1. PHARMACOTHERAPY OF HYPERLIPIDEMIAS
Hyperlipidemia = Dyslipidemia

2. חומר קריאה Goodman & Gilman’s The Therapeutic Basis of Pharmacology
10th edition pp
11th edition pp

3. חשיבות קלינית השלכות על מצבים מסכני חיים *ATHEROSCLEROSIS
cerebrovascular arterial disease (CVA)
coronary heart disease (CHD)

4. HYPERTRIGLYCERIDEMIA COMBINATION OF BOTH
TYPES OF HYPERLIPIDEMIA
HYPERCHOLESTEROLEMIA
HYPERTRIGLYCERIDEMIA
COMBINATION OF BOTH
WHAT’S WRONG?
DEFECTIVE APOLIPOPROTEIN
LACK OF LIPOPROTEIN LIPASE
HIGH LEVELS OF LDL / VLDL
LDL DOES NOT BIND TO LDL RECEPTOR

5. REASONS
GENETIC
DIET: saturated fats, high cholesterol
SECONDARY

6. LDL cholesterol = Total – HDL
המלצות לטיפול
עפ"י פרופיל שומנים בדם בצום
קביעה כמותית: Total cholesterol
HDL cholesterol
Triglycerides (TC)
LDL cholesterol = Total – HDL

7. color absorbance at 500 nm cholesterol levels
TOTAL Cholesterol Enzymatic Assay
1. HYDROLYSIS:
cholesteryl ester hydrolase
cholesteryl ester + H2O cholesterol + fatty acid
2. OXIDATION:
cholesterol oxidase
cholesterol + O cholest-4-en-3-one + H2O2
3. PEROXIDATION:
peroxidase
2 H2O2 + 4-aminophenazone + phenol (p-benzoquinone-
monoimino)-phenazone + 4H2O a
color absorbance at 500 nm cholesterol levels

8. apoB lipoproteins + a cyclodextrin + Mg+2 +dextran precipitation of
HDL-Cholesterol Enzymatic Assay
2 methods:
heparin-Mn+2
direct measure
apoB lipoproteins + a cyclodextrin Mg+2 +dextran
precipitation of
apoB lipoproteins
non-reactive complex
סרכוז
Enzymatic measurement of HDL in serum
Enzymatic measurement of HDL in supernatant

9. Triglyceride + H2O ———→ Glycerol + fatty acids Glycerol Kinase
TRIGLYCERIDE Enzymatic Assay
Lipase
Triglyceride + H2O ———→ Glycerol + fatty acids
Glycerol Kinase
Glycerol + ATP ——————→ Glycerol-3-phosphate + ADP
GPO
Glycerol-3-phosphate + O2 ———→ Dihydroxyacetone phosphate + H2O2
Peroxidase
H2O2 + 4-aminoantipyrine + DHBS ———→ H2O + Red quinone dye
absorbance: 520nm

10. Longevity
factor

11. אדם בוגר – שיקולים להתחלת טיפול
הערכה של גורמי סיכון נוספים
כולסטרול 200 – 230
HDL < 40
LDL> 100
טריגליצרידים (TG) <400
Therapeutic Lifestyle Change (TLC)
(דיאטה דלת שומן, פעילות גופנית)
רציונל: הקטנת הייצור של LDL, VLDL
מטרה: הורדה של 8% - 14% ברמות Total-C
מעקב: 12 שבועות - לשקול טיפול תרופתי

12. גורמי סיכון ל-CHD המחייבים טיפול ברמות LDL > 100 mg/dL
inch = 2.54 cm

13. טיפול תרופתי ילדים: כולסטרול > 240 טיפול במשפ' סיכון > 200
כולסטרול > 230
LDL > 130
TG > 1000
ילדים: כולסטרול > טיפול
במשפ' סיכון > 200

14. HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

15. סוגים של תרופות להורדת שומנים
STATINS
BILE ACID
RESINS
NIACIN
DERIVATIVES OF
FIBRIC ACID
CHOLESTEROL
ABSORPTION
INHIBITORS

16. מנגנוני פעולה: הקטנת הסינתזה של VLDL ושל LDL הגברת הסילוק של VLDL
הקטנת הספיגה של שומנים / כולסטרול בלבד
העלאת רמות HDL
שילוב בין מנגנונים

17. סוגים של תרופות להורדת שומנים
STATINS
BILE ACID
RESINS
NIACIN
DERIVATIVES OF
FIBRIC ACID
CHOLESTEROL
ABSORPTION
INHIBITORS

18. עיכוב האנזים קובע הקצב בסינתזת כולסטרול:
STATINS
עיכוב האנזים קובע הקצב בסינתזת כולסטרול:
HMG-CoA reductase

19. HMG-CoA reductase Acetyl CoA HMG-CoA Mevalonate Mevalonate PP
PP=Pyrophosphate
Mevalonate PP
Isopentenyl PP
Geranyl PP
Farnesyl PP
Ubiquinone
Dolichol
Squalene
CHOLESTEROL

20. דמיון מבני לסובסטרט הטבעי HMG-CoA
נגזרות של statin המופק מעובש

21. עיכוב הביוסינתזה של כולסטרול ביטוי מוגבר של LDL receptors
מנגנון פעולה:
עיכוב הביוסינתזה של כולסטרול
ירידה ברמות LDL
ביטוי מוגבר של LDL receptors
ודגרדציה מופחתת שלהם
סילוק מוגבר של LDL

22. עיכוב תחרותי הפיך שימוש מתמיד בתרופות
עיכוב תחרותי הפיך
שימוש מתמיד בתרופות
הכי יעילים
הכי נסבלים על-ידי המטופלים

23. הפחתה משמעותית: TG>250
העלאה מסויימת: HDL

24. מפחיתים את הסיכון למוות ולמחלות קרדיו-וסקולריות
השפעות נוספות של statins
(לא קשורות לעיכוב כולסטרול)
השפעות cardiovascular
ייצוב הפעילות של NO synthase שיפור בווזודילטציה
ייצוב plaquesשומניים בדפנות כלי הדם הפחתת הסיכון לטרומבוזה
פעילות anti-inflammatory
הפחתה בחימצון של ליפופרוטאינים
הפחתה באגרגציה של טסיות הדם

25. ספיגה והפרשה של statins
1st Pass Metabolism
רק % מגיעים למחזור הדם הסיסטמי
(low bioavailability)
רמות שיא בפלסמה במתן אוראלי: h
כ- 50% קשורים לחלבוני פלסמה, בעיקר אלבומין
הפרשה עיקרית - צואה

26. No CYP450 3A4 metabolism Lovastatin & Simvastatin Prodrug (lactone)
הפיכה לתוצר פעיל בכבד
T1/2 = 1 – 4 h
Yes CYP450 3A4 metabolism
Pravastatin/ Fluvastatin
מבנה פעיל b-hydroxyacyl
תוצרי הפירוק כמעט חסרי פעילות
T1/2 = 2 – 2.5 h
No CYP450 3A4 metabolism

27. Yes CYP450 3A4 metabolism Atorvastatin
מבנה פעיל b-hydroxyacylכמלח Ca2+
תוצרי פירוק פעילים
T1/2 = 20 h (T1/2 enzyme = 30 h)
Yes CYP450 3A4 metabolism
Rosuvastatin
מבנה פעיל b-hydroxyacylכמלח Ca2+
תוצרי פירוק: פעילות חלקית
T1/2 = 19 h
No CYP450 3A4 metabolism

28. תופעות לוואי של statins
עליה ברמות Hepatic Transaminase
1 – 300% מהקצה העליון של הנורמה
מחלת כבד חמורה (נדיר)- hepatotoxicity
תופעה תלוית מנה
מעקב תפקודי כבד - בתחילת הטיפול: 3 , 6 חדשים
בהמשך: פעם ב 6 עד 12 חדשים

30. Myopathy
תופעת הלוואי העיקרית
מאפיינים: myalgia = כאבי שרירים
עייפות
מדד: רמות CK בסרום – creatine kinase (עד פי 10)
Incidence < 0.1% כאשר התרופה ניתנת לבדה
הגברה: בשילוב עם niacin, fibrates
נוכחות תרופות אחרות המפורקות ע"י cyt P450

31. :Rhabdomyolysis .3 מאד נדיר דלקת בתאי השריר שחרור התכולה לזרם הדם
דלקת בתאי השריר שחרור התכולה לזרם הדם
פגיעה בכליה / איברים אחרים מוות

32. הריון:
בטיחות טרם נקבעה אסור לשימוש גם בהנקה

33. אופן השימוש של statins בערב, לפני השינה -
בערב, לפני השינה -
שיא הסינתזה של כולסטרול 12:00 – 2:00 AM
(t1/2 = 1 – 4 h)
rosuvastatin / atorvastatin t1/2 = h
מועד לקיחה גמיש
בחירה בין statins: לפי שיקולי יעילות / מחיר
בשילוב עם תרופות אחרות להורדת שומנים:
עד 25% מהמינון המכסימלי

34. אינתראקציות – יחסי גומלין
1. מיץ אשכוליות:
מיץ תפוזים
furanocoumarins
עיכוב הפעילות המטבולית של CYP3A4
בדופן המעי ובכבד
חשיבות:
Statins פירוק גבוה במעבר ראשון
(low bioavailability)
עיכוב
הארכת הפעילות של statins
(ואחרים...)

35. לא מפורקים ע"י CYP3A4 Atorvastatin Lovastatin Simvastatin
Pravastatin
Fluvastatin
Rosuvastatin
לא מפורקים ע"י CYP3A4

36. מנגנון העיכוב:
קשירה קוולנטית בלתי הפיכה לאנזים = "suicide” inhibition

37. כוס אחת של מיץ (200 ml) עיכוב a רמת האנזים
התחלת העיכוב: כ- 30 דקות לאחר שתיית המיץ
משך העיכוב: עד 3 ימים לאחר החשיפה למעכב
החלמה: סינתזה של אנזים חדש (48 – 72 ש')
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 - עיכוב מסויים...

38. מיץ אשכוליות - אינתראקציות עם תרופות אחרות:
מדוע זה מסוכן?
Myalgia
Rhabdomyolysis
מיץ אשכוליות - אינתראקציות עם תרופות אחרות:
Antiarrythmics
Anti-convulsants
Anti-depressants
Anti-histamine
Anti-hypertensive
Anxiolytics & Hypnotics
Calcium channel blockers
Corticosteroids
Estrogens
Immunosuppressants
Macrolides (antibiotics)

39. תפקידי הרוקח: 1. "ניבוי" אינתראקציות בין מיץ אשכוליות ותרופות :
1. "ניבוי" אינתראקציות בין מיץ אשכוליות ותרופות :
א. האם התרופה מפורקת ע"י CYP3A4?
ב. האם התרופה ניתנת דרך הפה?
ג. האם ה- bioavailability של התרופה נמוך?
ד. האם יש לתרופה חלון תראפאוטי צר?

40. א. לדווח לרופא ולרוקח על שתיית מיץ אשכוליות.
2. הדרכת החולה :
א. לדווח לרופא ולרוקח על שתיית מיץ אשכוליות.
ב. לדווח לרופא ולרוקח על שימוש בתרופות .OTC
לדוג': St. John wort
ג. לעדכן את החולה על קיום פתרונות חלופיים לתרופה.
ד. להדריך את החולה לתשומת לב מיוחדת לגבי כאבי שרירים וכאב גב.

41. STATINS – יחסי גומלין P450 CYP3A4 INHIBITORS:
Itraconazole, ketoconazole
Erythromycin, clarithromycin
Ritonavir, saquinavir – protease inhibitors (HIV)
LIPID LOWERING AGENTS:
Fibrates, niacin
IMMUNOSUPPRESSANTS:
Cyclosporine
ANTIARRHYTHMICS, ANTIHYPERTENSIVES:
Amiodarone, verapamil

42. STATINS בשימוש בישראל:
שם גנרי שם מסחרי
Lovastatin LOVALIP
Simvastatin SIMVACOR, SIMVASTATIN, SIMOVIL
Atorvastatin LIPITOR
Pravastatin LIPIDAL
Fluvastatin LESCOL
Rosuvastatin CRESTOR

43. HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

44. סוגים של תרופות להורדת שומנים
STATINS
BILE ACID
RESINS
NIACIN
DERIVATIVES OF
FIBRIC ACID
CHOLESTEROL
ABSORPTION
INHIBITORS

45. BILE ACID RESINS הכי ותיקות הכי בטוחות היחידות המומלצות לשימוש בילדים
בוגרים - טיפול משני בשילוב עם statins

46. RESINS בשימוש בישראל:
שם גנרי שם מסחרי COLESTID colestipol
cholestyramine CHOL-LESS
אפקט מכסימלי על רמות LDL– הורדה של עד 25%

47. (מולקולות גדולות אינן נספגות)
מנגנון הפעולה של RESINS
פולימרים סינתטיים טעונים חיובית – מולקולות גדולות
קשירה יעילה של חומצות מרה
סילוק שומנים מהמחזור ה enterohepatic
- נוצרות משומנים
- מטען שלילי
(= ספיחת שומנים)
כבד
מרה דם
מעי
הפרשה בצואה
(מולקולות גדולות אינן נספגות)

48. colestipol
cholestyramine

49. קצב הסילוק של LDL מהפלסמה
בכבד:
מאגר חומצות מרה
ביוסינתזה של ח' מרה
רמות כולסטרול
LDL-רצפטורים
קצב הסילוק של LDL מהפלסמה
רמות LDL
חסרונות:
בחסר הומוזיגוטי של LDL-רצפטורים טיפול לא יעיל
HMG-CoA reductase upregulation
יצירה מוגברת של ח' מרה עליה ב VLDLעליה ב TG

50. 40% מפסיקים טיפול בתוך שנה
תופעות לוואי של RESINS
1. C/I: hypertriglyceridemia
2. בעיות במערכת העיכול: עצירות
נפיחות
בחילה
גזים
3. קשירה לתרופות מסויימות: הזמינות הביולוגית
(פרופרנולול, קומדין, אקמול, דיגוקסין, statins מסויימים)
4. שיבוש בספיגה של ויטמינים מסיסי שומן: A, D, E, K
Compliance
40% מפסיקים טיפול בתוך שנה

51. אופן השימוש של bile acid resins
אבקה ערבוב בנוזל (חובה !) – יצירת סוספנסיה
Colestipol – גם טבליות
הכנת הסוספנסיה מספר שעות מראש – הקלה בנפיחות
3 – 4 מנות ליום עדיף לפני הארוחות
תרופות אחרות אשר נקשרות – 1 ש' לפני
ש' אחרי או

52. HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

53. סוגים של תרופות להורדת שומנים
STATINS
BILE ACID
RESINS
NIACIN
DERIVATIVES OF
FIBRIC ACID
CHOLESTEROL
ABSORPTION
INHIBITORS

54. NIACIN NICOTINIC ACID (B3)- משפחת ויטמין B (מסיסי מים)
פרקורסור של
Nicotinamide adenine
dinucleotide (NAD)
= ויטמין
לא יעיל להורדת שומן
יעיל להורדת שומן
הבדלי מינון: הורדת שומן (1g/day) > ויטמין (~ 20 mg)

55. ספיגה: כמעט מלאה הפרשה: מנות קטנות – כבד
היעיל ביותר להעלאת HDL – עד ) %עיכוב הפירוק)
הורדת TG - עד %
הורדת LDL - עד 20 – 30%
ספיגה: כמעט מלאה
שיא בפלסמה: 30 – 60 דקות
T1/2 = 1 ש' X2- 3/ day
הפרשה: מנות קטנות – כבד
מנות גדולות - שתן

56. זמינות חומצות שומן לכבד
מנגנון הפעולה של NIACIN
עיכוב פירוק TG
בתאי שומן:
זמינות חומצות שומן לכבד
בכבד:
סינתזת TG
הגברת הפעילות של
Lipoprotein lipase
HDL – עיכוב הפירוק
סינתזת VLDL
סילוק VLDL
רמות LDL
רמות LDL

57. תופעות לוואי של NIACIN Flushing - סומק בפנים ובחזה כתמים כהים בעור
יובש בעור
כתמים כהים בעור
הפרעות במערכת העיכול: בחילה, הקאה, שלשול
טוקסיות של הכבד: עליה ב- transaminase
hyperglycemia
עליה ב- uric acid (gout)
(נעלמים עם השימוש)
Goutt = הצטברות קריסטלים של חומצה אורית בסחוסים של פרקים אשר גורמת לדלקות
C/I: סכרת, gout, הריון (teratogenic in animals )

58. HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

59. סוגים של תרופות להורדת שומנים
STATINS
BILE ACID
RESINS
NIACIN
DERIVATIVES OF
FIBRIC ACID
CHOLESTEROL
ABSORPTION
INHIBITORS

60. FIBRATES – נגזרות של fibric acid
שם גנרי שם מסחרי
Bezafibrate BEZALIP
NORLIP
Ciprofibrate LIPANOR

61. הפרשה: כ- glucuronides 60 – 90% בשתן
ספיגה: > 90%
שיא בפלסמה: ש'
> 95% קשירה לחלבוני פלסמה (אלבומין)
יותר יעילים במתן עם הארוחות
הפרשה: כ- glucuronides – 90% בשתן
היתר - בצואה
C/I: כשל כלייתי
עדיין לא לגמרי ברור
מנגנון פעולה של :fibrates

62. תופעות לוואי של fibrates
הפרעות במערכת העיכול כ- 5% מהחולים
נדירים: פריחה
נשירת שיער
myalgia
כאבי ראש
אנמיה
עייפות
חוסר אונות
שילוב עם statins
5% myositis
מעקב CK כל 3 חדשים
אסור בהריון

63. שילוב של תרופות להורדת שומנים
לפני הקבוצה האחרונה ...
שילוב של תרופות להורדת שומנים

64. שילוב של תרופות להורדת שומנים
Statins & Bile Acid Resins
הגברה של % מעל להשפעת ה- statin לבד
Statins & Niacin
אפשרי
Myopathy incidence
מגבלה חמורה במינון ה- statin (עד 25%)
Statins & Fibrates
מומלץ במיוחד כאשר גם TG גבוהים
עליה בסיכון למיופטיה
מגבלה חמורה במינון ה- statin (עד 25%)

65. myalgia – גם אחרי שנים של שילוב

66. טיפול ב- Low HDL-Cholesterol
ירידה במשקל, פעילות גופנית
Niacin
Fibrates

67. HYPERCHOLESTEROLEMIA pharmacological treatments

68. סוגים של תרופות להורדת שומנים
STATINS
BILE ACID
RESINS
NIACIN
DERIVATIVES OF
FIBRIC ACID
CHOLESTEROL
ABSORPTION
INHIBITORS

69. CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITOR
Ezetimibe (EZETROL)

70. Ezetimibe (EZETROL)
מנגנון פעולה:
עיכוב הספיגה של כולסטרול מהאוכל בתאים enterocytes במעי הדק
הספקה מופחתת של כולסטרול לכבד
סלקטיבי – לא פוגע בספיגת שומנים אחרים

71. מנגנון פעולה: עיכוב החלבון האחראי לטרנספורט (NPC1L1)
הספקה מופחתת של כולסטרול לכבד
מנגנוני פיצוי
קולטנים ל-LDL ביוסינתזה של כולסטרול חשיבות לשילוב עם statins
סילוק plasma LDL-C
% LDL-C
הפחתה נוספת ~ 15 – 20%

72. טיפול יחיד : אי-סבילות ל- statins או fibrates 10 mg פעם אחת ביום
אופן השימוש:
ככלל: בשילוב עם statin (עיכוב היצירה של כולסטרול)
תחליף יעיל להעלאת מינון statins
טיפול יחיד : אי-סבילות ל- statins או fibrates
10 mg פעם אחת ביום
לא ידועים יחסי גומלין
פרט לעיכוב הספיגה ע"י bile acid resins

73. פרמקוקינטיקה: נטילה בכל שעה של היום מזון לא משפיע על הספיגה
לא מסיס במים – זמינות ביולגית ?? (35% - 60%)
מזון לא משפיע על הספיגה
נטילה בכל שעה של היום
> 90% קשירה לחלבוני פלסמה
מטבוליזם: glucuronidation
הפרשה: 70% בצואה, 10% בשתן

74. Ezetimibe / Simvastatin
VYTORIN ®
Ezetimibe / Simvastatin
10/10
10/20
10/40
10/80
LDL-C 60%
לא ניתן להשגה
עם statin monotherapy
October 2006 – FDA Approves New Label for Vytorin ®:
“…more effective than rosuvastatin….”

75. פתרון לרמות נמוכות של HDL??
CLINICAL TRIAL
INHIBITORS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFERASE (CETP)
פתרון לרמות נמוכות של HDL??
CETP:
מסונתז בכבד
מפרק HDL: HDL-cholesterol LDL / VLDL
עיכוב הפעילות בבני אדם: HDL-C %
LDL

76. JTT-705 - ניטרול הפעילות ע"י קשר disulfide עם האנזים
2 תרופות בפיתוח – מנגנון פעולה שונה:
JTT ניטרול הפעילות ע"י קשר disulfide עם האנזים
TORCETRAPIB קיבוע CETP עם הסובסטרט שלו בקומפלקס לא פעיל
- תרופה משולבת עם atorvastatin
December 4, 2006
End of Drug Trial Is a Big Loss For Pfizer and Heart Patients
82 deaths torcetrapib vs. 51 deaths placebo
15 שנות מחקר ופיתוח – phase III
השקעת החברה בפיתוח: ~ $1 billion

77. HYPERTRIGLYCERIDEMIA pharmacological treatments

78. טיפול תרופתי
כולסטרול > 240
LDL > 160
TG > 1000

79. טיפול ב- Hypertriglyceridemia
דיאטה דלת כולסטרול ושומנים רוויים
TG reduction
Fibrates – 80%
Niacin 20 – 50%
Statins < 20%

80. יעילות הטיפול ב- fibrates
Triglycerides: %
HDL-C: up to 25% increase
LDL-C: % decrease

81. יעילות הטיפול ב- niacin
(2g - 6g / day)
Triglycerides: %
HDL-C: % increase
LDL-C: % decrease
Figge et al.,1998
Vega & Grundy, 1994
Sprecher, 2000

82. יעילות הטיפול ב- statins
Triglycerides: up to 20%
HDL-C: increase ?
LDL-C: up to 55% decrease

83. טיפול תרופתי בהיפרליפידמיות באוכלוסיות מיוחדות
טיפול תרופתי בהיפרליפידמיות באוכלוסיות מיוחדות

84. תופעות לוואי יותר מודגשות
קשישים (> (65Y
בעיות בתפקודי כליה
תופעות לוואי יותר מודגשות
התחלה במינון נמוך
וטיטרציה עד המנה הרצויה

85. ילדים
טיפול תרופתי > גיל 10
resins
עדיפות לדיאטה ופעילות גופנית

86. נשים
CHD predictor = HDL
(גברים: total C )
Low HDL מתלווה להשמנת יתר
אסטרוגן: HDL LDL
בלות: HDL LDL
הריון: עליה ב- TG & Chol
טיפול – דיאטה מאוזנת, resins

87. The End...