1. Medicatia metabolica

2. Cuprins Medicaţia antidiabetică: Medicaţia hipolipemiantă
Insulina
Antidiabeticele orale
Medicaţia hipolipemiantă
Medicaţia în hiperuricemii
Medicaţia în obezitate

3. Tratamentul farmacologic al DZ
antidiabetice orale: DZ tip 2
insulină: DZ tip 1, DZ tip 2 insulinonecesitant

4. Tipuri de insulina dupa provenienta
Animală: porcină, bovină
Umană:
prin semisinteză din insuline animale
prin inginerie genetică
Analogii de insulină: prin inginerie genetică (E. coli, Sacharomyces cerevisiae)

5. Tipuri de insulina dupa durata de actiune
Cu acţiune foarte rapidă: analogii rapizi de insulină: HUMALOG, NOVORAPID
Cu acţiune rapidă: ACTRAPID, HUMULIN R, INSUMAN RAPID
Cu acţiune intermediară: INSULATARD, HUMULIN N, INSUMAN BASAL
Cu acţiune lentă şi ultralentă: LENTE, MONOTARD
Analogii de insulină cu acţiune prelungită: GLARGINE, DETEMIR
Insuline premixate: MIXTARD 30, HUMULIN M3, INSUMAN COMB 25, HUMAMIXT 25, NOVOMIX 30

6. Farmacocinetica preparatelor de insulina
Preparat Debut Peak Durata
Lispro/Aspart minute ore ore
Rapida (AR, HR, IR) minute ore ore
NPH, Insulatard ore ore ore
Monotard ore Dificil de precizat ore
Glargine ore Plat ~24 ore
Detemir ore Plat ~12 ore
Slide 6-22
INSULIN TACTICS
Comparison of Human Insulins and Analogues
Insulin has been used therapeutically for more than 70 years. In general, human insulin, synthesized by genetically altered microorganisms, has a more rapid onset of action and a shorter duration of action than previous preparations derived from animal pancreas. Regular human insulin has an onset of action ranging from about 30 to 60 minutes with peak concentrations achieved at between 2 and 4 hours. The “intermediate-acting” insulins, NPH and lente, have gradual onset and peak effects usually between 4 and 8 hours, and a total duration of 10 to 20 hours. Human ultralente insulin is somewhat longer-acting, but still usually falls short of a 24-hour effect. Short-acting insulin analogues (lispro and aspart) have very desirable action profiles at mealtimes because they have an onset of action ranging from 5 to 15 minutes; the peak of action occurs 1 hour after injection, and the insulin effect practically vanishes 4 hours after administration. Insulin glargine is a long-acting analogue insulin that has essentially no peak. Glargine is absorbed within 1 to 2 hours and has a plasma concentration about 50% lower than that observed with NPH, but twice the duration of action.
Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia. 1999;42: ; Kelley DB, ed. Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:56-72; Edelman SV, Henry RR. Insulin therapy for normalizing glycosylated hemoglobin in type II diabetes: applications, benefits, and risks. Diabetes Reviews. 1995;3: ; Skyler JS. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current Therapy of Diabetes Mellitus. St Louis, Mo: Mosby-Year Book Inc; 1998: ; Riddle MC. Evening insulin strategy. Diabetes Care. 1990;13:

7. Analogii de insulina
Prezintă diferenţe structurale faţă de insulină, ceea ce le modifică farmacocinetica (absorbţia de la locul de injecţie), cu consecinţe asupra profilului de acţiune
Se cunosc peste 300 de analogi de insulina
Primul analog cu acţiune rapidă:
Asp B10- retras datorită acţiunii sale mitogenice (induce tumori mamare la rozătoare)

8. Analogii de insulina Cu actiune Ultrarapidă:
Lispro (HUMALOG)- Eli Lilly
Aspart (NOVORAPID)- Novo Nordisk
Cu actiune Lentă:
Glargine (LANTUS)- Aventis
Detemir- Novo Nordisk

9. Structura analogilor cu actiune rapida: Lispro si Aspart
Lispro (HUMALOG- Eli Lilly)
Prolina din poziţia B schimbă locul cu Lizina din poziţia B29
Insulina Aspart (NOVORAPID, NOVOLOG- Novo Nordisk)
Prolina din poziţia B28 este înlocuită cu Acidul Aspartic

10. Efectele Lispro si Aspart- trasaturi clinice
Debut mai rapid al acţiunii:
Permite administrare imediat înainte de masă
Combate hiperglicemia postprandială precoce !!
Durata mai scurtă de acţiune:
Hipoglicemia postprandiala tardivă rară
Frecvent hiperglicemie postprandială tardivă
Necesită administrare concomitentă de insulină bazală
Slide 6-27
INSULIN TACTICS
Short-acting Analogues: Lispro and Aspart
Clinical Features
Two quick-acting insulin analogues, insulin lispro and insulin aspart, have absorption profiles that more closely match normal mealtime patterns. Small alterations in their molecular structure relative to human insulin reduce their tendency to aggregate into pairs (dimers) or groups of six (hexamers) molecules, thus speeding their absorption after subcutaneous injection. Because of this property, they can be given immediately before meals. This timing is much more convenient for patients than waiting 20 to 40 minutes after the injections to begin eating. Their quick onset of action matches normal mealtime peaks of plasma insulin better than does human regular insulin. Clinical studies have shown that these properties lead to less prominent peaks of glucose after meals and less late postprandial hypoglycemia. However, rapid waning of the effects of mealtime lispro and aspart leads to greater dependency on adequate basal insulin levels between meals and overnight.

11. Plasma Insulin (pmol/L) Plasma Insulin (pmol/L)
Analogii cu actiune rapida vs insulina umana rapida
400
500
Aspart
Lispro
450
350
400
300
350
250
300
250
Plasma Insulin (pmol/L)
200
Plasma Insulin (pmol/L)
Regular
200
150
Human
150
100
Regular
100
Human 50
Slide 6-28
INSULIN TACTICS
Short-acting Insulin Analogues: Lispro and Aspart
Plasma Insulin Profiles
This figure shows two separate experiments displaying the plasma insulin profiles after injection of insulin lispro and insulin aspart in comparison to that of human regular insulin. The experiment with lispro, shown on the left, included 10 patients with type 1 diabetes, and the experiment with aspart shows findings from 18 healthy subjects. Both of these analogues have very rapid onset of action, which allows them to be taken immediately before meals. Both reach a peak about 1 hour after injection, with a decline in baseline levels in 4 hours, closely matching normal insulin patterns. The delayed and extended profile of human regular insulin is seen in both studies, with significant elevations above baseline persisting well beyond 4 hours after injection.
Heinemann L, Heise T, Wahl LC, et al. Prandial glycaemia after a carbohydrate-rich meal in type I diabetic patients: using the rapid acting insulin analogue [Lys(B28), Pro (B29)] human insulin. Diabet Med. 1996;13: ; Mudaliar SR, Strange P, Lindberg FA, et al. Insulin aspart (B28 asp-insulin): a fast-acting analog of human insulin. Diabetes Care. 1999;22: 50 30 60 90
120
150
180
210
240 50
100
150
200
250
300
Time (min)
Time (min)
Meal
SC injection
Meal
SC injection
Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13: ; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:

12. Analogii cu actiune lenta- Glargine (Lantus)
Acidul aspartic (Asp) din pozitia A21 este înlocuită cu Glicina (Gli)
La Treonina (Tre) B30 se adaugă două molecule de Arginină (Arg) 1 5 10 15 20 25 30
Asp
Gly
Arg
Extension
Substitution

13. Glargine vs NPH Insulin
-Glargine se absoarbe mai lent şi mai egal, datorită modificării structurale ce duce la precipitarea în ţesuturi după injectare 6 5 4
NPH
Rata de utilizare a glucozei
(mg/kg/h) 3 2
Slide 6-34
INSULIN TACTICS
Glargine vs NPH Insulin in Type 1 Diabetes
Action Profiles by Glucose Clamp
Lepore et al conducted pharmacokinetic studies of insulin glargine in 20 type 1 diabetes patients. Patients were studied in a two-way crossover clamp design after subcutaneous injection. Onset of action was more delayed with insulin glargine (median 1.1 vs 0.7 hours, respectively) and more prolonged (median vs 13.8 hours, respectively) compared with NPH. Glucose utilization rates shown on this slide indicate that insulin glargine has a peakless, long-acting profile that closely mimics that of nondiabetic subjects.
Lepore M, Kurzhals R, Pampanelli S, Fanelli CG, Bolli GB. Pharmacokinetics and dynamics of s.c. injection of the long-acting insulin glargine (HOE1) in T1DM. Diabetes. 1999;48 (suppl 1):A97.
Glargine 1 10 20 30
Timp (h) după injecţia SC
Lepore, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A97.

14. Insulina Detemir (Novo-Nordisk)
Insulină acilată cu acizi graşi => absorbţie întârziata şi uniformă de la locul de injecţie
Eficacitate similară cu NPH
Echivalenţă: 2,5 unităţi Detemir/unitate de insulină umană
Slide 6-35
INSULIN TACTICS
Insulin Glargine
Summary of Completed Trials
Glucose-insulin clamp studies have compared the actions of insulin glargine with those of NPH. In general, these trials have found that insulin glargine provides a smooth, continuous release of insulin from the injection site. With an essentially flat profile, compared with other insulins, insulin glargine has a longer duration of action, providing constant levels for about 24 hours. Studies have demonstrated no variation in absorption rates at various injection sites (arm, leg, abdomen). Finally, the duration of action of insulin glargine allows for once-daily dosing. Improvements in glycemic control indicate that insulin glargine is clinically equivalent to NPH, with significantly fewer incidents of nocturnal hypoglycemia.

15. Strategii insulinice Conventionale: Intensive: Basal Bolus Therapy
2 injecţii
3 injecţii
Intensive: Basal Bolus Therapy
4 injecţii cu:
-insulina rapidă: 60% din total, adm. înaintea meselor (3 prize)
-insulina bazală: 40% din total fracţionată în 1-2-(3-4) prize

16. Stilou de insulină
5-21

17. Pompă de insulină

18. Efectele adverse ale insulinoterapiei
Hipoglicemie
Alergie la insulina animală
Insulinorezistenţă
Lipodistrofii
Abcese locale
Durere la locul injectării
Tulburări de vedere reversibile
Edeme insulinice

19. Hipoglicemia -se defineşte prin scăderea glicemiei sub 65 mg/dl
-factori favorizanţi: -supradozaj de insulină
-cantitate scăzută de glucide
-întârzierea mesei
-nealimentare
-injectarea insulinei într-un vas de sânge
-efort fizic prea mare
-vărsături, diaree, ingestie de alcool
-manifestări clinice polimorfe: transpiraţii, tremurături, dureri
epigastrice, senzaţie de foame imperioasă,
oboseală, agitaţie
-poate merge până la pierderea cunoştinţei şi deces

20. Cai noi de administrare a insulinei
Direct în vena porta: pompe de insulină interne
Subcutan, fara injectie: cu ajutorul unor jeturi de aer cu presiune mare (jet injectors)
Inhalator: sub formă de aerosol lichid sau pulbere
Oral: spray oral (Oralin, Oralgen), capsule
Transcutan- patch-uri

21. Insulina inhalatorie
Administrarea insulinei sub formă de aerosoli lichizi sau solizi
În teste clinice de faza a IV-a: Insulina EXUBERA
300
Aerosol Insulin
250
Placebo
200
Glicemie postprandială * *
(mg/dL)
150 * *
100 50
Baseline
20 min
1 hr
2 hr
3 hr * P
< 0.05 vs placebo
Timp dupa mancare

22. Medicatia antidiabetica
Secretagoge: stimulează secreţia de insulină
derivaţii de sulfoniluree
metiglinidele
Insulinosensibilizatoare: scad insulinorezistenţa
biguanidele
glitazonele
Inhibă absorbţia glucidelor în intestin
inhibitorii de alfa-glucozidază intestinală

23. Absorbţia de carbohidraţi
Principalele locuri de actiune a ADO
glicemia
Inhibitorii de
 -glucozidază
Glitazone
Absorbţia de carbohidraţi
Preluarea glucozei
(–)
(+)
Producţia
de glucoză
tractul GI
muşchi/ţesut adipos
(+)
Insulina
injectată
Metformin
(–)
ficat
(–) – +
Secreţia de
insulină
Sulfoniluree
Metiglinide
Secreţia de
insulină
(+)
p a n c r e a s
4-5

25. DERIVATII DE SULFONILUREE (SU)
Mecanism de acţiune:
stimulează secreţia de insulină din celulele beta pancreatice (faza I a secreţiei insulinice) prin acţiune asupra canalelor de K+
alte acţiuni: creşte nr. receptori insulină, scade producţia hepatică de glucoză
Farmacocinetică:
legare de proteinele plasmatice 75-95%
metabolizare hepatică
eliminare renală: sub formă de metaboliţi sau sub formă activă

26. DERIVATII DE SULFONILUREE (SU)
Generaţia I: hipoglicemiante slabe
-Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida
Generaţia a II-a: hipoglicemiante puternice
-Glibenclamid (MANINIL): cp 5 mg, 1,75 mg, 3,5 mg
-Gliclazid (DIAPREL): CP 80 mg, 30 mg (forma micronizată)
-Glipizid (GLUCOTROL XL): cp 5 mg, 10 mg
-Gliquidon (GLURENORM): cp 30 mg
Generaţia a III-a: hipoglicemiant puternic
-Glimepirid (AMARYL): cp 1, 2, 3 mg

27. Proprietatile SU Denumire T1/2 (h) DA (h) Doza/zi (mg) Excreţie
renală (%)
Tolbutamida (I) 4-25 (7)
Clorpropamida (I) (35)
Glibenclamida (II) ,
Glipizida XL (II)
Gliclazida (II) (5-6)
Gliquidona (II) 1, (95 % biliar)
Glimepirida (III)

28. SU- reactii adverse Hipoglicemie:
favorizată de: alcool, nealimentaţie, vârstă peste 70 de ani, efort, afecţiuni hepatice, insuficienţă renală
durată lungă (câteva ore, chiar zile)- necesită supraveghere
Digestive: greţuri, vărsături, anorexie, alterarea probelor hepatice
Hematologice (rare dar foarte severe): pancitopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie
Antalcool şi antidiuretic (clorpropamida)

29. Metiglinidele
Stimulează secreţia de insulină a celulelor beta-pancreatice
Durată de acţiune scurtă: controlează glicemia imediat după masă
Reprezentanţi:
Repaglinida (Novonorm): cp 0,5, 1, 2 mg
doza: 1,5-16 mg/zi
“o masă, o doză, nici o masă, nici o doză)
Nateglinida (Starlix)
Reacţii adverse: hipoglicemia

30. Biguanidele Mecanism de acţiune:
Cresc acţiunea insulinei la nivel post-receptor => scad insulinorezistenţa
Scad absorbţia glucidelor în intestin
Inhibă gluconeogeneza hepatică
Metabolizate hepatic, eliminate renal
Reprezentanţi:
Fenformin- scos din uz
Metformin: MEGUAN, SIOFOR, METFOGAMMA - cp 500 mg, 850 mg- doza zilnică: mg
Buformin: SILUBIN, DIABITEN

31. Biguanidele- reactii adverse
Digestive: greţuri, vărsături, epigastralgii, diaree, gust metalic
Metabolice: acidoza lactică, în prezenţa factorilor favorizanţi (insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală, insuficienţă hepatică)

32. Glitazonele (Thiazolidindionele)
Mecanism de acţiune: activează un receptor nuclear ce creşte transcripţia unor gene ce mediază efectul insulinei
(PPAR g = peroxisome-proliferator-activated receptor)
Efect: creşte acţiunea periferică a insulinei (scade insulinorezistenţa) ! nu influenţează insulinosecreţia
Necesită prezenţa insulinei pentru a fi eficiente

33. Glitazonele (Thiazolidindionele)
Reprezentanţi:
Troglitazona- scoasă din uz
Rosiglitazona (AVANDIA): cp 4 mg
doză zilnică: 4-8 mg
Piogliazona (ACTOS): cp 15 mg
doză zilnică: mg
Reacţii adverse:
Insuficienţă hepatică
Retenţie hidrosalină: edeme, agravarea insuficienţei cardiace
Anemie diluţională
Creşte LDLc

34. Inhibitorii de alfa-glucozidaza
Mecanism de acţiune: inhibă alfa-glucozidaza intestinală=> scade digestia glucidelor care vor fi eliminate în scaun
Reprezentanţi:
Acarboza (GLUCOBAY)
Miglitol
Reacţii adverse:
meteorism, flatulenţă
diaree

35. Treptele combaterii hiperglicemiei
Pacienţi cu diabet zaharat tip 2
Optimizarea stilului de viaţă
Terapie orală
Insulinoterapie (monoterapie sau
în combinaţie cu ageţi orali)

36. Tratamentul dislipidemiilor
Hiperlipidemie = creşterea nivelului plasmatic al:
colesterolului (C)
si/sau
trigliceridelor (TG)
Dislipidemie= totalitatea tulburărilor cantitative şi calitative ale lipidelor serice

37. Relaţia dintre creşterea colesterolului şi riscul de boală coronariană (studii epidemiologice)
Framingham Study (n=5209)
(MRFIT) (n=361,662) 50 40 30 20 10
CHD indications per 1000
10-year CHD death rate (Deaths/1000)
204
295
150
200
250
300
Serum cholesterol (mg/100 mL)
Serum cholesterol (mg/dL)
Fiecare creştere cu 1% a CT se asociază cu creşterea cu 2% a riscului de boală coronariană
Scăderea cu 1% a CT duce la scăderea cu 2% a riscului de boală coronariană
Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12, Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:

38. Indicatiile dietei vs terapie medicamentoasa
Tb 3 on jones notes bout whether diet or drug

39. Management In trepte 1) Ne-farmacologică
Dietă hipolipidică, cu colesterol < 300 mg
Efort fizic regulat
2) Farmacologică
inhibitori de HMG-CoA reductază
Acid nicotinic
Răşini biliare
Fibraţi

40. Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)
Mecanism de actiune:
Inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, enzima ce catalizează etapa limitantă de viteză a biosintezei colesterolului
- catabolism LDL, inhibă sinteza LDL , şi  nr receptorilor pt. LDL .
Eficienţă:
TC  15-45% LDL  20-60%
HDL  5-12% TG  10-37%
Indicaţii:
 CT,  LDL or dislipidemie mixtă ( LDL &  moderată a TG)

41. Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)- Efecte adverse
Majore
hepatotoxicitate
mialgii
teratogenic (probabil)
Minore
dispepsie
rash

42. Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)- Reprezentanti
Doza (mg/zi)
atorvastatin (Sortis, cp 10mg, 20mg)
simvastatin (Zocor, cp 10mg, 20mg)
pravastatin (Elisor, cp 10mg, 20mg)
lovastatin (Mevacor, cp 20mg)
fluvastatin (Lescol, caps 20mg, 40mg)

43. Efectul statinelor asupra LDL-C
-10 * *
-20 * *
scăderea medie
a LDLc in % *
Fluvastatin *
-30 * † † ‡
Pravastatin
-40 † ‡
Simvastatin
Lovastatin ‡
-50
(40 mg bid)
Atorvastatin
(80 mg qd)
-60 10 20 40 80
Doza (mg)

44. Fibratii Mecanism de acţiune Incomplet precizat: Eficacitate:
 clearance-ul VLDL prin  acţiunii lipoproteinlipazei
 producţia VLDL
Eficacitate:
LDL + 10% HDL  10-25%
TG  40-55%
Indicaţii:
 TG
Dislipidemii mixte (TG & HDL)

45. Fibratii- reactii adverse
Uzuale:
litiază biliară
dispepsie si dureri abdominale
Rare:
miozită
aritmii ventriculare
Atentie la asocierea cu statinele

46. Fibratii- reprezentanti
Doza (mg/zi)
bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) mg
ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) mg
fenofibrat (Lipanthyl M 100 mg/cp) 300 mg
gemfibrozil (Gevilon 600 mg/cp) mg

47. Locul de actiune al medicatie hipolipemiante

48. Medicatia in hiperuricemii
In criza de gută (artrita acută gutoasă):
Colchicina
AINS
In afara crizei de gută:
uricofrenatoarele: inhibă sinteza acidului uric
indicate în litiază renală, colici nefretice, uricurie > 700 mg/24 h
uricoeliminatoarele: cresc eliminarea urinară de acid uric
indicate în uricurie < 700 mg/zi şi în absenţa litiazei renale sau a colicilor nefretice

49. Colchicina- cp 1 mg
Mecanism de acţiune: inhiba degranularea leucocitară şi are efect antiinflamator =>reduce inflamaţia şi durerea în atacul acut de gută şi previne apariţia unor noi atacuri
Reacţii adverse:
diaree, dureri abdminale, hepatită
depresie medulară
moarte subită

50. Colchicina- cp 1 mg Administrare: -artrita acută gutoasă
0,5-1 mg iniţial, apoi 0,5-1 mg la 2 h (doza max. în prima zi 4-8 mg)
3 mg/zi in ziua a II-a, 2 mg/zi în ziua a III-a şi a IV-a
1 mg/zi- 2 săptămâni
-tratament de fond: 1-2 săpt. înainte de şi 1-3 luni după începerea trat. hipouricemiant
doză: 0,5-1 mg/zi
scop: prevenirea unor noi atacuri

51. Uricofrenatoarele Allopurinol (Mylurit, Zylurit) cp 100 mg, 400 mg
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza de acid uric
Doza: mg/zi
Indicaţii: tratament cronic, când sunt contraindicate uricoeliminatoarele
Nu se administrează în puseu dar, dacă pacientul era tratat anterior cu Allopurinol, nu se întrerupe

52. Uricoeliminatoarele Probenecid (Benemid) cp 500 mg
doza:1-2 g/zi (2 prize)
RA: digestive
Sulfinpirazona (Anturan) cp 100 mg
doza: mg/zi (3 prize)
are şi efect antiagregant plachetar
Benziodaronă (Amplivix)

53. Tratamentul farmacologic al obezitatii
Anorexigene centrale: amfetamine şi derivaţi
Medicamente cu acţiune periferică

54. Anorexigene centrale Mecanism de acţiune: Reprezentanţi:
inhibă centrul foamei prin blocarea recaptării neurotransmiţătorilor (serotonină, adrenalină)
Reprezentanţi:
Fentermina, Fenfluramina, Dexfenfluramina
Amfepramona
Sibutramin (REDUCTIL cp 10 mg, 15 mg)
Reacţii adverse:
gură uscată, depresie/anxietate
pe termen lung: fibroza valvulară şi pulmonară
Scoase din uz

55. Medicamente cu actiune periferica- Xenical (ORLISTAT)
Mecanism de acţiune: inhibă lipaza pancreatică
determină scăderea absorbţiei grăsimilor în intestin (aprox. 30% din grăsimile ingerate)
Beneficii:
în asociere cu dieta: scădere ponderală
ameliorează toleranţa la glucoză
ameliorează profilul lipidic
Reacţii adverse: steatoree

56. The End