1. Atskirų kalcio kanalų blokatorių kartų privalumai bei trūkumai
Dr. J.Plisienė
KMUK Kardiologijos klinika

2. Kalcio kanalų blokatorių evoliucija
Pirmos kartos: konvenciniai (dozuojami kelis krt/d)
Verapamilis, Diltiazemas
Nifedipinas, Felodipinas, Nikardipinas, Nitrendipinas
Antros kartos: modifikuoto veikimo (vieną-du krt/d)
Verapamilis SR, Nifedipinas XL/GITS, Felodipinas ER
Trečios kartos: ilgai veikiantys dėl molekulės ypatybių
1. Ilgas pusperiodis plazmoje 2.Ilgas pusperiodis audiniuose
Amlodipinas, Lacidipinas Lerkanidipinas
KKB evoliucija prasidėjo nuo I kartos KKB, tokių kaip verapamilis, diltiazemas, nifedipinas. Nifedipinas dėl savo greitos ir staigios veikimo pradžios gali sukelti staigų AKS kritimą, refleksinę tachikardiją it to pasekoje padidinti išeminių įvykių skaičių.
Stengiantis sumažinti šiuos pašalinius įvykius, sukurti IIk. KKB, pasižymintys lėtesniu veikimu dėl savo lėto atpalaidavimo molekulės struktūros. Tačiau nepaisant to, kai kurie pacientai ir šių medikamentų netoleruoja. Naujos III k. KKB dėl jų ilgo veikimo pusperiodžio plazmoje, dėl tikslinio poveikio kraujagyslėms, veikia ilgai, 24 val. Ir neturi tokių išreikštų pašal. poveikių.
Messerli F, Am J Hypertens 2002

3. Kalcio antagonistų klasifikacija
Grupė
Specifiškumas
Pirma karta
Antra karta
Trečia karta
IIa
IIb
Dihidropiridinai
Arterijos > Miokardas
Nifedipinas
Nifedipinas GITS
Felodipinas ER
Nikardipinas ER
Benidipinas
Felodipinas
Nikardipinas
Isradipinas
Manidipinas
Nilvadipinas
Nimodipinas
Nisoldipinas
Nitrendipinas
Amlodipinas
Lacidipinas
Lerkanidipinas
Benzotiazepinai
Arterijos  Miokardas
Diltiazemas
Diltiazemas SR
Fenilalkilaminai
Arterijos <Miokardas
Verapamilis
Verapamilis SR

4. Fenilalkilaminai (Verapamilis)
Turi negatyvų chronotropinį ir dromotropinį poveikį.
Miokardui - neigiamą inotropinį poveikį
Indikacijos:
Vazospastinė krūtinės angina
Stabili krūtinės angina
Supraventrikulinės tachikardijos
ŠSD ir ritmo kontrolė, esant prieširdžių
virpėjimui
Arterinė hipertenzija

5. Fenilalkilaminai (Verapamilis)
Kontraindikacijos:
Ūmus MI, komplikuotas laidumo
sutrikimais
Sinusinio mazgo silpnumas
Atrioventrikulinės blokados
Širdies nepakankamumas
PV ir kartu esantis WPW sindromas
Myasthenia gravis
Diušeno raumenų distrofija

6. Fenilalkilaminai (Verapamilis)
Pašaliniai poveikiai
Bradikardija
Sinoaurikulinė ar atrioventrikulinė blokados
KS sistolinės funkcijos pablogėjimas iki
manifestuojančio širdies nepakankamumo
Dozavimas
p/o: 3-4 x mg/d
1-2 x mg ret.
i/v: 5mg iki max. 10 mg

7. “tinkamas” pacientas ? Trumpo veikimo verapamilis
Supraventrikulinių tachikardijų
gydymui/nutraukimui, kai nėra struktūrinės
širdies ligos
Ilgo veikimo verapamilis

8. Klinikinis atvejis 63 m. moteris, stacionarizuota dėl įtariamo poūmio

9. Klinikinis atvejis Anamnezė 5m. kartojasi PV paroksizmai
3m. diagnozuota mazginė struma, gydymui naudoja L-tiroksiną 100 mg/d
Ankstesnis gydymas
SR palaikymui naudoja propafenoną 150mgx3, nes
BAB netoleruoja dėl hipotenzijos, o amiodarono
negali naudoti dėl skydliaukės patologijos

10. Klinikinis atvejis TYRIMAI ECHOKARDIOSKOPIJA
IF – 48%, hipokinetiška TSP,
I’ abiejų prieširdžių dilatacija
TYRIMAI
KORONAROGRAFIJA
Vainikinės arterijos–
be pakitimų

11. Klinikinis atvejis Gydymo eiga Po KG, naktį įvyko sinkopė su amnezija
Holter monitoravimas:
PV trumpalaikiai paroksizmai
Skilvelinės tachikardijos epizodai

12. Klinikinis atvejis Ką skirti sinusinio ritmo palaikymui?
Amiodaronas kontraindikuotinas
dėl skydliaukės patologijos.
BAB netoleruoja dėl hipotenzijos
Propafenonas kontraindikuotinas dėl
proaritminio veikimo
(skilvelinė tachikardija)
Verapamilis SR 120 mgx2
SR palaikymui, nesant struktūrinės
širdies ligos ir ŠN
Spastinės krūtinės anginos gydymui

13. Benzotiazepinai (Diltiazemas)
Turi negatyvų chronotropinį ir dromotropinį poveikį.
Miokardui - neigiamą inotropinį poveikį
Indikacijos:
Vazospastinė krūtinės angina
Stabili krūtinės angina
Arterinė hipertenzija
Ciklosporinų nefrotoksiškumo mažinimui po
inkstų transplantacijos

14. Benzotiazepinai (Diltiazemas)
Kontraindikacijos:
Bradikardija <50/min
Sinusinio mazgo silpnumas
A-V ar sinoaurikulinė II’ ir III’ blokada
Ūmus MI, komplikuotas laidumo sutrikimais
Hipotonija, šokas
Širdies nepakankamumas
PV ir kartu esantis WPW sindromas
Atsargiai kartu su BAB, esant IF ar kepenų f-jos
sutrikimams

15. Benzotiazepinai (Diltiazemas)
Pašaliniai poveikiai
Sinusinė bradikardija, hipotonija
Sinoaurikulinė ar atrioventrikulinė blokados
KS sistolinės funkcijos pablogėjimas iki
manifestuojančio širdies nepakankamumo
Exantemos
Liežuvio hiperplazija
Kepenų fermentų padidėjimas
Periferinės edemos
Miego sutrikimai

16. Benzotiazepinai (Diltiazemas)
Dozavimas
ARTERINĖ HIPERTENZIJA
p/o: 3 x 60 mg/d arba 2 x 90 mg ret./d
max. 360 mg/d
PO INKSTŲ TRANSPLANTACIJOS
2x60 mg p/o, max. 360 mg/d

17. “tinkamas” pacientas ? Vazospastinė krūtinės angina su kartu
esančia hipertenzija
Gera KS funkcija
Geriau modifikuoto veikimo

18. Dihidropiridinai (Amlodipinas, Lacidipinas, Lerkanidipinas)
Indikacijos:
Arterinė hipertenzija
Vazospastinė krūtinės angina
Stabili krūtinės angina

19. Dihidropiridinai (Amlodipinas, Lacidipinas, Lerkanidipinas)
Dozavimas
Amlodipinas
Lacidipinas
Lerkanidipinas
1x5-10mg/d
1x 4-6mg/d
1x 10-20mg/d

20. Dihidropiridinai (Amlodipinas, Lacidipinas, Lerkanidipinas)
Kontraindikacijos:
Ūmus koronarinis sindromas (ŪMI, NKA)
Kritinė aortos vožtuvo stenozė
Obstrukcinė KMP
Dekompensuotas širdies nepakankamumas
Sunkus kepenų susirgimas
Atsargiai, esant II’ ir III’A-V blokadai

21. Dihidropiridinai (Amlodipinas, Lacidipinas, Lerkanidipinas)
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Amlodipinas
Lacidipinas
Lerkanidipinas
nėra duomenų, ar saugu.
Skirti tik tuomet, kai nėra kito pasirinkimo arba kai motinai ir vaisiui ligos keliamas pavojus yra didesnis
Kontraindikuotina
Skirti tik nustačius, jog nauda moteriai bus didesnė už nepageidaujamą poveikį vaisiui.
Nėščių ir maitinančių krūtimi moterų lerkanidipinu gydyti negalima

22. Dihidropiridinai (Amlodipinas, Lacidipinas, Lerkanidipinas)
Pašaliniai poveikiai
Karščio pylimas, veido paraudimas
Periferinės, ypač kulkšnelių edemos
Kepenų funkcijos sutrikimas
Pilvo skausmai

23. KKB blokuoja patofiziologiškai svarbius L tipo Ca kanalus
Sutrikdo Ca jonų patekimą į ląstelės vidų
Slopinami kontraktiliniai citoplazmos proteinai ( aktinas, miozinas, troponinas) ir lygiųjų raumenų skaidulų kontrakcija
Sukelia sisteminę arteriolių dilataciją
AKS sumažėjimas, koronarų dilatacija
Ar tikrai L-tipo kanalus? Membranoje?

24. Membranos/plazmos kontroliuojama kinetika
Lercanidipinas:
membrane controlled kinetics
Amlodipinas, lacidipinas
plasma level-controlled kinetics
Ca++
Ca++
Extracellular space
Extracellular space
Calcium channel
blockade
Lerkanidipinas yra dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius. Jis slopina kalcio prasiskverbimą per membraną į širdies ir lygiųjų raumenų ląsteles.
Calcium channel blockade
Tight and persistent binding
Short availability in the membrane
Intracellular space
Intracellular space
Herbette LG et al, Blood pressure 7 (Suppl 2), (1998)

25. Vazoselektyvumas Ratio IC50* Lercanidipine 730 Lacidipine 193
Amlodipine
Felodipine
Nitrendipine
* Ratios of IC50 values for rabbit heart to those for rabbit aorta
Angelico P et al. J Clin Pharmacol 1999

26. Maksimali koncentracija plazmoje Vartojimo dažnis ir laikas
KKB farmakokinetika
Norvasc
lacidipinas
lerkanidipinas
Indikacijos
Hipertenzija, I-IIf.kl. ŠN KŠL
Hipertenzija be ŠN, KŠL
Hipertenzija be ŠN
Maksimali koncentracija plazmoje
6- 12 val.
0,5- 1,5 val.
1,5- 3 val.
Skilimo pusperiodis
val.
val.
8- 10 val.
Vartojimo dažnis ir laikas
1 k/d
1 k/d,
15 min prieš valgį
Duobės/ piko santykis
66%, antrą parą 52%
62% 
Bioprieinamumas
64- 80%
10%
Dozė
5- 10 mg
2- 6 mg mg

27. Norvasc- ypatingai efektyvus antihipertenzinis vaistas
Norvasc sistolinį kraujospūdį mažina 3 kartus,
diastolinį- 4 kartus stipriau nei Lercapinas
-5,6
-6,8
-17,4
8 savaites tirtas 121 pacientas: vertintas antihipertenzinis poveikis ir kulkšnelių edema Lercapino (LER n=39), Norvasc (NOR n=39) ir hydrochlortiazido (HCT n=43). Pradėta nuo minimalių dozių (10, 5 ir 12,5 mg atitinkamai), o po 4 savaičių dozė didinta (20, 10, 25 mg atitinkamai). Vidutinis amžius 62 metai, AKS 150/90 mmHg.
Jean Lefebvre et al. Comparative effect of lercanidipine, amlodipine and hydrochlorthiazide on 24-hour ambulatory blood pressure
and leg edema in confirmed ambulatory hypertensive patients American Journal of Hypertension, May 2005, vol18, issue5, suppl1.

28. Kulkšnelių edema
RE Rackel,ET Bope(eds) Conn’s Therapy,2003

29. Kulkšnelių edemos pokyčiai po 4 sav. gydymo amlodipino/AKFI
Kulkšnelių edemos pokyčiai po 4 sav. gydymo amlodipino/AKFI* kombinacija (% )
Prie Norvasc pridėjus AKFI jau po 4 savaičių 85% pacientų kulkšnelių edemos sumažėja, o pusei iš jų- visai išnyksta
*Studijoje naudotas AKFI- benazeprilis.
Messerli FH,Grossman E.AmJ Hypertens 2002

30. Pleotropinis veikimas, nesusijęs su kalcio kanalais
Reguliuoja cholesterolio atsidėjimą kraujagyslių sienelėse
Reguliuoja gliukozės apykaitą
Veikia kaip antioksidantas
Stimuliuoja NO gamybą – biologinės funkcijos
Reguliuoja kolageno atsidėjimą
Organus apsaugančios savybės, nepriklausomai nuo kraujo spaudimo mažinimo

31. Amlodipinas KARDIOVASKULINIAI ĮVYKIAI ANTIATEROSKLEROTINIS VEIKIMAS
ASCOT, VALUE,
PREVENT, CAMELOT
ANTIATEROSKLEROTINIS VEIKIMAS
PREVENT
NORMALISE
LPD Norvasc 2005

32. Kaklo krgsl. UG tyrimas Skin External Internal Bifurcation
Slide 48
Ultrasound pulse
PREVENT also used B-mode ultrasound, a common methodology for studying IMT, an indicator of atherosclerotic changes in the carotid arteries. This technique yields information about atherosclerotic wall changes that cannot be obtained by conventional contrast angiography. Measurements of the combined thickness of the carotid intima and media are currently used as an outcome in clinical trials. In PREVENT, ultrasonographic measurements of the maximum IMT were obtained from the near and far walls of 3 carotid artery segments of each carotid to determine the extent and severity of atherosclerosis. The outcome measure was the mean of 12 maximum IMT measurements.
Near wall
Far wall
Kanters et al. Stroke. 1997;28:
Kanters SDJM, Algra A, van Leeuwen MS, Banga J-D. Reproducibility of in vivo carotid intima-media thickness measurements: a review. Stroke. 1997;28:
Riley WA, Barnes RW, Applegate WB, et al. Reproducibility of noninvasive ultrasonic measurement of carotid atherosclerosis: the asymptomatic carotid artery plaque study. Stroke. 1992;23:

33. PREVENT: Amlodipino poveikis karot. arterijų aterosklerozei
Placebo
Amlodipinas
P=.007
Mean Change (mm) at 3 Years
Slide 49
The PREVENT B-mode ultrasound measurements were conducted in a prespecified subgroup of 373 patients.
In contrast to the findings from QCA in the coronary arteries, B-mode ultrasound measures of carotid IMT showed that in patients with documented heart disease, long-term therapy with amlodipine significantly retarded the progression of atherosclerosis compared with placebo. Measurements across 12 segments were obtained twice at baseline, at the end of 4-week titration, and at months 6, 12, 24, 30, and 36 (final visit). Amlodipine patients had a .013-mm reduction in IMT over 3 years of follow-up, whereas placebo subjects had a mm increase (P=.007 between groups).
Pitt et al. Circulation. 2000;102:
Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al, for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:

34. PREVENT: Norvasc® (amlodipino besilato) poveikis a
PREVENT: Norvasc® (amlodipino besilato) poveikis a.Carotis aterosklerozei (vertinama ultragarsu)
Placebas (n=185)
0.043
0.033
P=.007
0.023
IMT pokytis (mm)
0.013
There was no significant difference in the primary end point of mean minimal diameter change on angiography between Norvasc and placebo in PREVENT. B-mode ultrasound measurements of the carotid artery for a change in IMT were a secondary end point studied in a prespecified subset of 377 patients. Measurements from 12 carotid segments were obtained twice at baseline and once every 6 months for 36 months.3
In contrast to the findings from QCA in the coronary arteries, B-mode ultrasound measures of carotid IMT showed that in patients with documented heart disease, long-term therapy with Norvasc significantly retarded the progression of atherosclerosis compared with placebo.3
Patients taking Norvasc had a mm decrease in IMT, whereas patients on placebo had a mm increase in IMT during 3-years of follow-up (P=.007).3
The investigators suggested that a difference in the sensitivity of B-mode ultrasonography and coronary angiography for the detection of early arterial disease might explain the results. In experimental studies, the growth of atherosclerotic lesions initially affects the vessel wall or external arterial diameter without encroaching on the lumen.3
Norvasc (n=192)
0.003
-0.007 12 24 36
Mėnesiai
N=27,478 observations.
Average baseline IMT=0.95 mm.
Data on file, Pfizer Inc.
Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al, for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:
Data on file, Pfizer Inc.

35. III kartos KKB stipriai slopina aterosklerozės vystymąsi
Miego arterijos intimos-medijos storio progresavimo greitis (mm per metus)
BAB
0.015 mm per metus
Lacidipinas
0.009 mm/metus
BAB – beta adrenoblokatorius
A. Zanchetti et al. Circulation 2002, 106:r47.

36. III kartos KKB slopina metabolinį sindromą* *
Metabolio sindromo pasirei6kimas (%)
* p=0.0019
Ketverių metų trukmės klinikinio tyrimo ELSA metu 2334 pacientams atsitiktinai skirta lipofilinio kalcio antagonisto lacidipino arba beta adrenoblokatoriaus atenololio. Tyrimo pradžioje daugeliui pacientų nustatytas metabolinis sindromas: atenololio grupėje 33 proc., lacidipino grupėje 34 proc. ELSA tyrimo metu vartojant lacidipino metabolinio sindromo pasireiškimas sumažėjo iki 30 proc. (p=0,0019)
Metabolinio sindromo paplitimas tarp beta adreblokatoriumi ir lacidipinu gydytų pacientų prieš pradedant ELSA tyrimą ir po jo.
A. Zanchetti et al. J Hypertens 2005; 23(suppl.2), S134: 4B.6.

37. III kartos KKB yra neabejotinai pranašesni
III kartos KKB
II kartos KKB
vazoselektyvumas
arterijos > širdis
arterijos ≤ širdis
širdies susitraukimų dažnis
neveikia arba nežymi refleksinė tachikardija ↓
neigiamas poveikis AV laidumui -
+++
pastovus antihipertenzinis poveikis visą parą +
banguojantis antihipertenzinis poveikis
apsauga rytinėmis valandomis
nepakankama
antiaterogeninis poveikis
šalutiniai veiksniai:
paraudimas, galvos skausmas, edemos
vidurių užkietėjimas, bradikardija, AV blokada, ŠN pablogėjimas
sąveika su vaistais
su beta-blokatoriais, digoksinu... KI
jautrumas sudedamoms dalims
jautrumas, ūmus MI, blokados, ŠN, sunkus IFN, dializė, kepenų cirozė, aortos ar mitralinė stenozė

38. III kartos KKB skyrimas pagal klinikines būkles

39. + - Lacidipinas Lercanidipinas Amlodipinas
Hipertenzinė kardiopatija be ŠN +
Lydinti koronarinė širdies liga -
Hipertenzinė arteriopatija
Lydintis CD (ir/arba metabolinis sindromas
Lėtinė smegenų išemija
Hipertenzinė nefropatija
Vyresnio amžiaus žmonių hipertenzija (>65m.)

40. Išvados:
III kartos KKB žymiai pranašeni ir skiriami ne tik arterinės hipertenzijos gydymui
Indikuotini pacientams su MS
Indikuotini pacientams su hipertenzine nefropatija, nes mažina albuminuriją
Vyresnio amžiaus pacientams, nes mažina smegenų išemijos požymius
IŠL simptominiam gydymui, ypač kai BAB kontraindikuotini arba standartinis gydymas neduoda efekto
2007 ESH-ESC Guidelines Management of Arterial Hypertension

41. Apibendrinimas:

42. Ačiū už dėmesį !