1. Liečba pacienta s chronickou hepatitídou C trojkombináciou
doc. MUDr. Pavol Kristian, PhD.
Projekt Informovaný pacient – chráň si svoju pečeň
Trenčianske Teplice,

2. Význam hepatitídy C
hepatitída C – významný svetový zdravotnícky aj ekonomický problém
patrí medzi najčastejšie príčiny chronického ochorenia pečene, vzniku cirhózy a HCC
je najčastejším dôvodom na transplantáciu pečene

3. Počty hlásených hepatitíd C v SR
spolu v SR hlásených prípadov
podľa RÚVZ v Banskej Bystrici

4. Prevalencia HCV infekcie u obyvateľstva SR
Publikované údaje z rokov 1997 a 2002:
celkovo vyšetrených 3608 sér
prevalencia / počet osôb
anti-HCV pozit.: 1,52 %
HCV RNA pozit.: 0,67 %
EPID projekt z rokov 2010 a 2011:
celkovo vyšetrených 4598 osôb
prevalencia / počet osôb
anti-HCV pozit.: 1,41 %
HCV RNA pozit.: 0,70 %
Schréter I., Klin Mikrobiol Inf Lék 2007
EPID projekt , data on file

5. Vírus hepatitídy C a jeho variabilita1 3 2 4 5 6 c a d l b
10a e f g 6a 6b
11a 9c 9b 9a 7
P Simmonds. Gut 1997;40:291

6. Zastúpenie genotypov u pacientov s CHC liečených na KICM v r.2003-7
i.v. narkomani
spolu 198 vyšetrených

7. Key message
Progression of hepatitis B is variable. Acute hepatitis B is usually self limiting and benign, but may progress to chronic hepatitis B in a proportion of patients. Chronic hepatitis B may lead to more serious conditions including cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma.
Points of explanation
In the liver, acute infection (short term infection) with hepatitis B causes the body to mount an immune response to eliminate the virus. The immune system attempts to eradicate the virus by destroying HBV infected liver cells. In some patients the immune response succeeds and the patient makes a complete recovery (resolution).
However in other HBV-infected people, the immune response to the infection is insufficient to eliminate the virus for many months / years or not at all; slowly destroying more and more infected liver cells as the virus spreads (long-term infection). This slow persistent destruction of liver cells by the immune system can lead to fibrosis, cirrhosis and even hepatocellular carcinoma.
Patients infected with HBV whose immune systems cannot eliminate the virus are referred to as chronic HBV carriers. Chronic HBV carriers can pass the virus to others.
Hepatitis B surface antigen (HBsAg) is the first serological marker to appear in the serum and is present in high levels during acute and chronic infection. Persistence of HBsAg for more than 6 months defines a chronic infection.
References
Feitelson MA. Biology of disease: biology of hepatitis B virus mutants. Lab Invest 1994; 71:

8. Diagnostické úskalia hepatitídy C
Akútne ochorenie (ikterus) mierne (<20%)
zväčša bez príznakov – nediagnostikované
Chronická infekcia % výskyt
Chronická hepatitída % (väčšinou asympt.)
chýbajú varovné príznaky, diagnóza často až v štádiu neskorých komplikácií 8

9. CHC – čas od zistenia zvýšenej aktivity aminotransferáz po začiatok liečby
Hepatálne testy
Anti–HCV +
Dispenzarizácia
Liečba
4, , ,5 roky
178 prvoliečených pacientov na KICH v Košiciach v rokoch
Paraličová Z., Epid Mikrobiol Imunol 2009

10. Ciele liečby chronickej hepatitídy C
zastavenie progresie do cirhózy či HCC
konečný cieľ: predĺženie života
z laboratórneho hľadiska:
dosiahnutie nedetekovateľnej HCV RNA = trvalá virologická odpoveď (SVR)
dosiahnutie normalizácie ALT

11. Vývoj liečebných možností chronickej hepatitídy C
Terapia HNANB IFN alfa
Objav genómu HCV
Terapia IFN alfa 24, alebo 48 týždňov – 3 x týždenne – nízky efekt liečby
Pridanie RBV ku IFN alfa - zlepšenie výsledkov
Peg-IFN – dávkovanie raz týždenne – ďalšie zlepšenie výsledkov
Peg-IFN alfa + RBV sa stal zlatým štandardom
1986
2009

12. Narastanie úspešnosti liečby

13. Rozdiely v dosahovaní SVR podľa genotypu HCV5%
20%
15%
40%
35%
80%
48%
88%
HCV 1,4,5,6
HCV 2,3 20 40 60 80
100
% pacientov
IFN 24 t.
IFN 48 t.
IFN/RBV
PEG/RBV*
*Trvanie liečby 24 alebo 48 týždňov podľa genotypu.
Poynard T et al. Lancet. 2003;362:2095–2100.

14. Peg-IFN alfa-2a 180 g/týž. + RBV 1000 - 1200 mg/deň
Skorá virologická odpoveď (EVR) v 12. týždni liečby - základný prediktor vyliečenia
Peg-IFN alfa-2a 180 g/týž. + RBV mg/deň
EVR
SVR
Áno
86%
(n=390)
65%
(n=253)
Všetci pacienti
(n=453)
NPH=97%
Nie
14%
(n=63) 3%
(n=2)
EVR = HCV RNA negat. alebo pokles ³ 2 log10 v 12. týždni
NPH = negatívna prediktívna hodnota
Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975

15. 2-kombinačná liečba PegIFN+RBV
HCV genotyp
HCV-1 (4,5,6)
HCV RNA kvantitatívne
HCV-2,3
Peg-IFN +
RBV 800 mg/deň 24 týždňov
Peg-IFN + RBV
1000–1200 mg/deň
HCV RNA kvantit týždeň
pokles < 2 log
pokles  2 log / HCV RNA (–)
Stop (prehodnotenie)
48 týždňov

16. Faktory ovplyvňujúce odpoveď na liečbu
pred liečbou
počas liečby
genotyp vírusu, subtyp
virémia
koinfekcia s HIV, HBV
vek a trvanie infekcie
rasa
hmotnosť (BMI)
pridružené ochorenia
(diabetes, inzul. rezist. a metabolický sy.)
pokročilosť fibrózy / cirhóza
genetické faktory (IL28B)
trvanie liečby
adherencia k liečbe
(dávka RBV, Peg-IFN)
anémia
rýchlosť virologickej odpovede

17. Rýchlosť virologickej odpovede a pravdepodobnosť SVR
RVR – rýchla virologická odpoveď
EVR – skorá virologická odpoveď
DVR – oneskorená virologická odpoveď
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011; 55:

18. Individualizácia dĺžky liečby podľa odpovede u pacientov s genotypom 1
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011; 55:

19. Úspešnosť liečby – virologická odpoveď
významný prognostický faktor v prípade opakovania liečby
Shiffman ML. Chronic hepatitis C: Treatment of pegylated interferon/ribavirin nonresponders. Curr Hepat Rep. 2006;5:114–20. 19

20. Opakovaná liečba – „retreatment“
Približne u polovice pacientov liečených pegylovaným interferónom alfa a ribavirínom liečba zlyhá a nevedie ku SVR
Po roku 2010 bude väčšina pacientov s CHC potrebovať opakovanú liečbu
1Poynard T et al. AASLD Poster 1123

21. Vplyv predchádzajúcej liečby na dosiahnutie SVR – štúdia EPIC3
PEG-IFN alfa-2b (1.5 µg/kg/wk) + Ribavirin (800–1400 mg/d), 48 týždňov
100 90
Nonresponder
Relapsér 80 70 60
43%
% pacientov s SVR 50
32%
34% 40 30
18% 20 7% 6% 10
IFN/RBV
(n = 1203)
PEG2b/RBV
(n = 460)
PEG2a/RBV
(n = 360)
Poynard T et al. EASL Abstract 988., Oral Presentation.

22. Význam EVR pre dosiahnutie SVR pri 48 týždňovej liečbe PegIFN alfa-2b + RBV - EPIC3
56% 20 40 50 60 10 30
cEVR
% pacientov
pEVR
12%
bez EVR 0%
HCV RNA Nedetekovateľná (n = 823)
HCV RNA Pozitívna s ≥2 log10 poklesom (n= 188)
HCV RNA Pozitívna s <2 log10 poklesom (n = 66)
Poynard T et al. EASL Abstract 988., Oral Presentation. 22

23. Algoritmus opakovanej liečby
HCV RNA na 12. týždeň
Detekovateľná
Nedetekovateľná
Ukončenie liečby
Zvážiť faktory pacienta
Pokračovať v liečbe týždňov

24. Prečo potrebujeme nové antivirotiká ?
% SVR u patientov s CHC G1 liečených pegIFN + RBV
42–46
doteraz neliečení 1,2
~15
po zlyhaní predchádzajúcej liečby 3
Key points:
Peginterferon does not act directly on hepatitis C virus (HCV). Ribavirin may act directly on HCV as well as modulate the immune response1,2
Higher-efficacy treatment options are needed, as fewer than 50% of treatment-naïve, chronic HCV genotype 1 (G1) patients achieved sustained virologic response (SVR) with peginterferon alfa and ribavirin (PR)3,4
Approximately 15% of chronic HCV G1 patients who failed previous treatment have been shown to achieve SVR when retreated with PR5
Background:
Interferon (IFN) alfa has potent antiviral activity, but does not act directly on the virus. Rather, it acts by inducing IFN-stimulated genes, which establish a non-virus-specific antiviral state within the cell1
1. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965.
2. Fried MW et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982.
3. Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628.
Bode JG et al. Arch Biochem Biophys. 2007;462:254–265.
Brillanti S et al. Dig Liver Dis. 2011;43:425–430.
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958–965.
Fried M et al. N Engl J Med. 2002;347:975–982.
Poynard T et al. Gastroenterology. 2009;136:1618–1628. 24

25. Nové molekuly vo vývoji

26. Nové molekuly: vylepšenie alebo náhrada?
Súčasný štandard
Trojkom-binácia: nárast účinnosti
Štvorkom-binácia: nárast účinnosti
Liečba bez IFN?
Peg-IFN ?
RBV
proteázové inhibitory
polymerázové inhibitory
Časová os
2009–2011
2012–2013
2015 26

27. Čo možno očakávať v klinickej praxi pri používaní protázových inhibítorov
Vyššiu efektivitu liečby – vyšší podiel pacientov, ktorí dosiahnu SVR pri genotype 1
Komplikovanejšie liečebné schémy – dávkovanie 3 x denne
Zvýšenie počtu nežiadúcich účinkov
telaprevir: exantém, anémia
boceprevir: anémia, dysgeusia
Horšiu adherenciu k liečbe
Riziko vzniku rezistencie 27

28. Boceprevir a Telaprevir
Boceprevir a Telaprevir – účinné inhibítory enzýmu proteázy HCV
overené vo fáze III štúdií v trojkombinácii so štandardnou liečbou peginterferon alfa / ribavirin
nárast SVR u naivných pacientov na 70 – 75 %
u pacientov s eRVR (negat. na 4-12T) %
nárast SVR pri opakovanej liečbe na 50 – 65 %
predchádzajúci nonrespondéri – 50 %
predchádzajúci relapséri – 75 %
oproti SOC zlepšenie SVR priemerne o 25-30%

29. Zavedenie nových antivirotík - nárast úspešnosti liečby
2012
63-75
DAAs
DAAs = direct acting antivirals

30. Pravdepodobnosť vyliečenie pre rôzne skupiny pacientov s genotypom 1 (2K vs. 3K)
2-kombinácia PR
3-kombinácia T/PR
Doteraz neliečení
46%
79%
Relapséri
22%
84%
Parciálni respondéri
15%
61%
Nuloví respondéri 5%
31%
T/PR: telaprevir plus PR
Telaprevir EU SmPC

31. Telaprevir v 3K-liečbe pacientov s CHC G1
Telaprevir sa nesmie redukovať ani znovu začať podávať po vynechaní
bez cirhózy, naivní alebo relapséri, ktorí dosiahli nedetekovateľnú HCV RNA v týždni 4 a 12 (eRVR)
STOP PR
Telaprevir
+ PR
bez cirhózy, naivní alebo relapséri, bez eRVR
parciálni a nuloví respondéri
pacienti s cirhózou
týždne 4 12 24 36 48
HCV RNA
ak >1000 IU/ml v týždni 4 alebo 12:
ukončiť celú liečbu
ak detekovateľná v týždni 24 alebo 36: ukončiť liečbu
eRVR: predĺžená rýchla virologická odpoveď
Telaprevir EU SmPC

32. Boceprevir v 3K-liečbe pacientov s CHC G1
Boceprevir sa nesmie redukovať ani znovu začať podávať po vynechaní
STOP
naivní, bez cirhózy, ktorí dosiahli nedetekovateľnú HCV RNA v týždni 8 a 24 (eRVR)
PR lead-in
BOC + PR
BOC + PR* PR
naivní, bez cirhózy, s detekovateľnou HCV RNA
v týždni 8 ale nedetekovateľnou v týždni 24
bez cirhózy, relapséri alebo parciálni respondéri
BOC + PR
HCV RNA
ak ≥100 IU/ml
ukončiť celú liečbu
ak detekovateľná
ukončiť celú liečbu
nuloví respondéri
pacienti s cirhózou 4 8 12 24 28 28 36 48
týždne
eRVR: predĺžená rýchla virologická odpoveď
Boceprevir EU SmPC 32

33. Stop pravidlá pri nových antivirotikách
Telaprevir*
čas liečby
kritéria na ukončenie
krok
týždeň 4 a 12
HCV-RNA > 1000 IU/mL
ukončiť TVR/PEG-IFN/RBV
týždeň 24
HCV-RNA detekovateľná
ukončiť PEG-IFN/RBV
Boceprevir**
čas liečby
kritéria na ukončenie
krok
týždeň 12
HCV-RNA ≥ 100 IU/mL
ukončiť BOC/PEG-IFN/RBV
týždeň 24
potvrdená, detekovateľná HCV-RNA
*Telaprevir tablets [package insert]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals Incorporated; 2011.
**Boceprevir capsules [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2011. 33

34. Zlyhanie liečby a rezistencia môžu byť včas odhalené častejším monitorovaním HCV RNA
Východzia HCV RNA
Začiatok liečby
tzv. breakthrough fenomén
HCV RNA
pred liečbou
počas liečby
citlivý vírus rezistentný vírus 34

35. Monitorovanie 3K liečby s telaprevirom resp. boceprevirom
Metóda
Pred liečbou
začiatok liečby
4. / 8. týždeň
12. týždeň
24. týždeň
48. týždeň (koniec liečby)
24. týždeň po liečbe
HCV RNA – kvalitatívne +
HCV RNA – kvantitatívne
HCV genotyp
boceprevir – 8. a 24. týždeň
telaprevir – 4. a 12. týždeň
boceprevir – 12. a 24. týždeň
telaprevir – 4., 12. a 24. týždeň
na detekciu HCV RNA sa odporúčajú testy: s dolným limitom ≤ 25 IU/ml pre kvantitatívne stanovenie
detekčným limitom IU/ml pre kvalitatívne stanovenie

36. Prítomnosť vírusu v organizme
plazma
pečeň

37. Proteázové inhibítory – liekové formy, skladovanie a spôsob podávania
INCIVO (telaprevir)
VICTRELIS (boceprevir)
375 mg tablety
3 x denne 750 mg – 2 tbl (denne 6 tbl. s jedlom obsahujúcim 20 g tuku)
Skladovanie pri izbovej teplote 25° (možné kolísanie medzi °C)
200 mg kapsule
3 x denne 800 mg – 4 kaps. (denne 12 kapsúl s jedlom)
Skladovanie v chladničke (pri 2-8 °C) do rozbalenia.
Možno ho skladovať aj pri izbovej teplote do 25°C po dobu 3 mesiacov
1 mesiac: 4 flaštičky
1 mesiac: 28 flaštičiek
12 kapsúl
42 tabliet
Telaprevir Prescribing Information Dostupné na
Boceprevir Prescribing Information Dostupné na 37

38. Dávkovanie a spôsob uživania 3-kombinačnej liečby v praxi
Proteázový inhibítor
Proteázový inhibítor
Proteázový inhibítor
alebo
alebo
alebo
7:00
15:00
19:00
23:00
Raňajky
Večera
Ribavirín
Ribavirín
Denne spolu 11 až 18 tabliet

39. Nežiadúce účinky 3K liečby s telaprevirom resp. boceprevirom
väčšinou rovnaké ako pri 2K-liečbe, niekedy výraznejšie
v celku pomerne dobre tolerované, zriedka nutnosť prerušenia liečby
špecifické NÚ:
telaprevir – kožný výsev, svrbenie, častejšia chudokrvnosť
boceprevir – chudokrvnosť, poruchy vnímania chuti (dysgeusia)

40. Dostupnosť 3K-liečby v SR
prebehla registrácia aj kategorizácia liekov, SR ako jedna z prvých krajín v Európe
vysoká cena = problém pre verejné financie
kategorizované pre pacientov s CHC genotyp 1 predtým liečených s relapsom alebo parciálnou odpoveďou
nekategorizované pre doteraz neliečených a nulových respondérov
problém u pacientov, ktorí boli liečení 2x 2K-liečbou pegIFN+R (prvá + opakovaná liečba)

41. Výber z indikačného obmedzenia nových antivirotík (telaprevir)
chýbajú upresnenia na liečbu pacientov s cirhózou
chýbajú tzv. stop pravidlá

42. Ktorý pacient by mal byť liečený 3-kombináciou telaprevirom v 1. línii ?

43. „Naivní“ pacienti s nižšou pravdepodobnosťou SVR - vhodná indikácia trojkombinačnej liečby už v 1. línii
Prítomnosť aspoň jedného z nasledovných faktorov:
Nepriaznivý genotyp IL28B
polymorfizmus rs génu IL28B: CT/TT
Pokročílé štádium fibrózy / cirhóza
F3/F4 Metavir ~ Ishak staging 4-6
Vysoká bazálna virémia + vek
HCV RNA > ME/ml (1,6 mil. k/ml) + vek > 40r.

44. Výber z indikačného obmedzenia pegylovaných interferónov
umožnenie v poradí 3. liečby na základe džentlmenských dohôd so ZP (výnimky)

45. Zhrnutie
Pridanie nových antivirotík k doterajšej štandardnej liečbe pegIFN+RBV znamená významný posun v liečbe CHC.
Liečebné schémy s trojkombináciou potvrdili výbornú účinnosť u doteraz neliečených pacientov ako aj pri opakovanej liečbe – nárast SVR priemerne o 30%.
Aj napriek častejším NÚ (výsev, anémia) je liečba pomerne dobre tolerovaná.
Trojkombinačná liečba s novými antivirotikami sa stáva novým štandardom v liečbe CHC.

46. Potreba dobrej spolupráce pri 3K-liečbe CHC
lekár infektológ/hepatológ, pacient, zdravotné poisťovne, laboratóriá,
lekári iných odborností (hematológ, dermatológ ...), rodinní príslušníci, ...