1. Klíník Anna Kristín Þórhallsdóttir 5. árs læknanemi
Barnalæknisfræði – Háskóli Íslands

2. Tilfelli Drengur ............ Eðlileg meðganga og fæðing
Engir sjúkdómar í ætt

3. 6 mánaða Kemur á BMB vegna verkja í vinstri ganglim
Hefur kveinkað sér við hreyfingu sl. sólarhring
Hlífir fætinum
Ekki trauma í sögu en eitthvað verið í göngugrind

4. Skoðun
Lífsmörk:
Almennt: Hressilegur strákur, hitalaus.
Vinstri ganglimur:
Liggur með hann mjög útroteraðan
Bólga um vinstra hné, enginn roði
Kveinkar sér við hreyfingu
Skoðun annars eðlileg

5. Hvaða rannsóknir viljið þið gera?
Status, diff (smásjá), el., sökk, crp.

6. Rannsóknir Blóðprufur: Blóðræktun:
Hvít 14.0 ↑
Neutrophilar 4.1 (30% segment)
Lymphocytar 8.9 (61%)
Hb 110
Flögur 514 (eðl)
Elektrolytar (eðl)
CRP <7
Sökk 22
Blóðræktun:
Enginn vöxtur
Rtg mjaðmir, femur og crus bilateralt:
Engin brot, engar beinbreytingar greinast en mjúkvefjaauki umhverfis vinstra hné og distalt á læri, aðallega vent. Aukinn vökvi getur verið í liðnum. Drengurinn réttir ekki úr hnénu við myndatökuna.
Status, diff, elektrolytar, sökk og CRP.
vinstri hneigð

7. Álit – Meðferð Heim og endurkoma næsta dag
Sprækur og hitalaus, áfram bólga í vinstra hné og læri, enginn roði, ekkert mar.
Álit: Bólga neðri útlim, ekki sýking.
Meðferð: Verkjameðferð og expectans, endurkoma ef versnar

8. 9 mánaða Stofa hjá barnalækni
2. vikna saga um þrálátt nefrennsli og hósta en verið hitalaus. Pirraður á nóttunni. Einnig marblettir á síðunni. Annars hraustur og engin fjölskyldusaga.
Um blæðingarsjd.!!!
Stórir palpabel marblettir sem hafa komið við minniháttar trauma.
Drengurinn verið frískur og þroskast eðlilega.

9. Skoðun Stórir marblettir/hematoma á sitt hvorri síðu.
Marblettir á leggjum.
Lungu hrein.
Eyru: OMA sin en tær vökvi hægra megin.
Ekkert annað markvert.

10. Rannsóknir Status, diff og flögur eðl. PT – 12,9 sek. (12,0-14,2)
aPTT – 105,1 sek. (28,0-43,0)
aPTT sjl./eðl. plasma 1:1 – 49,3 sek.
aPTT eðl plasma – 34,3 sek.
APTT leiðréttist þegar blandað er við eðlilegu plasma.
Factor deficiency is correctable by adding normal plasma
Factor inh. The major identifiable causes were pregnancy or the postpartum period, rheumatoid arthritis, malignancy, systemic lupus erythematosus, and drug reactions (each responsible for 5 to 10 percent). However, no underlying disorder was present in almost one-half of patients. , antiphospholipid antibodies (lupus anticoag) => thrombosa

11. Rannsóknir Storkuþáttur IX – 74% (60-150) vWF:Ag og vWF:RCo eðl.
Storkuþáttur VIII – 2,1% (60-150)
Mótefni/storkuþ. VIII – 0,0
Storkuþáttur VIII bara 2.1
ENgin mótefni gegn storkuþætti VIII.

12. Greining?

13. Faktor VIII deficiency = Hemophilia A
Greining
Faktor VIII deficiency = Hemophilia A

14. Faktor VIII deficiency = Hemophilia A
Greining
Faktor VIII deficiency = Hemophilia A
Hvað hafði gerst þegar
drengurinn var 6 mánaða?

15. Faktor VIII deficiency = Hemophilia A
Greining
Faktor VIII deficiency = Hemophilia A
Hvað hafði gerst þegar
drengurinn var 6 mánaða?
Blæðing inní hnélið

16. Gangur síðan Einu sinni þurft factor VIII gjöf eftir fall á höfuðið
Blæðing úr tannholdi sem lagaðist að sjálfu sér.
Við 18 mánaða aldur orðinn mjög virkur og átti það til að falla á höfuðið. Talið nauðsynlegt að gefa honum factor 8 í lyfjabrunn.
Fær Helixate (Recombinant Factor VIII) 500 einingar annan hvern dag.
Gengið mjög vel, nánast ekkert borið á marblettum eða öðrum blæðingavandamálum.
Árlegt eftirlit.

17. Erfðafræði
Fundust ekki hjá drengnum þær stökkbreytingar sem áður hafa greinst hjá sjúklingum á Íslandi með dreyrasýki.
Móðir er beri fyrir factor 8 skort ættarsaga
Ekkert af systkinum móður Haralds né heldur amma Haraldar hafa farið í blóðpróf til mælingar.
> 50% er talin eðlileg virkni.

18. Hemophilia A

19. Svartar örvar = activation/conversion á factor
Mikill skortur á faktor VIII eða IX veldur aukinni blæðingarhættu vegna þáttöku þeirra í complexi sem aktiverar faktor X (X-ase, ten-ase), aktiveraður faktor X breytir síðan prothrombini í thrombin.
Þetta er lykilskref í storkuferlinu.
The extrinsic pathway is the initiator of events
Þegar verður endothel skaði kemst factor VII í snertingu við tissue factor. Þá virkjast factor VII í VIIa. Complexinn tissue factor – factor VIIIa virkjar factor IX og X í IXa og Xa.
Factor Xa og virkjaður factor V hvata myndun thrombins úr prothrombin. Thrombin hvatar svo myndun fibrins úr fibrinogen.
Negative feedbavk því thrombin virkjar tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Complexinn inactiverar síðan factor VII og þar með myndun á virkjuðum þáttum IX og X
Trombin virkjar einnig intrinsic pathway, factor 5 og 8-11 sem viðheldur þá storkunni.
Extrinsic pathway byrjar því storkuna en intrinsic pathway heldur henni við.
Thrombin (IIa) sem myndast í byrjun er ekki nóg til að gera nokkuð af viti eitt og sér en það sem það gerir er að það virkjar líka blóðflögur beint sem eru komnar á staðinn (með því að bindast vWF með sínum glycoprótein-1 viðtaia). Þær fara þá að tjá cofactorana Va og VIII sem að viðhalda virkjun á X og II á yfirborði blóðflagnanna þar sem storkuinhibitorar komast ekki að þeim og viðhalda þannig thrombus mynduninni localt. Blóðflögurnar bindast líka hvor annarri í gegnum GPIIa/IIIb viðtakana.
Í þessu sambandi er talað um að primer hemostasi sé af völdum blóðflagna, vWF, Collagens, factors VII og tissue factor en sekunder hemostasi og það sem viðheldur séu storkuþættirnir í blóðinu (intrinsic kerfið) fyrir tilstilli virkjunar thrombins á blóðflögum sem viðheldur myndun thrombins og einnig activeringu thrombins á intrinsic kerfinu (factorar 5 og 8-11)
Það er ss þannig að sár kemur á endothel og við það gerist tvennt. Blóðflögur bindast vWD með sínum GpI viðtaka og factor VII binst tissue factor. Það sem gerist næst er að tissue factor-factor VII komplexið býr til thrombin sem að virkjar blóðflöguna sem myndar þá cofactora V og VIII sem að viðheldur myndun factora X og II sem að gerir kleyft að virkja intrinsic kerfið (factorar 5 og 8-11 fyrir tilstilli thrombins) fyrir secundera hemostasann og að lokum er allt storknað þarna í kring. Þetta getur ekki breiðst út eftir æðunum vegna heilbrigða endothelsins sem að blokkar það.
Svartar örvar = activation/conversion á factor
Rauðar örvar = inhibition
Bláar örvar = hvörf hvötuð af virkjuðum factor
Gráar örvar = mismunandi hlutverk thrombins

20. Einkenni blæðingasjúkdóma
Prímer blæðing
Blóðflögusjúkdómar og vWD
Langur blæðingatími því blóðflögurnar loða ekki saman
Frekar yfirborðsblæðingar eins og marblettir, petechiur og slímhúðablæðingar (t.d. endurteknar blóðnasir eða seitlandi blæðingar)– stöðvast með þrýstingi
Sekúnder blæðing
Storkugallar og fibrinólýtísk vandamál
Blæðing stoppar eins og venjulega en endurblæðing eftir ca 2 klst.
Frekar dýpri blæðingar í vöðva og liðamót og eins hematóm. Blæðingar stöðvast ekki við þrýsting
Prímer blæðing;
Slímhúðarblæðingar
Punktblæðingar (petechiae)  stórir marblettir (ecchymoses)
Lífshætturlegar blæðingar
Sekúnder blæðing
Stór hematóm
Lið-og vöðvablæðingar
Lífshættulegar blæðingar

22. Greining blæðingasjúkdóma
Blóðhagur og blóðflögutalning
Storkupróf
Blóðflögufunction
Frumuflæðisjá
Litningapróf
Storkupróf:
aPTT;
innra kerfið  factor VIII, IX, XI og XII
sameiginlega kerfið; I, II, V og X. PT
ytra kerfið  factor VII TT
Fibrinogen, heparín, hírúdín
Storkuþættir
D-dímer (FDP)
Ef er mældur blóðstatus, APTT og PT er búið að skima fyrir flestu.
APTT – notað sem screening fyrir hemophiliu og lupus anticoagulant.
PT – aðalfunctionin er með K-vt kerfið en PT lengist líka við heparin (AT-III virkjun) eins og APTT.
Blóðflögufunction,
Blæðitími BT
PFA-100 closure time CT
Kekkjun blóðflagna

24. Hemophilia - Faraldsfræði
Hemophilia A – skortur á factor VIII
Tíðni 180/ á Íslandi
Hemophilia B– skortur á faktor IX
Tíðni 6/ á Íslandi
Álitið að sé um sjúklingar í heiminum
Hemophilia B líka kallað Christmas Disease
Konurnar berar því er X-tengt víkjandi.

25. Hemophilia - Saga
Heitið hemophilia var fyrst lýst af Schönlein árið 1820
Queen Victoria
Skorti á factor VIII var lýst 1947, en skorti á factor IX var lýst 1952
1985 voru genin fyrir báða factorana klónuð
Dreifði til Leopolds sonar síns og dætra og dreifðist sjúkdómurinn til kónagólks á Spáni, í Rússlandi og Þýskalandi

26. Hemophilia - Erfðir X-tengdur víkjandi sjúkdómur - nánast eingöngu kk
Flestir greinast vegna ættarsögu
25% í kjölfar blæðingar
30% ný stökkbreyting
Þekktar margar
mismunandi
stökkbreytingar
Konur geta haft væg
einkenni
1/5 sem þarfnast meðferðar
Konur geta haft einkenni
- vegna inactiveringu á hluta af X-litningi á fósturskeiði,
- vegna skorts á hluta eða öllum X-litninginum sbr Turner´s sx eða
- vegna homozygous = ef karlmaður með hemophiliu A eignast dóttur með konu sem er beri fyrir hemophiliu A
Þekktar eru mjög margar mismunandi stökkbreytingar eða erfðagallar í genunum fyrir storkuþætti VIII og IX sem endurspeglast í miklum breytileika í sjúkdómseinkennum hjá dreyrasýkissjúklingum.

27. Hemophilia - Flokkun Svæsin: < 1% Miðlungs: 1-5% Væg: 5-30%
Spontant blæðingar í liði eða vöðva við lítinn áverka. Alvarlegar blæðingar í heila og görn. Miklar blæðingar við áverka/aðgerðir.
Alvarlegar blæðingar við lítinn áverka/aðgerðir. Sjaldan af sjálfu sér.
Alvarlegar blæðingar við áverka og skurðaðgerðir. Ekki af sjálfu sér.
Prósent factor virkni
Eðlilegt að vera með amk 50% virkni factorsins – konur sem eru berar og hafa minna en 50% virkni blæða meira en aðrir

28. Hemophilia - Greiningaraldur
Flestir ganga í gegnum fæðingu og fyrstu mánuði lífsins án þess að greinast
Um 5% sjúklinga með svæsin sjúkdóm fá subgaleal eða intracranial blæðingu
Svæsin hemophilia greinist yfirleitt á fyrstu 2 árum (meðaltal 0,9 ára)
Sum börn greinast ekki fyrr en eftir 4 ára aldur
Væg og miðlungs greinist seinna
Alveg fram á fullorðinsár
circumcision

29. Hemophilia - Klínísk einkenni
Blæðingar geta orðið hvar sem er í sjúklingum með hemophiliu
Algengustu staðir eru liðir, vöðvar og meltingarfæri
Um 80% blæðinga verða í liði
Helstu og fyrstu einkenni:
Óeðlilegar blæðingar í tengslum við aðgerðir eða áverka
Miklir marblettir
Hematoma
Hemarthrosis
Greinist yfirleitt innan 2ja ára frá fæðingu
Spontant hemarthrosa er svo einkennandi fyrir svæsna hemophiliu að það er nánast diagnostískt
Blæðingar úr sárum og petechiur sjaldgæfar.

30. Hemophilia - Blæðingastaðir
MTK
Heilablæðingar
Hemarthrosis
Vöðvar
Compartment sx
Höfuð og háls
blóðnasir, slímhúðir, tannhold
Meltingarfæri
Blóð í hægðum
Oft misgreint sem botnlangabólga
Þvag – og kynfæri
Hematuria, oftast benign
Blæðingar eftir trauma

31. Hér sést stór blæðing í lið.

33. Ecchimosis

34. Hemophilia - Greining Status – PT – APTT Eðlileg blóðflögutalning
Nóg til að skima fyrir flestum blæðingasjúkdómum
Eðlileg blóðflögutalning
Eðlilegt PT
Lengdur APTT
Lækkun á Factor VIII
Eðlilegur vWF

35. Hemophilia - Meðferð Fer eftir flokkun Recombinant human factor VIII
Unninn úr hamstrafrumulínum
Gefið í æð
Fyrirbyggjandi
Stöðva aktíva blæðingu
Hver gefin eining á kg hækkar factor VIII um 2% í plasma
Í vægri hemopiliu nægir að gefa desmopressin
Fullnægjandi meðferð hemopiliu er flókin
Fylgikvillar sjúkdóms
Fræðsla
Tannhirða, genetic counseling, fjölskylda og sjúklingar, takmarkanir.
Þverfagleg
Ævilöng eftirfylgd
Meðhöndla fylgikvilla

36. Hemophilia - Önnur meðferð
Plasma
Desmopressin
Vægur sjúkdómur - nefúði
Hækkar faktor VIII í sermi
Antifibrinolytisk meðferð
Tranexamsýra og aminocaproic sýra
Hindrar aktiveringu plasminogens
Fræðsla
Ævilangt þverfaglegt eftirlit
Meðhöndla fylgikvilla
Desmop intranasal
Plasma þá fullt af storkufactorum

37. Hemophilia - Horfur Ómeðhöndlað: Ef meðhöndlað: Dauði um 16 ára
Ónýtir stórir liðir á barnsaldri
Vöðvakonturur
Afleiðingar heilablæðinga, t.d. lamanir
Ef meðhöndlað:
Litlar liðskemmdir
Nær eðlilegur lífsmáti
Stefnir á eðlilega lífslengd