1. Patofyziológia akútneho a chronického zlyhania obličiek
Renata Péčová

2. Akútne zlyhanie obličiek (ARF)
Náhle zníženie glomerulárnej filtrácie (GFR)
Retencia dusíkatých látok
vyskytuje sa u 5% hospitalizovaných pacientov a  30% hospitalizovaných pacientov na JIS

3. Oligúria (množstvo moča < 400 ml/d) je častá
ARF je zvyčajne asymptomatické a je zvyčajne diagnostikované vtedy, keď v rámci screeningu hospitalizovaného pacienta sa zistí náhle zvýšenie plazmatickej hladiny urey a kreatinínu

5. ARF
môže komplikovať širokú škálu ochorení, ktoré možno z hľadiska diagnostiky a liečby rozdeliť do 3 kategórií:
Poškodenia renálnej perfúzie
Obličky sú nepoškodené (prerenálna azotémia, prerenálne ARF) (~55%)
Ochorenia renálneho parenchýmu
(renálna azotémia, renálne ARF) (~40%)
Akútna obštrukcia odtoku moča
(postrenálna azotémia, postrenálne ARF) (~5%)

7. Klasifikácia ARF
Prerenálne ARF
Renálne ARF
Postrenálne ARF

9. ARF
zvyčajne reverzibilné
hlavná príčina morbidity a mortality hospitalizovaných pacientov v dôsledku vážneho ochorenia s vysokou incidenciou komplikácií

10. ARF – etiológia and patofyziológia
Prerenálna azotémia (prerenálne ARF)
Dôsledok renálnej hypoperfúzie
Je rýchlo reverziblilné po obnovení renálnej cirkulácie a efektívneho glomerulárneho filtračného tlaku
Parenchým obličiek nie je poškodený
Silná a/alebo dlho trvajúca hypoperfúzia môže viesť k ischemickému poškodeniu obličkového parenchýmu a k renálnenu ARF

12. Hlavné príčiny prerenálneho ARF
Hypovolémia
Krvácanie (chirurgické, traumatické, gastrointestinálne), popáleniny, dehydratácia
Strata tekutín z gastrointestinálneho traktu: vracanie, chirurgická drenáž, hnačka
Strata tekutín obličkami: diuretiká, osmotická diuréza (napr. DM)
Sekvestrácia tekutiny v extravaskulárnom priestore: pankreatitída, peritonitída, trauma, popáleniny, hypoalbuminémia

13. Hlavné príčiny prerenálneho ARF
Znížený srdcový výdaj
Ochorenia myokardu, chlopní a perikardu, arytmie, tamponáda srdca
Ďalšie: pľúcna hypertenzia, pľúcna embólia
Zvýšená vaskulárna rezistencia
Systémová vazodilatácia: sepsa, vazodilatačná liečba, anestézia, anafylaxia
Renálna vazokonstrikcia: hyperkalcémia, noradrenalín, adrenalín
Cirhóza s ascitom

14. Prerenálna azotémia (prerenálne ARF) dôsledok renálnej hypoperfúzie
 hypovolémia
  stredný arteriálny tlak
 detekcia redukcie pomocou arteriálnych (napr. karotický sínus) a kardiálnych baroreceptorov
 spustenie série neurohumorálnych odpovedí s cieľom udržať tlak krvi
Aktivácia SNS
RAA
Uvoľnenie vazopresínu ( ADH) a endotelínu

16. Prerenálne ARF
je rýchlo reverziblilné po obnovení renálnej cirkulácie a efektívneho glomerulárneho filtračného tlaku
noradrenalín
angiotenzín II
ADH
endotelín
 vazokonstrikcia muskulokutánnych a splanchnických ciev
redukcia strát soli potnými žľazami smäd a stimulácia chuti na slané jedlo
renálna retencia soli a vody

17.   kardiálna a cerebrálna perfúzia je zachovaná na úkor ďalších menej dôležitých orgánov
 renálne odpovede za účelom udržania glomerulárnej perfúzie a filtrácie
: stretch receptory v aferentných arteriolách stimulujú relaxáciu buniek hladkého svalu arteriol
+ biosyntéza vazodilatačných renálnych prostaglandínov (prostacyclín, PGE2); oxid dusnatý
 dilatácia aferentných arteriol

18. + angiotenzín II indukuje konstrikciu eferentných arteriol (denzity receptorov pre angiotenzín II v tejto lokalizácii)
 intraglomerulárny tlak je zachovaný a filtračná frakcia je zvýšená
 počas silnej hypoperfúzie tieto kompenzačné mechanizmy sú nedostatočné a vzniká prerenálne ARF

20. „Vlastná“ renálna azotémia (renálne ARF)
Hlavné príčiny
Renovaskulárna obštrukcia
obštrukcia renálnej artérie: aterosklerotický uzáver, trombóza, embólia, disekujúca aneuryzma
obštrukcia renálnej vény: trombóza, kompresia

21. Akútna tubulárna nekróza (ATN)
Ochorenia glomerulov
Glomerulonefritídy a vaskulitídy
Akútna tubulárna nekróza (ATN)
Ischémia: ako u prerenálnej azotémie (hypovolémia, nízky CO, renálna vazokonstrikcia, systémová vazodilatácia)
Toxíny:
exogénne – kontrastné látky, cyklosporín, ATB (aminoglykozidy, amphotericin B), chemoterapeutiká (cisplatina), organické látky (etylén glykol)
endogénne – rabdomyolýza, hemolýza, kyselina močová, oxaláty

22. 4. Intersticiálne nefritídy
Alergické: ATB (betalaktámové, sulfonamidy), cyklooxygenázové inhibítory, diuretiká
Infekčné
bakteriálne – akútna pyelonefritída
vírusové – CMV
fungálne – kandidóza
Infiltračné: lymfómy, leukémie, sarkoidóza
Idiopatické

24. Renálna azotémia (renálne ARF)
V mnohých prípadoch je ARF spôsobené renálnou ischémiou v dôsledku renálnej hypoperfúzie  ischemické ARF
alebo pôsobením toxínov  nefrotoxické ARF
Ischemické a nefrotoxické ARF často spôsobuje nekrózu tubulárnych epiteliálnych buniek – tento syndróm sa nazýva akútna tubulárna nekróza (ATN)

25. Termíny renálne ARF a ATN sa často zamieňajú, ale je to nevhodné, pretože niektoré ochorenia renálneho parenchýmu (vaskulitída, glomerulonefritída, intersticiálna nefritída) môžu spôsobiť ARF bez nekrózy tubulárnych epiteliálnych buniek
patologický termín ATN je často nedostatočný (neprimeraný) (dokonca aj u ischemického alebo nefrotoxického ARF), pretože nekróza tubulárnych buniek nemusí byť prítomná vo  20 až 30 % prípadov

26. Ischemické ARF
Renálna hypoperfúzia z rôznych príčin, rôznej intenzity a dĺžky trvania môže viesť k ischemickému ARF vtedy, keď autoregulačné a neurohumorálne obranné mechanizmy nie sú schopné kompenzácie
Vyskytuje sa najčastejšie po kardiochirurgických zákrokoch, traumách, krvácaní, dehydratácii, počas sepsy

27. Ischemické ARF (zmeny na celulárnej úrovni)

28. Ischemické ARF Redukcia glomerulárnej perfúzie a filtrácie
Obštrukcia toku moča v tubuloch bunkami a zvyškami buniek (včítane valcov) uvoľnených z ischemického tubulárneho epitelu
Spätný tok glomerulárneho filtrátu cez ischemický tubulárny epitel
Aktivácia neutrofilov v renálnych arteriolách a neutrofilmi sprostredkované poškodenie epiteliálnych buniek tubulov

30. Ischemické poškodenie buniek proximálneho tubulu a mechanizmy redukcie GFR

31. Zánik poškodených buniek proximálneho tubulu po pôsobení ischémie závisí od stupňa a dĺžky trvania ischémie

32. Renálna hypoperfúzia vedie k ischémii tubulárnych epiteliálnych buniek v oblasti pars recta proximálneho tubulu a v oblasti hrubej časti ascendentného ramienka Henleho kľučky
Tieto segmenty pretínajú kortikomedulárnu junkciu a vonkajšiu dreň, oblasti obličky, ktoré sú relatívne hypoxické v porovnaní s obličkovou kôrou (v dôsledku zvláštneho usporiadania krvného zásobenia obličiek)

34. Bunky proximálneho tubulu a hrubého ascendentného ramienka Henleho kľučky majú väčšie požiadavky na prívod kyslíka ako ďalšie bunky v rámci obličiek – je to v dôsledku aktívneho (ATP-dependentného) sodíkového transportu
Bunky proximálneho tubulu sú náchylné na vznik ischemického poškodenia aj preto, že nemôžu tvoriť ATP anaeróbnou glykolýzou a pre syntézu ATP je nevyhnutná mitochondriálna oxidatívna fosforylácia

35. Ischémia buniek spôsobuje poškodenie
energetického metaboliznu bunky
iónového transportu
membránovej integrity
Nekróza bunky:
- deplécia ATP
- inhibícia aktívneho transportu sodíka a ďalších solútov
poškodenie regulácie objemu bunky; vzniká „cell swelling“
poškodenie cytoskeletu
akumulácia intracelulárneho kalcia
poškodenie fosfolipidového metabolizmu
tvorba voľných kyslíkových radikálov
peroxidácia membránových lipidov

36. Patofyziológia ischemického a toxického ARF

37. Vazoaktívne hormóny, ktoré môžu byť zodpovedné za hemodynamické zmeny pri ATN

38. Nekrotický tubulárny epitel
umožňuje spätný tok prefiltrovaných solútov, včítane kreatinínu, urey a iných dusíkatých látok, a tým spôsobuje, že glomerulárna filtrácia je neefektívna
Môže sa „olúpať“ do tubulárneho lumenu, obštruovať tok moča, zvyšovať intratubulárny tlak a znižovať tvorbu glomerulárneho filtrátu

40. Poškodenie epiteliálnych tubulárnych buniek spôsobuje sekundárnu renálnu vazokonstrikciu pomocou tubuloglomerulárnej spätnej väzby:
Bunky v oblasti macula densa distálneho tubulu detekujú zvýšenie množstva Na+, ktoré je v dôsledku poškodenej reabsorbcie v proximálnom tubule a stimulujú konstrikciu aferentnej arterioly

43. Oblasti renálneho poškodenia a faktory, ktoré prispievajú k zvýšenej citlivosti obličky na poškodenie

44. Nefrotoxické ARF Obličky sú zvýšene citlivé na toxické poškodenie:
Bohaté krvné zásobenie (25 % of CO)
Schopnosť koncentrovať toxické látky v dreňovom interstíciu (cez renálny protiprúdový mechanizmus)
Renálne epiteliálne bunky (cez špecifické transportéry)

45. ARF komplikuje 10 až 30 % prípadov počas užívania aminoglykozidových antibiotík a viac ako 70% prípadov počas liečby cisplatinou
Aminoglykozidy sú filtrované cez glomerulárnu filtračnú bariéru a akumulované bunkami proximálneho tubulu po interakcii s fosfolipidmi v oblasti kefkového lemu.
Poškodzujú membránové fosfolipidy.
Cisplatina je akumulovaná bunkami proximálneho tubulu, spôsobuje poškodenie mitochondrií, inhibíciu ATPázy a transport solútov, zvyšuje tvorbu voľných kyslíkových radikálov a tým spôsobuje poškodenie bunkovej membrány.

46. Pôsobenie aminoglykozidov v obličkách

47. Rádiokontrastné látky
Mechanizmus: intrarenálna vazokonstrikcia a ischémia je spôsobená uvoľnením endotelínu z endoteliálnych buniek, priama tubulárna toxicita.
Intraluminálna precipitácia proteínov alebo kryštálov kyseliny močovej.
Rabdomyolýza a hemolýza môžu spôsobiť ARF (u hypovolemických pacientov al. u pacientov so  pH krvi)
Rabdomyolýza a myoglobinuriké ARF môžu sprevádzať posttraumatický crush syndróm
svalová ischémia (napr. arteriálna insuficiencia, svalová kompresia), kŕče, excesívne cvičenie, malígna hypertermia, alkoholismus, infekcie (napr. influenza, legionella),atď.

48. ARF v dôsledku hemolýzy – najčastejšie súčasť posttransfúznej reakcie
Mechanizmy, ktorými rabdomyolýza a hemolýza poškodzuje GFR sú nejasné, pretože ani hemoglobín ani myoglobín nie sú nefrotoxické v experimente (po podaní laboratórnym zvieratám)
Myoglobín a hemoglobín alebo ďalšie látky uvoľnené zo svalov alebo z erytrocytov môžu spôsobiť ARF priamym toxickým vplyvom na tubulárne epiteliálne bunky alebo indukciou intratubulárnej tvorby valcov; inhibujú tvorbu oxidu dusnatého a spúšťajú vazokonstrikciu

49. Nefrotoxíny poškodzujúce obličkové funkcie môžu pôsobiť na rôznych úrovniach obličky.

50. Priebeh ischemického a nefrotoxického ARF
3 fázy:
Iniciálna fáza
- od iniciálnej expozície kauzálnemu inzultu po stanovenie ARF
- obnovenie renálnej perfúzie alebo odstránenie nefrotoxínu v tejto fáze môže zabrániť rozvoju renálneho poškodenia

51. Udržiavacia fáza (oligo-anurická)
(priemerne 7 až 14 dní)
- GFR znížená, môžu sa prejaviť metabolické dôsledky ARF
Fáza „návratu“ (diuretická, polyurická)
u mnohých pacientov je charakterizovaná regeneráciou tubulárnych buniek a postupným návratom GFR k norme alebo blízko k nej
- môže byť komplikovaná zvýšenou diurézou (diuretická fáza) v dôsledku exkrécie retinovanej soli a vody a ďalších solútov sprevádzajúcej užívanie diuretík a/alebo oneskorenou regeneráciou funkcie epiteliálnych buniek
4. Zotavovacia fáza

52. Regenerácia renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek po akútnom poškodení pomocou stimulácie rastovými faktormi (možnosť zachovania integrity a funkcie epiteliálnej tubulárnej bunky).

53. Postrenálna azotémia (postrenálne ARF)
Hlavné príčiny
Ureter
kamene, krvná zrazenina, nádor
2. Močový mechúr (hrdlo)
neurogénny mechúr, hyperplázia prostaty, kamene, krvná zrazenina, nádor
3. Uretra
striktúra

54. Mechanizmus:
Na začiatku obštrukcie (hodiny až dni), pretrvávajúca glomerulárna filtrácia vedie k zvýšeniu intraluminálneho tlaku nad obštrukciou, postupnej distenzii proximálneho ureteru, renálnej panvičky, kalichov a k poklesu GFR

55. Chronické zlyhanie obličiek (CRF)
Mnohé formy poškodenia obličiek progredujú do CRF
Redukcia masy obličkového parenchýmu spôsobuje štrukturálnu a funkčnú hypertrofiu zostávajúcich funkčných nefrónov
Táto kompenzačná hypertrofia je spôsobená adaptačnou hyperfiltráciou spôsobenou zvýšením glomerulárneho kapilárneho tlaku a prietoku

56. Glomerulonefritída – najčastejšia príčina v minulosti
CRF - príčiny
Glomerulonefritída – najčastejšia príčina v minulosti
Diabetes mellitus
Hypertenzia
Tubulointersticiálne nefritídy
v súčasnosti hlavné príčiny CRF

57. Dôsledky redukcie GFR
GFR – index renálnej exkretorickej funkcie
 GFR  retencia a akumulácia nevylúčených látok v telových tekutinách
A – urea, kratinín
B – H+, K+, fosfáty, uráty
C – Na+

59. Urémia
je klinický syndróm, ktorý vzniká v dôsledku straty obličkových funkcií
príčina(y) ostáva(jú) neznáma(e)
zahŕňa všeobecne rovnaké symptómy a znaky bez ohľadu na to, aká príčina viedla k vzniku uremického syndrómu
Prítomnosť symptómov a znakov závisí od
 veľkosti redukcie masy funkčného obličkového parenchýmu
 rýchlosti straty obličkových funkcií

60. Urémia – patofyziológia a biochémia
Uremické toxíny – vedľajšie produkty metabolizmu bielkovín a aminokyselín
Urea – 80%
Guanidínové zlúčeniny: guanidín, kreatinín, kreatín, kyselina guanidínová
Uráty
Alifatické amíny
Peptidy
Deriváty aromatických aminokyselín: tryptofán, tyrozín a fenylalanín

61. Úloha uremických toxínov v rámci vzniku a vývoja urémie je nejasná
uremické symptómy korelujú s koncentráciou urey v plazme
Zvýšená hladina urey je pravdepodobne spoluzodpovedná za vznik anorexie, nevoľnosti, vracania, bolesti hlavy

62. Tubulárny transport v redukovanom množstve obličkového parenchýmu
Napriek štrukturálnym zmenám zmeny glomerulárnych a tubulárnych funkcií zostávajú úzko späté ( glomerulotubulárna rovnováha)
Základom hypotézy intaktného nefrónu je, že v dôsledku straty funkčných nefrónov je renálna funkcia udržiavaná „prežívajúcimi“ zdravými nefrónmi

63. Tubulárny transport v redukovanom množstve obličkového parenchýmu
Napriek progresívnej deštrukcii nefrónov, mnohé mechanizmy kontroly rovnováhy vody a elektrolytov sa líšia iba kvalitatívne, nie kvantitaívne od tých, ktoré sú prítomné za normálnych okolností

64. Transportné funkcie rôznych anatomických segmentov nefrónu

65. Tubulárny transport sodíka a vody - 1
U mnohých pacientov so stabilizovaným CRF, celkové množstvo Na+ a vody je mierne zvýšené , hoci expanzia objemu ECT nemusí byť zrejmá
Excesívny príjem sodíka
kongestívne zlyhanie srdca
hypertenzia
ascites
edémy
Excesívny príjem vody
hyponatrémia
prírastok hmotnosti

66. Tubulárny transport sodíka a vody - 2
pacient s CRF má poškodené renálne mechanizmy pre udržiavanie Na+ a vody
keď sú prítomné extrarenálne príčiny  straty tekutín (vracanie, hnačka, horúčka), pacienti sú náchylní na vznik deplécie ECF objemu
deplécia ECF objemu rezultuje do zhoršenia reziduálnych obličkových funkcií

67. Homeostáza draslíka
Mnohí pacienti s CRF majú normálnu sérovú hladinu K+ až do koncových štádií urémie
V dôsledku adaptácie renálnych distálnych tubulov a čreva – miest, kde sa účinkom aldosterónu zvýši sekrécia K+
oligúria alebo poškodenie kľúčových adaptačných mechanizmov (náhle zníženie pH arteriálnej krvi), môžu viesť k hyperkalémii
Hypokalémia nie je častá
Znížený príjem K+ + excesívna diuretická liečba + zvýšené GIT straty

68. Metabolická acidóza
Metabolická acidóza u pacientov s CRF sa netýka nadprodukcie endogénnych kyselín, ale je odrazom redukcie renálneho parenchýmu, v dôsledku ktorej je limitovaná tvorba NH3 (a tak HCO3-)

69. Fosfáty, kalcium a kosť
Hypokalcémia u CRF rezultuje zo zníženej schopnosti poškodenej obličky syntetizovať aktívny metabolit vitamínu D - 1,25-dihydroxyvitamín D
Hyperfosfatémia je v dôsledku  GFR

70. Fosfáty, kalcium a kosť  PTH Poškodený metabolizmus vitamínu D
chronická metabolická acidóza - kosť je rezervoárom alkalických solí – kalcium fosfát, kalcium karbonát; rozpustenie týchto zásaditých zdrojov pravdepodobne tiež vedie k:
 renálnej a metabolickej osteodystrofii:
viac kostných abnormalít:
osteomalácia, osteitis fibrosa, osteosclerosis

71. Patogéneza kostných zmien u pacientov s CRF

72. Kardiovaskulárne a pľúcne zmeny
Hypertenzia
Perikarditída (v súčasnosti menej častá v dôsledku včasnej dialyzačnej liečby)
Akcelerácia aterosklerózy HT
Hyperlipidémia
Glukózová intolerancia
Chronicky zvýšený CO
Vaskulárne a myokardiálne kalcifikácie

73. Kardiovaskulárne zmeny

74. Hematologické zmeny Normochrómna normocytárna anémia
Zníženie erytropoézy
Efekt uremických toxínov
Znížená biosyntéza erytropoetínu – najdôležitejšia
Intoxikácia alumíniom – mikrocytárna anémia
Fibróza kostnej drene v dôsledku hyperparatyreoidizmu
Neadekvátna náhrada kyseliny listovej

75. Hematologické zmeny Zmeny hemostázy Tendencia k zvýšenému krvácaniu
z chirurgických rán
spontánne krvácanie z GIT, do perikardiálnej dutiny, do intrakraniálnej dutiny vo forme subdurálneho hematómu alebo intracerebrálneho krvácania
Predĺženie času krvácania
 aktivity doštičkového faktora III – korelácia so  plazmatickej hladiny kyseliny guanidínovej

76. Hematologické zmeny Poškodenie funkcie leukocytov uremické sérum
koexistujúca acidóza
zvýšená hladina glukózy
proteínová malnutrícia
sérová a tkanivová hyperosmolarita (v dôsledku azotémie)
 zvýšená vnímavosť na infekcie

77. Hematologické zmeny  erythropoetin  Red blood cell mass
Uremic milieu
Platelet dysfunction
Reduction in
renal mass
Red blood
cell survival
Bleeding tendency
 erythropoetin
erythropoesis
 Red blood cell mass

78. Neuromuskulárne zmeny
CNS
neschopnosť koncentrácie
ospalosť
insomnia
zmeny nálady
zabúdanie
poruchy správania
+ neuromuskulárna iritabilita čkanie
kŕče svalové zášklby
skoré symptómy urémie

79. Neuromuskulárne zmeny
asterixis
myoclonus
chorea
stupor
kŕče
kóma
terminálna urémia

80. Neuromuskulárne zmeny
Periférna neuropatia
Senzorické nervy sú postihnuté na začiatku - hlavne postihnutie distálnej časti dolných končatín
syndróm nekľudných nôh je charakterizovaný pocitmi dyskomfortu v oblasti dolných končatín a častými pohybmi nôh
neskôr nastupuje poškodenie motorickej funkcie ( hĺbkových šľachových reflexov...)

81. Gastrointestinálne zmeny
anorexia
čkanie
nauzea
vracanie
Uremický foetor – štiepenie urey v slinách za vzniku amoniaku + pocit nepríjemnej chuti v ústach
Uremická gastroentritída (neskoré štádiá CRF)
Peptický vred
 žalúdočná acidita
hypersekrécia gastrínu
sekundárny hyperparatyreoidizmus
skoré manifestácie urémie ?

82. Lipidový metabolizmus
Hypertriglyceridémia a  HDL cholesterol sú časté u urémie, hladina cholesterolu v plazme je zvyčajne normálna
či urémia zvyšuje tvorbu triglyceridov v pečeni a čreve je nejasné
zvýšenie lipogenézy účinkom inzulínu môže prispievať k zvýšeniu syntézy triglyceridov
Odstraňovanie triglyceridov z cirkulácie závisí od aktivity enzýmu lipoproteínová lipáza – jej aktivita je znížená u uremických pacientov
zvýšená incidencia aterosklerózy u pacientov s CRF