1. Haukur Heiðar Hauksson
Stúdentarapport
Haukur Heiðar Hauksson
Medical stud.
30. mars 2007

3. Tnf

4. Tumor Necrosis Factor (TNF)
17 kDa monomer, myndað af virkum makrófögum og T frumum
Virkt á trimeric formi
TNF er cytokine sem er hluti af systemísku bólgusvari
Er eitt af þeim cytokinum sem hvetja acute phase reaction
Aðalhlutverk: stjórnun á frumum ónæmiskerfis

5. Tumor Necrosis Factor (TNF)
Dýratilraunir hafa sýnt að TNF er nauðsynlegt til myndunar og viðhalds á granulomum og er þ.a.l. mikilvægt til varnar gegn M. tuberculosis, M. bovis, L. monocytogenes o.s.frv.

6. Af hverju heitir þetta Tumor Necrosis Factor?
Fyrir um 100 árum gaf Dr. William Coley krabbameinssjúklingum sínum filtröt af dauðum bakteríum
Sýnt var fram á að lítill hluti sj. náði bata vegna þessa, nú talið vera vegna hyperthermiu og framleiðslu cytokina, sérstaklega TNF
Þegar TNF genið var klónað árið 1984 voru miklar vonir bundnar við notkun þess við meðferð á langt gengnu krabbameini

7. TNF og krabbamein
Hlutverk TNF í myndun og meðferð krabbameina er tvíeggjað
Háskammta staðbundin TNF gjöf eyðileggur sértækt æðar æxlis og hefur sterk anti-cancer áhrif
Krónísk myndun TNF stuðlar að æxlisvexti
Enn verið að rannsaka krabbameins-meðferðarmöguleika TNF

8. Anti – tnf

9. Anti-TNF lyf 3 lyf á markaði í USA og á Íslandi Etanercept (Enbrel®)
Adalimumab (Humira®)
Infliximab (Remicade®)

10. Etanercept (Enbrel®) Er uppleysanlegur p75 TNF viðtaki
Tveir viðtakar festir við Fc hluta human IgG1 og mynda þannig dímer-líkan strúktúr sem líkist IgG en binst bara trimeric TNF
Hindrar þannig að TNF bindist markfrumum
Er framleitt með samrunaerfðatækni í ræktuðum eggjastokksfrumum úr kínverskum hömstrum
Tekur 2-3 vikur að virka

11. Etanercept (Enbrel®)

12. Etanercept (Enbrel®)
Frábendingar: virk sýking/sepsis, Hepatitis B beri, krabbamein
Gjöf: Subcutis inj. 1-2 sinnum í viku
Börn: Ekki rannsakað í börnum <4 ára
Bólusetja á sj. að fullu fyrir gjöf
USE — Treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis in patients who have had an inadequate response to one or more disease-modifying antirheumatic drugs; treatment of signs and symptoms of moderately to severely active rheumatoid arthritis in patients who have had an inadequate response to one or more disease-modifying antirheumatic drugs or in combination with methotrexate in patients who do not respond adequately to methotrexate alone; psoriatic arthritis; active ankylosing spondylitis; treatment of chronic (moderate to severe) plaque psoriasis in patients who are candidates for systemic therapy or phototherapy

13. Etanercept (Enbrel®) - Ábendingar
Rheumatoid Arthritis (iktsýki):
Gefið við meðalsvæsinni til svæsinni iktsýki hjá fullorðnum þegar gigtarlyf (þ.m.t. methotrexat) sýna ekki viðunandi árangur
Gefið með methotrexati eða eitt og sér
Hægir á þróun skemmda á liðum og bætir hreyfigetu
Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA):
Mælt með í börnum á aldrinum 4-17 ára með virkan JIA í a.m.k. 5 liðum (UK)
Notað þegar methotrexat virkar ekki nógu vel
Eftir 2 ár án einkenna er mælt með að prófa að taka sj. af lyfinu. 30% relapsera.

14. Etanercept (Enbrel®) - Ábendingar
Psoriatic Arthritis (sóragigt):
Notað þegar hefðbundin lyfjameðferð bregst
Má nota með methotrexati
Bætir hreyfigetu og hægir á þróun skemmda á liðum útlima
Plaque Psoriasis (skellusóri):
Þegar sj. hefur óþol/frábendingu gegn hefðbundinni meðferð eða hún ekki virkað
ciclosporine, methotrexat, PUVA ljós

15. Etanercept (Enbrel®) - Ábendingar
Ankylosing Spondylitis (AS, Hryggikt):
NSAID hingað til einu lyfin við AS
Engar langtímarannsóknir en skammtíma-rannsóknir lofa góðu

16. Adalimumab (Humira®)
Raðbrigða (recombinant), einstofna human IgG1 mótefni gegn TNF framleitt í eggjastokkafrumum kínahamstra
Sólhattur (Echinacea) getur minnkað virkni lyfsins
Gefið subcutant 2. hverja viku
Engin reynsla af notkun í börnum
Rannsóknir á notkun í börnum í gangi
Juvenile Idiopathic Arthritis – lofar góðu
Uveitis

17. Adalimumab (Humira®)

18. Adalimumab (Humira®) - Ábendingar
Rheumatoid Arthritis (iktsýki)
Psoriatic Arthritis (sóragigt)
Ankylosing Spondylitis (hryggikt)

19. Adalimumab (Humira®) Frábendingar:
Virkir berklar eða aðrar alvarlegar sýkingar eins og blóðsýking og tækifærissýkingar
Það þarf að screena fyrir berklum fyrir meðferð
Í meðallagi alvarleg til alvarleg hjartabilun (NYHA flokkur III/IV)

20. Infliximab (Remicade®)
IgG1 einstofna mótefni gegn manna-TNF sem er framleitt með samrunaerfðatækni
Er chimeric – að hluta úr músum og að hluta úr mönnum
Gefið sem rennsli í bláæð,
almennt á tveggja mánaða fresti
Var fyrst bara notað í fullorðnum, en
nú ábending í USA gegn erfiðum Crohn’s í börnum

22. Infliximab (Remicade®)
Frábendingar:
Virkir berklar eða aðrar alvarlegar sýkingar
Í meðallagi alvarleg til alvarleg hjartabilun (NYHA flokkur III/IV)

23. Infliximab (Remicade®) - Ábendingar
Crohn’s sjúkdómur:
Magn TNF í saur Crohn’s sj. er aukið, hefur fylgni við virkni sjd.
Notað til að inducera remission í alvarlegum, virkum Crohn’s sem svarar ekki barkstera- eða ónæmisbælandi lyfjameðferð
Meðferð við fistilmyndandi, virkum Crohn’s hjá sj. sem hafa ekki svarað þrátt fyrir fullnægjandi hefðbundna meðferð (þ.m.t. sýklalyf, afrennsli (drainage) og ónæmisbælandi lyfjameðferð)

24. Infliximab (Remicade®) - Ábendingar
Crohn’s sjúkdómur:
Sterasparandi
66% líkur á remission
Ef engin svörun eftir 14 vikna meðferð, íhuga að hætta meðferð
REACH rannsóknin
Infliximab rannsakað í 6-17 ára börnum með Crohn’s
Klínísk svörun eftir 10 vikur varð hjá 88% sj.
Við lok rannsóknar (54v) gátu 75% sj. hætt að nota stera

25. Infliximab (Remicade®) - Ábendingar
Colitis Ulcerosa (CU):
Magn TNF er aukið í saur og þvagi og er tjáð í miklu magni í ristilslímhúð CU sj.
Meðferð við miðlungs virkum eða mjög virkum sjd. hjá sj. sem svarar ekki hefðbundinni meðferð (að meðtöldum barksterum og 6‑MP eða AZA)
Tefur bara fyrir óumflýjanlegri colectomiu hjá sumum sjúklingum?

26. Infliximab (Remicade®) - Ábendingar
Rheumatoid Arthritis (iktsýki):
Alltaf gefið með methotrexati
Annað eins og hjá hinum anti-TNF lyfjunum
Psoriatic Arthritis (sóragigt)
Plaque Psoriasis (skellusóri)
Ankylosing Spondylitis (hryggikt)
Akút Graft-Versus-Host ??
Refractory Kawasaki sjd.??

27. Antibody gegn Infliximab
Antichimeric ab: Þar sem Infliximab er að hluta til úr músum mynda 13% sj. antibody gegn lyfinu (ATI)
Getur aukið líkur á ónæmissvari við seinni gjafir
Líkur minnka með því að gefa stera sem premed.
Virðist ekki minnka lyfjavirkni seinni gjafa nema mögulega hjá þeim sem fá intermittent meðferð
Autoantibodies:
Sumir mynda ANA eða anti-dsDNA við meðferðina
Ólíklegra ef samhliða barksterameðferð
Klínísk þýðing óljós

28. Mögulegir fylgikvillar anti-TNF lyfja
Sýkingar:
Erfitt að meta vel þar sem sýkingar eru algengar hjá sj. með króníska bólgusjd. eins og t.d. RA
Virðist vera tvöföld til þreföld aukin áhætta á sýkingu ef sj. er á anti-TNF meðferð
Helst intracellular eða latent örverur
Infliximab 2-10x líklegra til að valda sýkingu en Etanercept og þær gerast fyrr hjá Infliximab

29. Mögulegir fylgikvillar anti-TNF lyfja
Malignitet, aðallega T-frumu lymphoma
Demyelíserandi sjúkdómar
Gula og autoimmune lifrarbilun

30. Takk fyrir

32. Tumor Necrosis Factor (TNF)
p55 TNF viðtakinn er á öllum frumum spendýra
p75 TNF viðtakinn finnst aðallega í blóðmyndandi frumum