1. מדידת רמת האנזים Lp-PLA2 בדם כסמן עצמאי למידת הסיכון להתקפי לב ואירועים מוחיים. סמן בלתי תלוי הנוסף לגורמי הסיכון המוכרים
פרופ' נתן בורנשטיין
מנהל יח' שבץ מוח, מח' נוירולוגית, מרכז רפואי תל אביב ע"ש סורסקי
יו"ר האיגוד הנוירולוגי הישראלי
סגן נשיא ארגון השבץ העולמי
The PLAC Test for Lp-PLA2 is the only FDA-cleared blood test that helps identify hidden risk for both heart attack and stroke. Early detection and more aggressive treatment can help prevent these cardiovascular events.
The PLAC Test measures Lp-PLA2 (lipoprotein-associated phospholipase A2), a vascular-specific inflammatory enzyme implicated in the formation of rupture-prone plaque. It is plaque rupture and thrombosis, not stenosis, that cause the majority of cardiac events.
50% of cardiovascular events strike in patients with unremarkable lipid levels, highlighting the prevalence of hidden cardiovascular risk.
A substantial body of evidence including over 50 studies and abstracts in peer-reviewed journals and conferences support Lp-PLA2 as a cardiovascular risk marker that provides new information, over and above traditional risk factors.
Consistent with ATP III guidelines, the PLAC Test should be used as an adjunct to traditional risk factors assessment to identify which moderate or high risk patients, as initially assessed by traditional risk factors, may actually be at higher risk.
An elevated PLAC Test may indicate a need for more aggressive therapy, including treatment to lower LDL-C goals. Lipid lowering therapies, including statins, are proven to reduce cardiovascular events regardless of baseline LDL-C levels.
The PLAC Test is the only blood test cleared by the FDA to aid in assessing risk for both coronary heart disease and ischemic stroke associated with atherosclerosis. Since LDL has proven not to be a reliable predictor of stroke, the PLAC Test addresses this unmet clinical need.
The PLAC Test is covered by Medicare at $47.43 and by a growing number of private payers. However, patients may be required to pay out-of-pocket – a small investment in their future health.

2. שבץ מוחי
הגדרה:
חסימה חלקית או מוחלטת של אספקת הדם למוח, וכתוצאה מכך חוסר אספקת חמצן לאזור במוח הגורם למוות תאי עצב.
סוגי שבץ מוחי:
TIA = שבץ מוחי חולף (אות אזהרה)
שבץ איסכמי = חסימה בעורקים המספקים דם למוח
שבץ דימומי = שטף דם תוך גולגולתי

3. סוג האירוע המוחי דימום מוחי (20%) פריצה של כלי דם מוחי אוטם מוחי (80%)
חסימה של כלי דם מוחי

4. תמותה מאוטם מוחי – נתונים עולמיים
איידס
סרטן השד
תאונות דרכים
מלחמות ואלימות
מחלות ריאה כרוניות
אירועים מוחיים
מחלת לב כלילית
סה"כ תמותה שנתית
50,467,000
6,260,000
4,381,000
2,211,000
1,064,000
999,000
322,000
312,000

5. שבץ מוחי בישראל כ-15,000 מקרי שבץ מוח בשנה
שבץ מוחי הינו גורם תמותה מספר 3 בישראל:
מעל 3,000 מקרי מוות בשנה
מוערך שכ- 125,000 איש באוכלוסיה בישראל
לקו בשבץ מוחי (לא כולל מקרי התמותה)

6. מחלות כלי דם - מגפה מתקדמת!
הערכת הסיכון תוך שימוש בגורמי הסיכון ה"מסורתיים" הוכחה כבלתי מספקת!
מחלת לב כלילית
אירועים מוחיים
מדינת ישראל: נתונים שנתיים
30,000 התקפי לב
5,000 מקרי מוות
הסיבה מס' 1 בישראל למוות!!!
15,000 אירועים מוחיים
הסיבה מס' 1 בישראל לנכות!!!
רמת הכולסטרול אינה מהווה מדד אמין לניבוי מידת הסיכון לאירועים מוחיים.
הבעיה
50% מההתקפים הם באנשים שלא הייתה להם בעיה בפרופיל השומנים שלהם לפני האירוע!
פרט לבדיקת פלאק-טסט, אין בנמצא בדיקת דם אמינה לניבוי מידת הסיכון לאירוע מוחי!

7. שכיחות גורמי סיכון "מסורתיים" בחולי לב מאובחנים
(נתוני 87,869 חולים)
4 Risk Factors
0.9%
3 Risk Factors
8.9%%
0 Risk Factors
19.4%
2 Risk Factors
27.8%
ל- 62.4% מהחולים היו רק 0 עד 1 גורמי סיכון "מסורתיים"
Weintraub 4
In this large pooled analysis of over 87,000 persons with already diagnosed coronary heart disease, 1 in 5 had none of the four conventional risk factors: hypertension, smoking, high cholesterol or diabetes. 43% had only one conventional risk factor.
This study highlights the need for improved risk stratification beyond traditional risk factors.
Note: Age is not included as a “conventional risk factor” in the above study but given two patients at the same age, which one is at higher risk?
1 Risk Factor
43%
* עישון, יתר לחץ דם, כולסטרול, סכרת
Khot UM, et al. JAMA 2003.

8. לאירוע מוחי השלכות הרסניות!
אירוע מוחי הינו גורם עיקרי לנכות קשה ארוכת טווח באדם הבוגר

9. גורמי הסיכון לשבץ מוחי לדעת = למנוע!!!
גורמי הסיכון לשבץ מוחי לדעת = למנוע!!!
יתר לחץ דם
סוכרת
יתר שומנים בדם
עישון
מחלת לב (בעיקר פרפור פרוזדורים)
השמנת יתר
חוסר פעילות גופנית

11. סימני אזהרה לשבץ מוחי אחד (בפנים ו/או ביד וברגל)
הופעה פתאומית של חולשה, שתוק או רדימות בעיקר בפלג גוף
אחד (בפנים ו/או ביד וברגל)
הופעה פתאומית של הפרעה בראיה בעין אחת או שתיהן
הופעה פתאומית של קושי בדיבור או בהבנה
הופעה פתאומית של חוסר שווי משקל או הפרעה בקואורדינציה

12. המהלך הטבעי של התפתחות נגעי טרשת העורקים
המהלך הטבעי של התפתחות נגעי טרשת העורקים I II
III IV V VI
תאי קצף
פסים שומניים
נגעים צעירים
אתרומה
פלאק מכוסה בקרום
נגע "מסובך"
העשור הראשון
העשור השלישי
העשור הרביעי ואילך...
Mcell hyperplasia
And collagenous
Thrombosis
Hemorrhage
Lipids Stages
Stary HC et al. Circulation. 1995;92:

13. נגע יציב עם כיסוי עבה וקבוע
הנגעים ה"מסוכנים" אינם בהכרח עבים אלא מאופיינים בדלקת ושכבת כיסוי רופפת / דקה
נגע יציב עם כיסוי עבה וקבוע
הפלק היציב מאופיין בריכוז נמוך של Lp-PLA2
תהליך דלקתי לא משמעותי
הצרות משמעותית
נגע טרשת מוקדם המכיל בתוכו שומנים
הפלק הבלתי יציב מאופיין בריכוז גבוה של Lp-PLA2
תהליך דלקתי משמעותי
תכולת שומן גדולה
בד"כ הצרות מינימאלית
נגע דלקתי עם כיסוי דק ורופף
קרע הכיסוי מוביל להתפתחות קריש דם וחסימת העורק
Atherosclerotic plaques may mature to stenotic lesions that are still relatively stable with thick fibrous caps and little infiltration by macrophages and low Lp-PLA2 concentration in the lesion.
In contrast, plaques at sites of sub-critical stenosis may become inflamed and exhibit intense Lp-PLA2 staining, reflecting plaque inflammation, which leads to thinning of the fibrous cap, and ultimately, plaque rupture and thrombotic occlusion of the lumen.
This explains how most heart attacks can occur in arteries only modestly narrowed.
Adapted from Kolodgie F, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006.

14. בדיקת פלאק-טסט היא בדיקת הדם היחידה המאושרת ע"י ה- FDA לצורך זיהוי גורם הסיכון הסמוי להתקפי לב ואירועים מוחיים!
אבחון מוקדם וטיפול אינטנסיבי יותר עשויים לסייע במניעת התקפי לב ואירועים מוחיים.
בדיקת פלאק-טסט מודדת את ריכוז האנזים Lp-PLA2, אנזים המעורב בתהליך הדלקתי בנגעי טרשת העורקים, המעלה את מידת הסיכון לקרע בנגעים אלה.
68% מכלל התקפי הלב מתרחשים כאשר נגע טרשת העורקים נקרע, וללא קשר לגודלו / מידת החסימה שהוא גורם לעורק.

15. זיהוי Lp-PLA2 ב"זירת הפשע": ככל שהטרשת אלימה יותר, כך ניכר בתוכה ריכוז עולה של Lp-PLA2
נגע טרשת מוקדם המכיל בתוכו שומנים
נגע טרשת לא-דלקתי המוגן ע"י כיסוי יציב
DIT= diffuse intimal thickening; PIT= pathologic intimal thickening; FA= fibrous cap atheroma; TCFA= vulnerable plaques with fibrous caps <65 μm.
Lp-PLA2 staining was expressed as a percentage of lesional SMC’s, macrophage, lipid pool, necrotic core, or fibrous cap area; n=number of cross sections **p= TCFA vs FA 47.9% of the lesion stains as Lp-PLA2 in the thin cap fibroatheroma, i.e. rupture prone plaque.
Early plaques do not stain intensely for Lp-PLA2 whereas rupture-prone and ruptured plaques demonstrated intense Lp-PLA2 staining (reddish and brownish staining).
Lesion Type
SMCs
Macro-phage
Lipid Pool
Necrotic Core
Fibrous Cap
DIT
N=5
7.8
0.0 --
PIT
1.3
31.6
32.0 FA
N=8
2.7
48.1
51.8
10.6
TCFA
N=7
1.2
45.0
43.6
47.9**
Thr
נגע טרשת בלתי יציב המועד לפורענות
נגע טרשת לאחר שנבקע ומעליו נוצר קריש דם חוסם
Kolodgie F, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006

16. בדיקה בעלת תמיכה מדעית ומחקרית רחבה ביותר!
PLACâ Test
בדיקה בעלת תמיכה מדעית ומחקרית רחבה ביותר!
למעלה מ- 60 מחקרים פורסמו בעיתונים המובילים בעולם הרפואה התומכים בשימוש בבדיקת פלאק-טסט לזיהוי גורם סיכון סמוי להתקפי לב ואירועים מוחיים.
הזיהוי המאפשר איתור מוקדם של הנמצאים בסיכון, במידה רבה יותר מזו המתאפשרת תוך שימוש בגורמי הסיכון ה"מסורתיים".

17. מחקר ה- ARIC: הוכחה כי שימוש בבדיקת פלאק-טסט מעלה משמעותית את יכולת הניבוי של הסיכון להתקפי לב (מעל ומעבר לאפשרי תוך שימוש בגורמי הסיכון הרגילים)
נבדקו מעל 14,000 משתתפים בריאים יחסית והמעקב אחרי האירוע הקרדיאלי הראשון היה לאורך 6-8 שנים
ARIC looked at over 14,000 relatively healthy persons followed for about 6-8 years for a first cardiovascular event
לנבדקים עם ריכוז LDL נמוך מ- 130 מג' לד"ל ותוצאה גבוהה
של בדיקת פלאק-טסט סיכון מוגבר פי 2 להתקף לב.
Gorelick PB, et al. Am J Card Suppl 2008

18. כולסטרול LDL (כולסטרול "רע")
ריכוז הכולסטרול בדם אינו מהווה מדד אמין לניבוי מידת הסיכון לאירוע מוחי!
No Stroke
Stroke
כולסטרול LDL (כולסטרול "רע")
כולסטרול - כללי
ARIC 1
PHS 4
P = 0.20
P = 0.44
PROCAM 2
ROTTERDAM 5
P = NS
P = NS
Cholesterol doesn’t tell the whole story (as we’ve said) for any CV disease, and in stroke, cholesterol levels are completely non-associated with stroke risk, as demonstrated throughout these six studies.
Again, this is where the PLAC test finds utility.
BRHS 6
BIP REGISTRY 3
P > 0.05
P > 0.05
Ballantyne CM, et al. AHA 2004
Berger K, et al. Stroke 1998
Tanne D, et al. Circ.2005
4. Bowman TS, et al. Stroke 1998
Oei HH, et al. Circ. 2005
Wannamethee SG, et al. Stroke 2000 24

19. מחקר ה- ARIC: הוכחה כי שימוש בבדיקת פלאק-טסט מנבא טוב יותר את הסיכון לאירוע מוחי – בכל טווח לחצי הדם!
הסיכון היחסי לאירוע מוחי בהתבסס על שקלול של לחץ הדם ותוצאת בדיקת פלאק-טסט
לא נצפה שינוי משמעותי בריכוז הכולסטרול LDL בין 136 מקרים של אירוע מוחי ולבין 132 נבדקים בריאים. ** *
Lp-PLA2 רמות:
Atherosclerosis Risk in Communities data was originally presented at the AHA as an abstract in 2004 and was used to file for FDA approval of the PLAC® test as an aid in the prediction of ischemic stroke (88% of all strokes). Stroke is not only a disease of the elderly or of hypertensive persons. 1/3 of strokes occur in year olds. ARIC studied apparently healthy year olds prospectively and had 194 incident stroke cases.
You can see that when systolic blood pressure increases above about 115 mm Hg you begin to see a doubling of stroke risk. And in the top tertile for SBP, (prehypertensive and hypertensive patients beginning at 130 mm Hg) stroke risk increases 3.5 times. If you are in the top tertile for SBP and also above the median value for Lp-PLA2 (235 ng/mL for fresh blood), then your stroke risk soars to almost 7 fold for stroke.
In fact, for every tertile of SBP, elevated Lp-PLA2 raised your risk to that associated with the next higher SBP tertile level.
Thus the PLAC® test plus SBP even in the prehypertensive population enable us to identify patients for primary stroke prevention. Although LDL-C does not predict stroke, statins have been proven to reduce risk for stroke. Since lifestyle changes such as smoking cessation may reduce stroke risk by over half, and since statins and antihypertensives reduce stroke risk by about 1/3 each, primary prevention of stroke is an achievable and potent intervention.
1 in 3 US adults are hypertensive, approximately million adults, but only 780,000 will have a stroke this year. If only 1 in 100 hypertensive patients will stroke this year which ones do we focus our efforts on? Elevated Lp-PLA2 helps identify the stroke-prone borderline hypertensive in need of especially careful treatment and follow-up.
לחץ דם עורקי
*p=0.03, **p< 0.005, ¶p< vs. Lp-PLA2 below median
Gorelick PM. Am J Cardiol Supplement 2008.

20. סיכום: בדיקת פלאק-טסט כמנבאת עצמאית של מידת הסיכון להתקפי לב ואירועים מוחיים
מחלות לב וכלי דם מהוות נטל עצום על מערכת הבריאות
הערכת הסיכון להתקפי לב ואירועים מוחיים תוך הסתמכות על גורמי הסיכון המסורתיים אינה מספקת ואינה מזהה מספיק אנשים המצויים בסיכון גבוה לאירועים אלה
בדיקת פלאק-טסט היא בדיקת הדם היחידה המאושרת ע"י ה- FDA לצורך הערכת הסיכון להתקפי לב ואירועים מוחיים
תוצאת בדיקת פלאק-טסט רגישה מאוד למידת אי היציבות של נגעי מחלת טרשת העורקים של הנבדק
עליית ריכוז האנזים Lp-PLA2 הנבדק בבדיקת פלאק-טסט מצביעה על סיכון כפול לאירועי לב ואירועים מוחיים על פי תוצאות מחקרים אפידמיולוגיים רבים
After first stroke, risk of recurrent stroke is high. 20%-25% of patients will die within one year of their stroke.
In the Northern Manhattan Stroke Study patients were followed for recurrent stroke, heart attack and CV death for four years. High Lp-PLA2 doubled risk of recurrent stroke as well as risk for coronary events after first stroke. This cohort was ½ Hispanic, 1/3 African American and 1/6 Caucasian.
hsCRP did not predict recurrent stroke or any CV event after first stroke.
All results are multivariate adjusted for traditional risk factors, demographics, stroke severity and both biomarkers.

21. תודה רבה