1. Matematički modeli AIDS a -
Diplomski rad
student: Maja Petekić
voditelj: prof. dr. sc. Rudolf Scitovski
Sveučilište J. J. Strossmayera u Osijeku, Odjel za matematiku

2. Sadržaj 2.1. Oblici prijenosa AIDS–a Uvod Što je AIDS?
Rani simptomi infekcije HIV–om
Najčešće infekcije od kojih obolijevaju HIV pacijenti
Zašto se umire od HIV – infekcije?
Simptomi HIV – infekcije u djece
Homoseksualnost i AIDS
Epidemiologija AIDS–a u Hrvatskoj
Diskretan SIR model za epidemiju AIDS–a
AIDS: modeliranje dinamike prenošenja HIV–a
Modeliranje epidemije AIDS–a u homoseksualnoj populaciji
Modeliranje epidemije u ovisnosti o životnoj dobi
Jednostavan model korištenja lijekova
Modeliranje epidemije AIDS–a diferencijskim jednadžbama
Diskretan model za terapiju liječenja AIDS–a kombiniranjem lijekova

3. Uvod
matematički model – omogućuje istraživanje efekta promjena različitih parametara u biološkim sustavima
konstruiranje matematičkog modela – iziskuje detaljnu analizu uključenih mehanizama, koja dovodi do boljeg razumijevanja cijelog procesa
klasifikacija matematičkih modela bioloških procesa:
a) STOHASTIČKI - mali broj uzoraka
- traže se svi mogući odgovori
b) DETERMINISTIČKI - velik broj uzoraka
- model (uglavnom) prikazan u članovima
diferencijalnih jednadžbi

4. AIDS
sindrom stečenog nedostatka imunosti AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) ili kopnica – kronična neizlječiva bolest uzrokovana HIV–om
HIV (Human Immunodeficiency Virus) oštećuje i uništava stanice imunološkog sustava – onemogućuje organizmu da se bori protiv bakterijskih i gljivičnih infekcija
pojam AIDS podrazumijeva kasniji stadij HIV - infekcije

5. Oblici prijenosa HIV-a
spolnim odnosom – tjelesne tekućine zaražene osobe ulaze u organizam nezaražene osobe
krvlju – transfuzijom tzv. pune (cijele) krvi, eritrocita, svježe smrznute plazme i trombocita
korištenjem zajedničkih šprica i igala – intravenskim uzimanjem droga korištenjem jedne igle od strane više osoba
transmisijom s majke na dijete – tijekom trudnoće ili pri porodu
tjelesnim tekućinama – zdravstveni radnici najčešće dolaze u dodir s:
cerebrospiralnom tekućinom (okružuje mozak i leđnu moždinu)
sinovijalnom tekućinom (u zglobovima)
amnionskom tekućinom (okružuje fetus)

6. Epidemiologija AIDS-a u Hrvatskoj
od godine do kraja godine registrirane su 553 osobe inficirane HIV-om, od kojih je 239 oboljelo od AIDS-a (HZJZ, 2006.)
prema vjerojatnom načinu prijenosa HIV-a među oboljelima od AIDS-a, intravenozni ovisnici zauzimaju treće mjesto sa 8,5%
skupine po ugroženosti:
homoseksualna
biseksualna
heteroseksualna

7. Diskretan SIR model za epidemiju AIDS-a
u modelima će se smatrati da je populacija konstantna
populacija se može podijeliti u 3 različite klase:
rizična skupina (the Susceptible individuals)
zaražena skupina (the Infected individuals)
izliječena skupina ili pokojni (the Removed individuals)
napredak pojedinaca shematski je prikazan na slijedeći način:
takav model nazivamo SIR model – osmislili su ga Kermack i McKendrick

8. r>0 stopa zaraze, a>0 stopa smanjenja infekcije
S(t), I(t), R(t) – brojevi jedinki u svakoj skupini
Kermack – McKendrick model (1927) – različite skupine jednoliko izmiješane:
r>0 stopa zaraze, a>0 stopa smanjenja infekcije
promatrat ćemo samo nenegativna rješenja za S, I, R

9. konstantna veličina populacije izgrađena je sustavom jednadžbi:
N – ukupna veličina populacije
S, I, R odozgo omeđeni s N
matematička formulacija problema epidemije u potpunosti je dana početnim uvjetima S(0)=S0 >0, I(0)=I0 >0, R(0)=0

10. ključno pitanje u bilo kojoj okolnosti epidemije:
“Hoće li se, s danim r, a, S0 i početnim brojem infekcija I0 , epidemija širiti ili ne, te, ukoliko hoće, kako se s vremenom razvija i kada će početi opadati?”

11. iz slijedi
iz slijedi pa za dobijemo
iz čega slijedi kada , a to znači da
oboljeli umiru
ako je , I(t) početno raste i tada se radi o epidemiji

12. ako epidemija postoji ako epidemija ne postoji
– “stopa relativnog uklanjanja”
– “stopa kontakta zaraženih”
R0 – osnovna “stopa reprodukcije” infekcija
– prosječan period infekcije
R0>1 - epidemija je zajamčena

13. integriranjem dobivamo krivulju stupnja razvoja u ravnini
S(0)=S0 > 0, I(0)=I0 > 0
početne vrijednosti zadovoljavaju S0 + I0 = N, kada R(0)=0, t > 0,

14. krivulja stupnja razvoja u ravnini rizične (S) do zaražene (I) skupine za SIR model epidemije
krivulje su određene početnim uvjetima I(0)=I0 i S(0)=S0
uz R(0)=0, sve krivulje počinju na pravcu S+I=N i ostaju unutar trokuta, budući da
za bilo koje vrijeme
epidemija formalno postoji ako I(t)>I0 za bilo koje vrijeme t>0
to se događa uvijek kada i

15. ako epidemija postoji, voljeli bismo znati koliko je ona “žestoka”
iz uzimamo maksimalan I ( Imax ), te S=r , gdje
iz slijedi:

16. kako je , S(t)+ I(t)+ R(t)=N podrazumijeva
iz slijedi

17. dobivamo ukupan broj rizičnih jedinki, koje obolijevaju u smjeru epidemije
kad bolest opada u pomanjkanju “oboljelih” i ne opada u pomanjkanju “rizičnih”

18. AIDS: modeliranje dinamike prenošenja HIV-a
problem: varijabla duljine perioda inkubacije
promotrimo populaciju u kojoj su svi zaraženi HIV-om za vrijeme t=0
y(t) – dio populacije oboljele od AIDS-a u vremenu t
x(t) – dio seropozitivnih, koji još nisu oboljeli od AIDS-a
x(t) = 1 – y(t)
v(t) – stopa pretvaranja seropozitivnih u oboljele od AIDS-a
jednostavan model za dinamiku s relevantnim početnim uvjetima:
x(0)=1, y(0)=0, gdje je x+y=1

19. pretpostavka: imunološki sustav pacijenta je progresivno oslabio
v(t) – rastuća funkcija vremena
uzimamo linearnu zavisnost v(t) = at, gdje je a>0 konstanta
integriranjem dobijemo:
pošto je x+y=1, slijedi

20. Modeliranje epidemije AIDS-a u homoseksualnoj populaciji
B – konstanta imigracije muškaraca u populaciju veličine N(t)
X(t) – broj rizičnih muškaraca
Y(t) – broj zaraženih muškaraca
A(t) – broj muškaraca oboljelih od AIDS-a
Z(t) – broj seropozitivnih muškaraca (još nisu prenosioci bolesti)
pretpostavka: rizična skupina umire prirodnim putem sa stopom m : ako nema AIDS-a, pouzdano stanje populacije biti će

22. m – stopa prirodne smrtnosti (neoboljelih od AIDS-a)
sustav jednadžbi, baziran na dijagramu toka:
B – stopa prelaska rizičnih u zaražene
m – stopa prirodne smrtnosti (neoboljelih od AIDS-a)
l – vjerojatnost dobivanja infekcije slučajnim odabirom partnera
( l=bY/N ; b – vjerojatnost prenošenja)
c – broj partnera
d – stopa smrtnosti oboljelih od AIDS-a
p – proporcija zaraznih seropozitivnih
v – stopa pretvaranja zaraženih u oboljele od AIDS-a (konstanta)

23. N(t) nije konstanta
približan uvjet za početak epidemije je

24. kada epidemija započne, prethodni sustav postiže nepromjenjiv oblik

25. populacija se sastoji od gotovo svih rizičnih jedinki, pa za
i vrijedi:
odavde se može zaključiti udvostručavanje vremena za epidemiju, što je td kada Y(td) = 2Y(0) kao
zaključak: osnovna stopa reproduktivnosti je manja od udvostručavanja vremena

26. na isti način za pacijente oboljele od AIDS-a dobijemo:
početno u epidemiji nema pacijenata oboljelih od AIDS-a ( A(0)=0 ), pa je rješenje dano sa

27. numeričko rješenje modela sustava s početnim uvjetima X(0)+Y(0)=N(0)= 100000, A(0)=Z(0)=0
B= y/r, v=0.2y/r, m=y/32r, d=y/r, p=0.3, R0=5.15
grafovi opisuju odnose seropozitivnih i oboljelih od AIDS-a

28. Jednostavan model korištenja lijekova
model za etiologiju lijekova – Hoppenstead i Murray (1981)
pokazali kako odrediti početni parametar g
na umu nemamo određen lijek
d(t) – količina istjecanja krvi
c(t) – koncentracija lijeka u krvi
jednadžba za koncentraciju krvi c(t) je dana sa
k>0 – konstanta
t=0 – vrijeme kada oboljeli pojedinac postaje korisnik lijeka

29. kao “odlagalište” uzimamo povezani model
rješenje za c(t) je
za mnoge lijekove tijelo ima specifična “odlagališta” – ona su skup onih “odlagališta” koja prizivaju odgovor u korisniku
kao “odlagalište” uzimamo povezani model
A(t) – broj slobodnih “odlagališta” (aktivna ili neobuzdana)
B(t) – broj krajnjih “odlagališta” (neaktivna)
(A(t) + B(t)=) N – pretpostavka da se neće stvoriti niti jedno novo “odlagalište”
a, b, e – pozitivne konstante

30. r(t) = Rc(t)A(t) R>0 – mjera reakcije pojedinca na lijek
pretpostavka: reakcija r(t) na lijek proporcionalna s koncentracijom krvi i brojem slobodnih “odlagališta”
r(t) = Rc(t)A(t)
R>0 – mjera reakcije pojedinca na lijek

31. koristeći A(t) + B(t)= N dobijemo
reakcija pojedinca na lijek je izražena kao
to je Michaelis – Menten tip reakcije, koji potpuno zadovoljava
za velike razine koncentracije krvi c

32. čije je rješenje
ako je d(t) poznat, može se eksplicitno izvršiti integracija, kako bi se dobili c(t) i A(t)
ključni element koji ovdje promatramo je specijalni slučaj d(t)=d (konstanta)
smatramo da je stopa oporavka aktivnih “odlagališta” jako malena ( )

33. tada c(t) i A(t) daju
a reakcija r(t)

34. koncentracija lijeka u krvi c(t), zadovoljava d/k nakon dugo vremena
reakcija tijela na lijek; početni stupanj rasta reakcije na lijek opada s vremenom

35. ako definiramo kritičnu populaciju Sc kao
tada se za S0 > Sc pojavljuje epidemija, međutim epidemija se ne pojavljuje ukoliko S0 < Sc

36. Modeliranje epidemije AIDS-a diferencijskim jednadžbama
pretpostavka: populacija rizične skupine je individualno fiksna i može samo rasti
zanemaruje se efekt prirodne smrti u sve tri populacije
diferencijalne jednadžbe koje opisuju dani model su:
normalizira se snaga međudjelovanja člana SI kroz vlastitu redefiniciju vremena
l > m ( > 0) sve dok je broj umrlih od AIDS-a veći od broja zaraženih

37. model se svodi na
(S + I)` = – m I
(S + I + A)` = – l A
sustav diferencijskih jednadžbi

38. u stupnju diferencijske jednadžbe treba zadovoljiti dvije populacije
karakteristika ovog modela: predstavlja neizbježnu epidemiju AIDS-a

39. tipični razvoj epidemije AIDS-a diskretnog modela
dok je cijela populacija rizičnih oboljela, situacija izaziva općenitu sklonost da gotovo cijela populacija izumre

40. postavljanjem valjanog diskretnog modela, dolazimo do derivacije stanice – automata analogno kroz ultradiskretizaciju
jednadžba za x, predstavljamo X preko
uzimamo limes kada
ključ relacije:
iz toga slijedi

41. kako bismo proceduru prikazali pomoću jednadžbi, uvrštavamo
i dobijemo
sustav jednadžbi predstavlja generalizirane automat – stanice
razvoj AIDS-a, opisan jednadžbama sustava, obuhvaća samo linearne jednadžbe i maksimalnu funkciju

42. Diskretan model za terapiju liječenja AIDS-a kombiniranjem lijekova
model obrađuje AIDS na “mikroskopskom” stupnju
virusi i limfociti pod utjecajem lijekova
jednostavan diskretan model dinamike T – stanica i virusa pod utjecajem kombiniranih lijekova
x – koncentracija nezaraženih T – stanica (T)
y – koncentracija zaraznih virusa (V)
z – koncentracija zaraženih T – stanica (I)

43. kada prethodni sustav postaje
uvrštavamo x=eT, y=eV, z=eI, gdje je parametar, koji u neprekidnom limesu teži u 0 i u vezi je s vremenom kroz t=en
zatim uzimamo
kada prethodni sustav postaje
s – izvor T – stanica
l – stopa prirodnog izumiranja T – stanica
k – stopa infekcije uslijed nazočnosti virusa
Q = 0 (dobro odabran lijek), Q = 1 (nema terapije)
n – stopa izumiranja zaraženih stanica
m – stopa izumiranja
h = 0 (prikladan lijek), h = 1 (nemoguće spriječiti širenje virusa)
N – virusi za izbijanje zaraženih stanica

44. vrijednosti parametara pridružene prethodnom sustavu jednadžbi:
sustav diferencijskih jednadžbi posjeduje dvije fiksne točke:
prva : (efikasno liječenje)
druga : (tvrdokorna infekcija )
y0 > 0 kada
prva fiksna točka je stabilna ako
ako je fiksna točka ne-zaraze je stabilna
za stabilnost fiksne točke, jedna zahtijeva da karakteristični polinom ima jedan realan korijen manji od 1 i da je produkt dvaju međusobno konjugirano – kompleksnih korijena manji od 1

45. promotrimo: ponašanje fiksne točke kao funkcije vremena od samo hQ i e
uvjet stabilnosti može biti prikazan kao polinom drugog stupnja u produktu hQ i stupnja 9 u e
za hQ = 1 (nema terapije), jedini realan pozitivan korijen polinoma stupnja 9 je
kada vrijednost hQ opada, vrijednost ovog korijena opada prema minimumu

46. razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije, aproksimiranjem neprekidne dinamike (e = 0.01)

47. razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica u djelotvornoj terapiji, aproksimiranjem neprekidne dinamike (e = 0.01)

48. razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije sa izrazito diskretnom dinamikom (e = 0.2)

49. razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije za diskretnu dinamiku sa velikom vrijednošću e (e = 4)

50. Literatura
[1] J. D. Murray: Mathematical Biology. I. An Introducing, Interdisciplinary Applied Mathematics, vol. 17, Springer-Verlag, New York, 2002.
[2] K. M. Tamizhmani, A. Ramani, B. Grammaticos, A. S. Carstea: Modelling AIDS epidemic and treatment with difference equations, Hindawi Publishing Corporation, 2004.
[3] R. Scitovski: Numerička matematika, Elektrotehnički fakultet, Osijek, 1999.
[4] S. Mardešić: Matematička analiza u n-dimenzionalnom realnom prostoru, Školska knjiga, Zagreb, 1991.
[5] I. Gusić: Matematički rječnik, Element, Zagreb, 1995.
[6] D. D. Ho, A. U. Neumann, A. S. Perelson, W. Chen, J. M. Leonard, M. Markowitz: Rapid turn over of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection, Nature 373 (1995), no. 6510, 123¡126.
[7] I. Ivanšić: Fourierovi redovi. Diferencijalne jednadžbe, Odjel za matematiku, Sveučilište J. J. Strossmayera, Osijek, 2000.
[8] R. Willox, B. Grammaticos, A. S. Carstea, A. Ramani: Epidemic dynamics: discrete-time and cellular automaton models, Phys. A 328 (2003), no. 1-2,

51. [9] W. O. Kermack, A. G. McKendrick: A contribution to the mathematical theory of epidemics, Proc. Roy. Soc. London Ser. A 115 (1927),
[10] W. O. Kermack, A. G. McKendrick: Contributions to the mathematical theory of epidemics, Part II, Proc. Roy. Soc. London Ser. A 138 (1932),
[11] W. O. Kermack, A. G. McKendrick: Contributions to the mathematical theory of epidemics, Part III, Proc. Roy. Soc. London Ser. A 141 (1933),
[12] T. Tokihiro, D. Takahashi, J. Matsukidaira, J. Satsuma: From soliton equations to integrable cellular automata through a limiting procedure, Phys. Rev. Lett. 76 (1996), no. 18,
[13] A. S. Perelson, P. W. Nelson: Mathematical analysis of HIV-1 dynamics in vivo, SIAM Rev. 41 (1999), no. 1, 3-44.
[14] Š. Ungar: Matematička analiza 3, Prirodoslovno-matematički fakultet - Matematički odjel, Zagreb, 1994.
[15] A. Ramani, A. S. Carstea, R. Willox, B. Grammaticos: Oscillating epidemics: a discrete-time model, Phys. A 333 (2004),
[16] A. S. Perelson, A. U. Neumann, M. Markowitz, J. M. Leonard, D. D. Ho: HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time, Science 271 (1996), no. 5255,
[17] M. R. S. Kulenović, M. Nurkanović: Asymptotic behavior of a competitive system of linear fractional difference equations, Advances in Difference Equations, vol. 2006, Article ID 19756, 13 pages, doi: /ADE/2006/19756