východ - cereálie
Alkoholici, cirhotici, nefrotický a malabosrpčný sy.
Vrodená porucha absorbcie - acrodermatitis enteropathica (ADEMA u prasiat), Th: ZnO
30/10/2012
stop09.ppt

31. Zinok – zdroje Hovädzie mäso 6,4 mg/100 g Biely chlieb 0,6 Orechy 2,7
Káva, čaj 0,02
Kraby 4,6
Ustrice 79,0
Mlieko 0,3
Ovsené vločky 3,O
Pitná voda 0,03 - 2,2
30/10/2012
stop09.ppt

32. Meď, Cu mg; RDA mg
Najviac vo svaloch, kostiach a pečeni
Aktívne centrum mnohých enzýmov, predovšetkým oxidoredukčných
Cu e Cu+
Superoxiddismutáza, lyzyloxidáza, cytochrómoxidáza a i.
Ceruloplazmín je transportnou bielkovinou medi
30/10/2012
stop09.ppt

33. Cu-metaloenzýmy a proteíny
Cytochróm-C-oxidáza
Superoxiddismutáza
Monoaminooxidáza (Katecholamíny)
Tyrozínáza (melanín)
Lyzyloxidáza (kolagén)
Ceruloplazmín a metalotioneín (transport, detoxikácia)
30/10/2012
stop09.ppt

34. Metabolizmus medi, deficit a nadbytok
Zdroje: orechy, ustrice, morské ryby
Viaže sa na albumín, transcupreín a v pečeni na ceruloplazmín
Vylučuje sa žlčou
Deficit - experimentálne a pri ťažkej malnutrícii - anémia, leukopénia, poruchy kostí
Hromadenie pri obštrukčnom iktere, je možná aj intoxikácia - hnačky, poškodenie pečene
30/10/2012
stop09.ppt

35. Poruchy metabolizmu medi
m. Wilson je vrodený deficit ceruloplazmínu - hepatolenikulárna degenerácia – AR dedičnosť
Kayser a Fleischer 1903 (cornea), Wilson 1912
Voľný kov poškodzuje tkanivá
Mierne až ťažké formy (len transaminázy a KF prstenec až po ťažké poškodenie pečene, neurologické a psychiatrické spt., hemolýza, obličky...
200 rôznych mutácií, 1 častá (ch 13, 1985, ATP7B 13q14)
1/30 000
30/10/2012
stop09.ppt

36. m. Wilson
30/10/2012
stop09.ppt

37. m. Wilson - kazuistika
22 ročný muž, zvýšené transaminázy pri vyšetrení na darcovstvo krvi
Po roku (vylúčenie iných možných príčin)
Cielené laboratórne vyšetrenia - m. Wilson, pečeňová forma
Dve sestry - asymptomatická forma
Kayser - Fleischerov prstenec nemali
Myslieť na to! - molekulovo-genetická dg. je možná
16/09/2018
30/10/2012
stop09.ppt

38. m. Wilson - kazuistika
Myslieť na to! - molekulovo-genetická dg. je možná
Najčastejšia manifestácia r.
Väčšinou pečeňová forma, pri cirhóze a psychických príznakoch je neskoro!
Dysartria, dysfágia, rigidita a tremor, aj psychiatrické zmeny – zmena osobnosti, zhoršená pamäť
Th: penicilamin, Zn, trietyltetramin, v prípade fulminantnej formy transplantácia pečene
30/10/2012
stop09.ppt

39. Wilsonova choroba
30/10/2012
stop09.ppt

40. Menkes’ kinky hair syndrome
Zriedkavé, ale fatálne ochorenie
X chromosome related, ATP7A (1/ )
disorder of intracellular transport of Cu
Low activity of key copper enzymes (SOD, Cytochromoxidase, etc.)
Severe fatal disease with progressive neurological spts., connective tissue, skin, digestion
16/09/2018
30/10/2012
stop09.ppt

41. Poruchy metabolizmu stopových prvkov
IV. Ostatné kovy
30/10/2012
stop09.ppt

42. Chróm, Cr 1 mg, vekom klesá Silne toxický kov
Vo forme komplexov (pikolinát a i.) zlepšuje citlivosť tkanív na inzulín
Prevencia porušenej tolerancie glukózy
Pomocná liečba pri diabete 2. typu
V roku 2003 bol objasnený účinok – aktivuje jeden z krokov intracelulárnej signalizačnej cesty po väzbe inzulínu na jeho receptor
30/10/2012
stop09.ppt

43. Vanád, mangán, nikel, kobalt a molybdén
Neexistuje deficit, intoxikácia je možná
Inzulínu podobný účinok ?
Mangán a nikel
Neexistuje deficit
Kobalt
silne toxický – aditívum do piva – kardiomypatia
jedine ako súčasť vitamínu B12
Molybdén (molybdopterín)
30/10/2012
stop09.ppt

44. Poruchy metabolizmu stopových prvkov
V. Nekovy
30/10/2012
stop09.ppt

45. Selén, Se Toxická látka (polovodiče)
m. Keshan (Čína), ťažká kardiomyopatia
Deficit selénu v pôde, rastlinách, potrave
Aktívne centrum glutatiónperoxidázy (GPX), kľúčového enzýmu antioxidačnej ochrany
Zasahuje aj do metabolizmu jódu
Selenocysteín je zabudovaný do bielkovín počas syntézy
30/10/2012
stop09.ppt

46. Selén, Se Zdroje: cesnak, kvasinky, morské ryby
U nás (a v H, PL, CZ) marginálny nedostatok
Potrebná dávka m: 70 mg; ž 50 mg,
Novšie až 200 mg
Odporúča sa suplementácia v rámci prevencie aterosklerózy a malignít
v roku 2001 štúdia dokázala výrazné zníženie rakoviny prostaty a hrubého čreva po 10 rokoch suplementácie
Nie je zázračný liek proti starnutiu a pod.
30/10/2012
stop09.ppt

47. Poruchy metabolizmu jódu
Halogén, vyskytuje sa hlavnie ako NaI
Dážďová voda vyplavuje jód z pôdy, hlavným rezervoárom je morská voda
Morské ryby a iné živočíchy, niektoré minerálne vody
Deficit ohrozuje 500 miliónov – 1 miliardu ľudí
Na Slovensku do r vysoký výskyt endemickej strumy
30/10/2012
stop09.ppt

48. Poruchy metabolizmu jódu
Hormóny štítnej žľazy, metabolizmus, ale aj diferenciácia tkanív a intrauteriinný rozvoj CNS!!!
Jodidovaná kuchynská soľ
Prívod ani dnes nie je idálny (USG štítnej žľazy)
Aj strumigény (kapusta, cigaretový dym, polychlórované bifenyly) môžu narušiť metabolizmus jódu a štítnej žľazy
30/10/2012
stop09.ppt

49. Doporučený prívod jódu
30/10/2012
stop09.ppt

50. Ukazovatele metabolizmu jódu
30/10/2012
stop09.ppt

51. Následky deficitu jódu
30/10/2012
stop09.ppt

52. Opatrenia Jodidácia soli (35 mg/kg KIO3 jodičnan)
Kŕmné zmesi v živočíšnej výrobe (mlieko)
Ryby, dary mora
Obohatené potravinové výrobky
Suplementácia u tehotných žien a počas laktácie
30/10/2012
stop09.ppt

53. Zvýšený prívod - Japonsko alebo prehnaná suplementácia
Až miligramy!
U strumy - tyreotoxikóza
Spustenie autoimunity (v experimente)
opatrnosť u autoimunitných ochorení
Zdravú štítnu žľazu neohrozuje
30/10/2012
stop09.ppt

54. Flór, F - metabolický jed/prevencia zubného kazu
Už 0,1 mmol/l fluoridu blokuje enolázu baktérií
Fluoroapatit, ktorý tvorí 10 % zubnej skloviny je oveľa rezistentnejší na kyslú hydrolýzu ako hydroxyapatit.
Flór pomáha pri premene amorfného kalciumfosfátu na kryštalický apatit
Zubné pasty, ústne vody, tabletky KF, mg/d
30/10/2012
stop09.ppt