1. Heparīna inducēta trombocitopēnija
Simona Boroduško,
RSU MF V, 18.grupa

2. Vēsture 1916. – Jay McLean 1918. – William Henry Howell
Izolē fosfatīda antikoagulantu no suņa aknu audiem,
1918. – William Henry Howell
Heparīns (no hepar),
1920. – W.H.Howell
Polisaharīdu antikoagulantu
Erik Jorpes
Heparīna struktūra,
1935. gada maijā – pirmie pētījumi par heparīna iedarbību uz cilvēku,
1937. – Connaught pētījumi
1916. Jay McLean - Izolēja taukos šķīstošu fosfatīdu no suņa hepatocītiem.
1918. Howell – nosauca par heparīnu (no hepar), 1920.gadā – ūdenī šķīstošu polisaharīda antikoagulantu.
1936. gadā Zviedru kompānija Vitrum AB izlaiž pirmo heparīna produktu priekš intravenozas lietošanas.
Connaught pētījumi – drošs, viegli pieejams un efektīvs asiņu antikoagulants.
! Izolē no cūku vai liellopu zarnu gļotādas, liellopu plaušām,

3. Heparīns Trombozes un embolijas profilaksei un ārstēšanai
Nefrakcionētais heparīns - negatīvi lādēts polisaharīds (glikozaminoglikāns)
Mazmolekulārais heparīns – NH derivāts (heparīna benzilestera degradācija)
Inhibē protrombīna pāreju trombīnā, līdz ar to kavējot fibrinogēna pāreju fibrīnā
Heparīna nespecifiskā saistība – plazmas proteīni, asinsvadu endotēlija šūnas, PF4.
Heparīns – negatīvi lādēts polisaharīds, tas saistās pie pozitīvi lādētiem proteīniem uz šūnu virsmām. Heparīns saistās arī ar trombocītiem, kā rezultātā samazinās trombocītu skaits pirmajās heparīna terapijas dienās (25% pacientu). Trombocītu skaits reti, kad samazinās vairāk par 30%. (1.tips).
Darbojas kompleksā ar antitrombīnu III, traucējot protrombīna pāreju trombīna, līdz ar to kavējot fibrinogēna pāreju fibrīnā.
Heparīna nespecifiskā saistība – PF4, plazmas proteīni (piem., histidīna bagāts glikoproteīns), asinsvadu endotēlija šūnas. Palielinoties molekulmasai, specifiskā saistība arī palielinās.

4. Heparīns NH Molekulmasa 3000-30000 Da 1Anti FXa : 1Anti-FIIa
Augsta afinitāte pret plazmas proteīnu kā PF4
30% biopieejamība pēc s/c injekcijas
Pusizvades periods 1-3h,
Eliminācija caur nierēm, metabolizētā veidā
Jākontrolē APTL
MMH
Molekulmasa Da
Sintezēts no NH, depolimerizācijas rezultātā
Augsta Anti-Xa aktivitāte, zema anti-IIa
↓ afinitāte pret plazmas proteīniem
90% biopieejamība,
Pusizvades periods 4-6h
Eliminācija caur nierēm
Nav jākontrolē APTL
Dalteparin, Enoxaparin
NFH - Pusizvades periods 1-3h, atkarīgs no devām. Mazas NFH devas – 5000SV s/c 2-3 x/dienā (profilaksei)
Terapeitiskā deva – 80SV/kg i/v bolus, kam seko i/v infūzija ar ātrumu 18SV/kg/h

5. HIT Viena no heparīna terapijas nopietnākajām komplikācijām!
Imunoloģiskas izcelsmes sindroms, kur heparīna terapija asociējas ar:
Trombocitopēniju,
Av (IgG)veidošanās pret heparīna/PF4 kompleksu,
Augsts risks trombožu attīstībai, kas saistās ar palielinātu saslimstību un mirstību.

6. HIT 2.tips - antivielu mediēta protrombotiska slimība.
Raksturīgās iezīmes HIT 2.tipam:
Trombocītu skaits samazinās dienā kopš heparīna terapijas uzsākšanas.
Trombocitopēnijas smagums – viegla vai vidēji smaga.
Arteriāla un venoza tromboze.
HIT
1.Tips
(neimūna)
PLT >100x10⁹/L
2.Tips
PLT 30-80x10⁹/L
1.tips – Neimūna saslimšana, saistās ar tiešo heparīna ietekmi uz trombocītu aktivāciju. Heparīns mijiedarbojas ar trombocīta membrānu un palielina trombocītu agregāciju. Parādās pirmo 2 dienu laikā pēc heparīna terapijas uzsākšanas. Attīstās 10 % pacientu, kas saņem heparīnu. Parasti trombocītu skaits nav zemāks par 100x10⁹/L vai samazinās < 30% no sākotnējā trombocītu skaita. Trombocītu skaits normalizējas , turpinot heparīna terapiju.
2.tips – imunoloģiskas izcelsmes saslimšana (immune-mediated), kas attīstas dienā pēc heparīna terapijas uzsākšanas. Heparīna terapija jāatceļ, uzsāk alternatīvu antikoagulantu. Veidojas protrombotiskas komplikācijas. Parasti trombocītu skaits pie HIT ir 30-80x10⁹/L. Trombo-emboliskas komplikācijas attīstās aptuveni 50-75%.

7. Epidemioloģija
Heparīns tiek ordinēts 12 milj. jeb 1/3 hospitalizēto pacientu gadā, kam nepieciešami antikoagulanti
1-5% pacientu attīstās HIT
49% pacienti ar HIT ir pēc koronāro artēriju šuntēšanas un/vai vārstuļu protezēšanas.
Mirstība 20-29%
35-75% pievienojas trombozes
10-21% nepieciešama amputācija
HIT attīstību ietekme heparīna tips, dzimums, vecums, rase u.c.
Heparīnu klīnikā izmanto vairāk kā 50 gadus, lai novērstu trombu veidošanos.
Pēc izveseļošanās no HIT → 20-25% pacientu saslimst ar jaunu trombembolisku notikumu.
Sievietēm attīstās HIT 1,7 reizes biežāk nekā vīriešiem, lietojot UFH. Lietojot LMWH, nav atšķirības starp dzimumiem.
Biežāk HIT pacientiem ir vairāk kā 60 gadi.
Pacientiem, kuriem lietots UFH, risks ir 10x lielāks attīstīties HIT, nekā lietojot LMWH.
HIT reti attīstās pacientiem ar hemodialīzi. (

8. 5% HIT attīstas pacientiem pēc ortopēdiskām operācijām, kas saņēma nefrakcionēto heparīnu (NFH).
NH (bovine>>porcine) 1-5%
MMH – HIT attīstās 0,1-1,3%, bet vēža pacientiem – 13,6%

9. Patofizioloģija (I)
Heparīna + trombocītu faktora 4(PF4) komplekss IgG produkcija pret heparīna/PF4 kompleksu Heparīna/PF4/IgG kompleksa veidošanās Saistās pie Fc receptoriem uz trombocītu virsmas Trombocītu aktivācija un agregācija Izdalās PF4, jaunu kompleksu veidošanās Trombīna veidošanās,endotēlijšūnu aktivācija, koagulācijas aktivācija Protrombotisks stāvoklis Tromboze

10. Patofizioloģija (II)
HIT tiek aprakstīts ar 3 soļu modeli. 1. Imūnā reakcija, HIT Av veidošanās. 2. Trombocītu aktivācija un palielinās trombīna veidošanās. 3. Prokoagulācijas stāvoklis (hemostāze) manifestējas ar trombozi.
Ir zināmi ģenētiski riska faktori – Leiden V faktors, protrombīna vai MTHFR polimorfisms.

11. Klīniskā aina Trombocitopēnija (>95%) Trombozes (35-75%)
Venozās
DVT, PE, virsnieru hemorāģiska nekroze,
smadzeņu venozā tromboze
Arteriālās
Apakšējo ekstremitāšu gangrēna > insults > MI
Mikrovaskulārās
Heparīna inducēti ādas
bojajumi (10-29%)
Akūta sistēmiska reakcija (25%)
DIK
! Nav saistīts ar asiņošanu.

12. Arch Intern Med 2004;164:66

13. Diagnostiskie kritēriji – 4T
2 punkti
1 punkts
0 punkti
Trombocitopēnija
Plt ↓ > 50% un
≥20x10⁹/L
Plt ↓ 50-30% vai
10-19x10⁹/L
Plt ↓ < 30% vai
< 10x10⁹/L
Trombocītu skaita samazināšanās laiks
5-10 dienas vai
≤ 1 dienu, ja nesen (pirms 30 dienām) bijusi heparīna ekspozīcija
>10 dienas vai
< 1 diena, ja pēc iepriekšējās heparīna ekspozīcijas pagājušas dienas
< 4 dienas
(nav lietots nesen heparīns)
Trombozes
Trombozes, ādas nekrozes, akūtas sistēmiskas reakcijas pēc heparīna bolus
Eritematozi ādas laukumi, progresējoša, atkārtota tromboze
Nav
Trombocitopēnijas citi iemesli
Iespējams Ir
Greinacher Scoring System:
6-8 punkti – ļoti iespējams
4-5 punkti – iespējams
0-3 punkti – maz ticams

14. Laboratorā diagnostika
Imunoloģiskās analīzes:
Nosaka Av pret PF4/heparīnu.
Sensitivitāte >95%, Specifiskums 50-89%
HIT diagnostikā izmanto:
Polispecifisku ELISA,
IgG-specifisku ELISA,
PaGIA (Particle gel immunoassay).
Funkcionālie testi:
Nosaka Av, kas izraisa heparīna atkarīgu trombocītu aktivāciju.
Sensitivitāte 90-95%, specifiskums 90-98%.
HIT diagnostikā izmanto:
SRA (Serotonin Release assay)
HIPA (Heparin-induced platelet aggregation assay).
PaGIA – jauns tests, kur izmanto sarkani-krāsotu, augsta blīvuma polistirola daļiņas, kas pārklātas ar PF4/heparīna kompleksu. Veidojas aglutinācijas reakcija.
!!! D-dimēri, PT, fibrinogēns – norma vai minimāli paaugstināti, bet APTL palielināts heparīna dēļ.

15. SRA
Pacienta serums + donora trombocīti (satur radioaktīvo 14C serotonīnu un dažādas koncentrācijas heparīnu)
Pozitīvs, ja serotonīns izdalās >20%, pie terapeitiskās heparīna devas 0,1SV/ml,
HIPA
Pacienta serums + donora trombocīti (satur citrāta-antikoagulantus) heparīna klātbūtnē.
Agregācija norāda uz AV klātbūtni
Theodore E. Warkentin, MD. New approaches to the diagnosis of HIT.

16. ELISA Nav zelta standarta HIT diagnostikā!!
Standartizēti un optimizēti testi, lai noteiktu heparīna atkarīgās Av - IgG, IgM, IgA vai tikai IgG
Tehniski viegli veicams
HIT ir maz ticams, ja ir zema klīniskā pirms testa iespējamība un ELISA – negatīvs.
Nav zelta
standarta HIT
diagnostikā!!
50% pacientiem ir false-positive.
ELISA tests ir jutīgs Av atklāšanai, bet nav specifisks HIT diagnostikai. Vairums testu nosaka IgM, IgA, IgG, bet tikai IgG ir specifiskas Av pie HIT, jo spēj saistīties ar FcγRIIa receptoriem un aktivizēt trombocītus. Ir arī izstrādāti testi, kas nosaka tikai IgG klātbūtni.

17. Attēlu diagnostika (pie trombozēm)
Histoloģija:
Fibrīna trombi arteriolās un kapilāros sirdī, nierēs, aknās
Trombocītu/fibrīna trombi – pulmonālajos asinsvados
Helical computed tomography scan of the pulmonary arteries. A filling defect in the right pulmonary artery is present, consistent with a pulmonary embolism.

19. Diagnostikas algoritms
HIT
Klīniski iespējams
(4T ≥ 4punktiem)
Atcelt heparīnu, uzsākt arternatīvu
Anti-PF4/heparīna ELISA
Pozitīvs
OD ≥ 1
Funkcionālās analīzes
Negatīvs
Vāji pozitīvs (OD ); augsta klīniskā varbūtība (4T 6-8 punkti)
Vāji pozitīvs (OD ); mērena klīniskā varbūtība (4T 4-5 punkti)
Maz ticams
(4T ≤ 3 punktiem)
Maz ticams HIT, turpināt heparīnu. Cita diagnoze.
2013 Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Adults with Suspected Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT)

20. Diferenciāldiagnostika (I)
HIT 1.tips
Diseminēta intravaskulāra koagulācija
Petehijas, gastrointestināla asiņošana, hipotensija, tahikardija
Pancitopēnija, mikroangiopātijas
PT, APTL ↑, Fibrinogēns ↓, D-dimēri ↑
Hemolītiski urēmiskais sindroms
Trombotiskas mikroangiopātijas
Hb, Plt ↓, Retikulocīti ↑
Kreatinīns ↑
GP IIb/IIIb inhibitoru inducēta trombocitopēnija
Sākas 12h pēc infūzijas
Trombocītu skaits <20x10⁹/L
Asiņošana

21. Diferenciāldiagnostika (II)
Imūnā trombocitopēniskā purpura
Petehijas, artraļģijas, gastrointestināla asiņošana
Neregulārs pulss, mikroangiopātijas,
PLT, WBC ↓, Hb < 100g/L
LDH, retikulocīti, Bi ↑
PT un APTL, D-dimēri - norma
Trombocitopēnija pēc transfūzijas
Attīstās 7-10dienā, limfodenopātija, hepatosplenomegālija,
Asiņošana, PLT <20x10⁹/L, Hb ↓
PT, APTL, fibrinogēns – normāls
Sistēmiskā sarkanā vilkēde
Artraļģijas, alopēcija, izsitumi,
Mikroangiopātijas, PLT ↓, ESR ↑
Serumā ANA, anti-dsDNS Av +
ESR - Erythrocyte Sedimentation Rate

22. Terapija
Pārtraukt heparīna terapiju, uzsākt alternatīva antikoagulanta lietošanu:
Argatroban,
Danaparoid,
Lepirudin,
Bivalirudin,
Fondaparinux.
Nedrīkst veikt trombocītu masas pārliešanu!!! (Palielina trombogēno risku).
Varfarīnu uzsāk, ja trombocītu skaits >150x10⁹/L.
Ja tika lietots Varfarīns, tad tas jāatceļ līdz brīdim, kad trombocītu skaits >150x10⁹/L. Varfarīns var izraisīt mikrotrombozi pacientiem ar HIT (INR > 4, kas norāda uz C proteīna izsīkumu). Palielina risku venozai gangrēnai.
Pacientiem ar izolētu HIT – terapeitiskā deva ar alternatīvu antikoagulantu jāturpina līdz brīdim, kad trombocītu skaits normalizējas.
HIT + tromboze – jālieto sākotnēji alternatīvs antikoagulants, kad Plt > 150x10⁹/L, pāriet uz varfarīnu.
Pielieto ķirurģiskās metodes, ja pacientam pievienojas komplikācijas.

23. Danaparoid
Satur – heparan sulfate, dermatan sulfate, chondroitin sulfate
Heparinoīds, no cūku zarnu gļotādas iegūts glikozaminoglikāns
Inhibē Xa, minimāli inhibē arī trombīnu
Eliminācija caur nierēm,
t½ - 24h
Jāmonitorē Xa antifaktors
Deva: 750DV, ja aktīva tromboze – 1500DV i/v bolus, tad 1500DV s/c 2/x dienā
7-14 dienas
↑ asiņošanas risku, nav antidotu
Nepagarina PT un minimāls efekts uz APTL, nav ietekmes un INR.
Deva – 1500DV pie normālas nieru funkcijas.
Blakus efekti – asiņošanas risks lielāks, var būt astmas uzliesmojumi, ja anamnēzē BA.
Henry Watson,Simon Davidson and David Keeling. Guidelines on the diagnosis and management of heparininduced thrombocytopenia: second edition

24. Argatroban Trombīna inhibitors, Sintētisks L-arginīna derivāts,
Deva 2µg/kg/min i/v infūzijā,
Eliminācija - aknās, drošāks pacientiem ar nieru mazspēju,
Pusizvades periods – 40min.
Jākontrolē APTL.
Argatroban – atgriezeniski saistās pie trombīna aktīvās saites. Antikoagulanta efekts realizējas inhibējot trombīna katalāzi. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem sākotnējā deva jāsamazina par 75%.
Maksimālā deva 10µg/kg/min. APTL jābūt 1,5-3x no normas (times baselines).
Pusizvades periods pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem – 80min.

25. Lepirudin Hirudīna rekombinēts proteīns,
Selektīvs trombīna inhibitors,
Sākotnējā deva 0,4mg/kg bolus, pēc tam 0,15mg/kg/h,
Terapijas ilgums 2-10 dienas,
Eliminācija caur nierēm,
Pusizvades periods – 1,3h
Iespējama anafilaktiska reakcija,
Jākontrolē APTL.
Jāsamazina deva par 50%, ja seruma kreatinīns 1.5-2mg/dL.
Pussabrukšanas periods ilgāks pacientiem ar nieru mazspēju, deva jāsamazina.
Pusizvades periods pacientiem ar nieru darbības traucējumiem 2-107h

26. Bivalirudin Tiešas darbības trombīna inhibitors Deva 0,15mh/kg/h i/v
Deva ↓, ja ir aknu vai nieru mazspēja, augsts asiņošanas risks
Biopieejamība s/c – 100%
Pusizvades periods 25 min,
Metabolizē asins proteāzes,
20% neizmainītā veidā izdalās ar urīnu.
Jakontrolē APTL
Bivalirudin – pie PCI i/v bolus – 0,75mg/kg un turpina ar 1,75mg/kg/h. Paredzēts lietošanai kopā ar aspirīnu ( mg dienā).
Pacientiem, kam veikta PCI un ir augsts risks HIT attīstībai.

27. Fondaparinux Sintētisks polisaharīds, inhibē Xa faktoru
Biopieejamība s/c %
Eliminācijas pusperiods (t½) – 17 stundas
64-77% tiek izvadīts caur nierēm neizmainītā veidā
Devas:
50 kg → 5 mg/dienā s/c,
kg → 7.5 mg/dienā s/c,
>100 kg → 10 mg/dienā s/c
Indikācija – dziļo vēnu tromboze
Diskutabla lietošana pie HIT

28. Kopsavilkums
HIT – medikamentu ierosināta, imunoloģiskas izcelsmes protrombotiska saslimšana, kas asociējas ar trombocitopēniju un venozām/arteriālām trombozēm
HIT 1-5%, trombozes attīstās - 50%
Var attīstīties jebkurā vecumā (>3 mēnešiem), bet pediatrijā retāk (1,3%)
HIT diagnosticē klīniski pēc “4T”
Laboratoriskai diagnostikai izmanto ELISA, SRA, HIPA.
Ārstēšana – pārtraukt heparīnu un uzsākt alternatīvu antikoagulantu.
Varfarīns ir kontrindicēts akūtā fāzē
Uzsāk, ja HIT ar trombozi un kad PLT > 150x10⁹/L

29. Izmantotā literatūra
Klīniskā medicīna. Pirmā grāmata. Profesora Aivara Lejnieka redakcija, 2010.
Adam Cuker and Mark A. Crowther, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; St. Joseph’s Hospital and McMaster University, Hamilton, ON, Canada Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Management of Adults with Suspected Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT).
Bartholomew JR, Begelman SM, Almahameed A. Heparin-induced thrombocytopenia: principles for early recognition and management. Cleve Clin J Med. 2005;72(suppl 1):s31-s36
Henry Watson, Simon Davidson, David Keeling. Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia: second edition. British Journal of Heamatology.
Professor Andreas Greinacher and Doctor Norbert Lubenow. Heparin-induced thrombocytopenia.
Kevin W,Cleveland, PharmD. Argatroban. A New Treatment Option for Heparin-Induced Thrombocytopenia.
PF4 ELISA Results in the Clinical Diagnosis of Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT).
By Douglas A. Triplett, M.D., F.A.C.P., F.C.A.P.. Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT): A Difficult Diagnosis with Potential Catastrophic Consequences .

30. Paldies par uzmanību!