1. Rūta Babarskienė KMUK Kardiologijos klinika
Inkstų pažeidimas sergant AH. Ar viską žinome?
Rūta Babarskienė
KMUK Kardiologijos klinika

2. KARDIOVASKULINĖS RIZIKOS ŽYMENYS
Hipertenzija*
Rūkymas
Antsvoris* (KMI >30 kg/m2)
Nejudra
Dislipidemija*
Cukrinis diabetas*
Mikroalbuminurija
GFG <60 ml/min
Amžius (vyresni nei 55 vyrai, moterys)
Ankstyva IŠL šeimoje
Chobanian A et.al Hypertension, Dec. 2003

3. INKSTAI
Inkstai yra sudėtingas organas, turintys fizikinius, biocheminius ir fiziologinius mechanizmus
Pagrindinės inkstų funkcijos:
filtracija
reabsorbcija

4. AMŽIUS IR INKSTŲ FUNKCIJA absoliutus diabetas
GFG <60 ml/mkn/1.73㎡,%
Prevalence of decreased kidney function (GFR < 60 mL/min/1.73 m2 ) in the overall noninstitutionalized US population, as well as by history of diabetes and presence of hypertension: NHANES III, 1988 to 1994.
absoliutus diabetas
hipertenzija be CD ir be hipertenzijos

5. INKSTŲ PAŽEIDIMO PRIEŽASTYS
Kitos
Glomerulonefritas
Pacientų skaičius
Manoma
10%
13%
95% CI
700
Diabetas
50.1%
Hipertenzija
27%
600
500
Dializuojamų pacientų skaičius (tūkstančiai)
400
Diabetes is currently the most common cause of ESRD. The number of patients with ESRD maintained on dialysis is predicted to double over present levels by 2010, and the major contributor to this exponential increase is chronic renal failure associated with diabetes.
300
520,240
281,355
200
243,524
100
r2=99.8%
1984
1988
1992
1996
2000
2004
2008
United States Renal Data System. Annual data report
United States Renal Data System. Annual data report Available at: Accessed April 25, 2001.

6. HIPERTENZIJA IR INKSTAI
Hipertenzija svarbi ir nepalanki inkstų funkcijos sutrikimo priežastis
Hipertenzija gali skatinti inkstų funkcijos nepakankamumo progresavimą
Esminis klausimas -
Ar efektyvus hipertenzijos gydymas gali apsaugoti nuo inkstų funkcijos nepakankamumo išsivystymo ar sustabdyti inkstų ligos progresavimą?

7. Priklausomybė tarp hipertenzijos
ir inkstų pažeidimo
Piktadarys ar auka?
 Inkstų ligos gali sukelti
hipertenziją
Inkstų ligos
Hipertenzijos pasekmė
inkstų pažeidimas
Hipertenzija
 šis mechanizmas turi grįžtamąjį ryšį

8. MIKROALBUMINURIJA – KAIP BLOGĖJANČIOS INKSTŲ FUNKCIJOS ŽYMUO
Mikroalbuminurija – tai subklinikinė būklė, signalizuojanti apie funkcinius ir struktūrinius inkstų pažeidimus dar prieš pradedant blogėti inkstų funkcijai.
Tai svarbus klinikinis tyrimas, išaiškinantis pacientus su padidėjusia inkstų pažeidimo rizika ir labai tinkantis prevencijai.

9. MIKROALBUMINURIJOS NUSTATYMO BŪDAI
MIKROALBUMINURIJA GALI BŪTI NUSTATOMA :
Nefelometriniu būdu
Imunocheminiais būdais renkant paros šlapimą arba vienkartiniame rytiniame šlapime nustatant albumino ir kreatinino kiekį bei jų santykį. Albumino ir kreatinino santykis nuo 2,5mg/mmol iki 25 mg/mmol vyrams ir nuo 3,5 mg/mmol iki 35 mg/mmol moterims rodo mikroalbuminuriją .
Trečiasis būdas yra pusiau kiekybinis – tai mėginio juostelės. Mikroalbuminurija nustatoma pagal pasikeitusią juostelės spalvą. Mikroalbuminurijos tyrimą reikia kartoti per 3-6 mėnesius. Mikroalbuminurija nustatoma, kai yra teigiami du iš trijų testų.
Ją nustatant, svarbu ekskliuduoti būkles, laikinai galinčias padidinti albuminų išsiskyrimą su šlapimu. Tai karščiavimas, aktyvi infekcija, piurija, fizinis krūvis, emocinis stresas, šalta aplinka, ryški hiperglikemija

10. ALBUMINO EKSKRECIJOS SUTRIKIMAI
KATEGORIJA
Albumino kiekis šlapime (mg/mmol), vienkartiniai tyrimo rezultatai
Albuminų kiekis paros šlapime (mg)
Norma (fiziologinė albuminurija)
Vyrų < 2,5
Moterų < 3,5
< 30
Mikroalbuminurija
Vyrų 2,5 - 25
Moterų 3,5 - 35
Klinikinė albuminurija
Vyrų > 25
Moterų > 35
> 300

11. LĖTINĖS INKSTŲ LIGOS STADIJOS
Stadija 1; GFG > 90 mL/min.1.73m2
Stadija 2; GFG mL/min.1.73m2
Stadija 3; GFG mL/min.1.73m2
Stadija 4; GFG mL/min.1.73m2
Stadija 5; GFG <15 mL/min.1.73m2
Cockroft - Gault formulė – kreatinino klirensas ml/min:
(140-amžius) x svoris kg
Kreatinino klirensas = x 0,85( moterims) (72 X kreatinino konc.
mg/l)*
Kreatinino koncentracija mg/dl - µmol/l: 88,4
* kreatinino koncentracija µmol/l×0,814

12. MIKROALBUMINURIJOS STEBĖSENOS KLINIKINĖ REIKŠMĖ
Pirmine hipertenzija sergantis pacientas, kuriam yra mikroalbuminurija, priskiriamas didelės rizikos grupei.
Tokiam pacientui būna:
didesnis arterinės hipertenzijos laipsnis, sutrikęs
cirkadinis kraujospūdžio ritmas (nėra naktinio sumažėjimo);
didesnis organų taikinių pažeidimo laipsnis
(nepalanki kairiojo širdies skilvelio geometrija,
subklinikinė kairiojo širdies skilvelio sistolinė ir(ar)
diastolinė disfunkcija, sustorėjusi miego arterijų
intima-medija, hipertenzinė retinopatija);
ryškesni metaboliniai pokyčiai (hiperinsulinemija, dislipidemija,
padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija, suaktyvėjusi
renino-angiotenzino sistema, padidėjęs arterinio kraujospūdžio
jautrumas druskai);
padidėjusi inkstų nepakankamumo rizika;
padidėjusi kardiovaskulinė rizika.

13. INKSTŲ PAŽEIDIMO MECHANIZMAS

14. HIPERTENZINĖS NEFROPATIJOS GYDYMO STRATEGIJA
Optimali AKS kontrolė (<140/90 mmHg).
Pacientams, kuriems yra proteinurija > 1g per parą ir(arba) lėtinis inkstų nepakankamumas, tikslinis AKS yra 130/80-125/75 mmHg.
AKF inhibitoriai – pirmiausiai pasirenkami nefroprotekciniai vaistai.
AKF inhibitorių pradedama skirti standartinėmis dozėmis – sumažinti arba stabilizuoti mikroalbuminuriją, pasiekti tikslinį AKS.
Pasiekus tikslą, mikroalbuminuriją stebėti kas 6 mėn.

15. AKF INHIBITORIAI
Teigiama, kad AKF inhibitoriai, plėsdami eferentinę (poglomerulinę) arteriolę, sumažina intraglomerulinį spaudimą – vieną svarbiausių inkstų ligų progresavimo veiksnių. Teigiamas AKF inhibitorių poveikis inkstams taip pat susijęs su įvairiais kitais veiksniais:
Angiotenzinas II yra augimo faktorius (mitogenas). AKF
inhibitoriai, mažindami jo koncentraciją, slopina mezangiumo
ir intrarenalinių kraujagyslių ląstelių proliferaciją
(antiproliferacinis poveikis).
AKF inhibitoriai skatina susidaryti bradikininą, kuris aktyvina
metaloproteinazes – fermentus, ardančius ekstraląstelinį
matriksą (antifibrozinis, antisklerozinis poveikis).

16. AKF INHIBITORIAI
AKF inhibitoriai, plėsdami eferentinę (proglomerulinę) arteriolę, sumažina intraglomerulinį spaudimą – vieną svarbiausių inkstų ligų progresavimo veiksnių.
AKF inhibitorių poveikis inkstams taip pat susijęs su įvairiais kitais veiksniais:
Bradikininas stimuliuoja azoto oksido sintezę (vazodilatacinis-endotelio funkciją gerinantis poveikis). Toks AKF inhibitorių poveikis įrodytas kituose kraujagyslių baseinuose.

17. AKF INHIBITORIAI AKF inhibitoriai tiesiogiai mažina glomerulų
bazinės membranos laidumą, dėl to mažėja
proteinurija – svarbus inkstų ligų progresavimo
veiksnys (antiproteinurinis poveikis).
Proteinurija skatina išskirti galingą
vazokonstriktorių – endoteliną-1 (ET-1)
proksimalinių kanalėlių ląstelėse. Yra duomenų,
kad kai kurie AKF inhibitoriai sumažina ET-1
kiekį.

18. pvz. nifedipinas, amlodipinas
AKF inhibitorius
pvz. trandolaprilis
KKB DHP
pvz. nifedipinas, amlodipinas
Verapamilis
Vas afferent
Vas efferent
KKB mažina periferinį rezistentiškumą veikdami kalcio patekimą į sienelę, kurį sukelia noradrenalinas. Palankus AKFI poveikis priklauso nuo selektyvaus eferentinių arteriolių išsiplėtimo ir glomerulų filtracinio spaudimo sumažėjimo.

19. (panašūs į Amlodipiną) (Verapamilis, Diltiazemas)
FAKTORIAI, PAAIŠKINANTYS SKIRTINGĄ KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ POVEIKĮ INKSTAMS
Parametras
KKB Efektas
DHP KKB
Ne-DH KKB
(panašūs į Amlodipiną)
(Verapamilis, Diltiazemas)
A) Albuminurija/ Proteinurija 
 #
B) Mezanginės matricos issiplėtimas (Diabetes) 
C) Glomerulų randėjimas**
D) Inkstų Autoreguliacija†
Užslopina
Dalinai užslopina
 No effect;  Decrease.
# Decreased only if blood pressure reduced and on low salt diet.
† Data from both animal and human experiments.
** Data from animal models. Note, however, that renal autoregulatory mechanisms are not affected by ACE inhibitors.
Bakris GL et.al.: Am J Kidney Dis 36: , 2000

20. Verapamilio ir Amlodipino palyginimas, mažinant proteinuriją inkstų ligomis sergantiems pacientams, be CD (VVANNTT)
509
-900
-700
-500
-300
-100
Verapamil + Trandolapril
Amlodipine+Trandolapril
N=69
P<0.05
D Proteinuria (mg/day)
831
BL Proteinurija=2954 mg/day
SKS=127 mmHg
BL Proteinurija=3187 mg/day
SKS=125 mmHg
Boero R et.al. Am J Kidney Dis 42:67-75, 2003.

21. BENEDICT IRMA 2 RENAAL IDNT
Normoalbuminurija
Mikro
Makro
TIN
µg/min
< 20
> 200 13 18 25
Cukrinio diabeto trukmė /metais/)

22. RENAAL and IDNT - galima perspėti ligos progresavimą iki vėlyvųjų inkstų nepakankamumo stadijų išsivystymo
RENAAL
IDNT
IFN
Normoalbuminurija
Makroalbuminurija
Mikroalbuminurija
20-199
200
µg/min <20
> _
Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345:
Lewis EJ, et al. N Engl J Med 2001; 345:
ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

23. % sergantys išreikštu IFN
RENAAL: angiotenzino II antagonistai ir inkstų funkcijos nepakankamumas 12 24 36 48
Mėnesiai
% sergantys išreikštu IFN 10 20 30
RR 0.72 (95% CI )
P=0.002
Placebas
(n=762)
Losartanas
(n=751)
Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345:

24. RENAAL: Proteinurija ir kardialiniai įvykiai sergant 2 tipo diabetu
KV įvykiai
Širdies nepakankamumas 6 6 4 4
Šansų santykis
Šansų santykis 2 2
<.5
2.0
2.95
4.4
5.25
<.5
2.0
2.95
4.4
5.25
Albuminurija (g/g)
Albuminurija (g/g)
De Zeeuw et al. Circulation 2004

25. Didelė nauda pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ir inkstų ligomis – apsaugoma nuo ligos rogresavimo – nuo makroalbuminurijos iki dializių poreikio

26. IRMA-2: mikroalbuminurijos progresijos profilaktika
RENAAL
IDNT
IRMA-2
PROCOPA
LIN
Normoalbuminurija
Makroalbuminurija
Mikroalbuminurija
20-199
200
µg/min <20
> _
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345:
ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

27. IRMA-2: apsauga nuo makroalbuminurijos išsivystymo
Makroalbuminurija (%)
Mėnesiai 3 6 12 18 24 5 10 15 20
Placebas
(n=201)
Irbesartanas
(300mg; n=194)
RR 0.32 (95% CI )
P<0.001
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345:

28. INKSTŲ PAŽEIDIMAS ( MAKROALBUMINURIJA ) NESERGANTIEMS
CUKRINIU DIABETU?

29. PROCOPA studija: TIKSLAS: palyginti trandolaprilio 4mg,
verapamilio 480mg,
verapamilio/ trandolaprilio 360/4mg,
atenololio 100mg efektą mažinant proteinuriją ir kraujospūdį
Atrankos kriterijai:
Pirminė inkstų liga
AKS: > 130/85mmHg
Proteinurija: >1g/d (>3 mėn)
Kreatinino klirensas: >50ml/min/1,73m2
Tyrimo trukmė – 24 savaitės

30. PROCOPA studija: ARTERINIS KRAUJOSPŪDIS
Kaip žinote, inkstų apsaugai labai svarbu stipriai mažinti kraujospūdį. Kai arterinė hipertenzija komplikuota inkstų funkcijos sutrikimu, reikia siekti ypatingai mažo kraujospūdžio – 120/75mmHg.
PROCOPA studijoje hipertenzija ir inkstų ligomis sergantiems pacientams, kurių kraujospūdis prieš tyrimą buvo 140/90mmHg, skirta atenololis, trandolaprilis (Gopten), verapamilis ir verapamilio/trandolaprilio derinys. Gopten 4mg stipriai sumažino kraujospūdį:13/9mmHg. Tai buvo viena iš svarbių priežasčių, dėl ko Gopten net 40% sumažino proteinuriją
PROCOPA Study Group. J Hypertens. 2002; 20:

31. NE DIABETINĖ NEFROPATIJA  MAŽINAMA PROTEINURIJA
Atenolol (50mg)
Trandolapril (2mg)
Verapamil (240mg)
Verapamil/trandolapril (180/2mg)
-60
-50
-40
-30
-20
-10
% proteinurijos mažinimas
A prospective, randomized, double-blind, controlled trial designed to compare proteinuria reduction when BP was lowered to the same level
PROCOPA Study Group. J Hypertens 2002; 20:

32. PROCOPA studija: PROTEINURIJA
PROCOPA Study Group. J Hypertens. 2002; 20:

33. Labai svarbus žingsnis – apsauga nuo mikroalbuminurijos išsivystymo

34. BENEDICT studija ankstyva profilaktika – mikroalbuminurijos perspėjimas
RENAAL
IDNT
BENEDICT
IRMA-2
LIN
Normoalbuminurija
Makroalbuminurija
Mikroalbuminurija
20-199
200
UAE (µg/min) <20
> _
Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:
ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

35. Ar galima apsaugoti
nuo mikroalbuminurijos išsivystymo sergančius cukriniu diabetu?

36. BENEDICT studija Pacientai Tikslas Kontrolės tikslas
Tikslinis kraujospūdis
1204 pacientų, sergantys 2 tipo diabetu ir turintys normalią albumino ekskreciją
Apsaugoti nuo mikroalbuminurijos išsivystymo (nefropatijos pradžia)
HbA1c <7.0%
≤120/80mmHg
Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

37. STUDIJOS DIZAINAS Įtraukimo periodas GYDYMO PERIODAS AKFi neskiriami
Trandolaprilis (2mg/d)
KKB neskiriami
Verapamilis S.R. (240 mg/d)
Randomizacija
Trandolaprilis (2mg/d) plius Verapamilis S.R. (180 mg/d)
Placebas -6 -5 -4 -3 -2 -1 6 12 18 24 30 36
savaitės
mėnesiai
Albuminas šlapime
AKS vertinimas ir įprastiniai laboratoriniai tyrimai

38. Kumuliacinis mikroalbuminurijos
(BErgamo NEphrologic Diabetic Complications Trial)
PIRMINĖ BAIGTIS: MIKROALBUMINURIJOS PRADŽIA 10 15 6 12 18 24 30 36 42 48 5
Kumuliacinis mikroalbuminurijos
dažnis (proc.)
Laikas (mėnesiai)
Trandolaprilis plius Verapamilis SR
17 įvykių
Placebo
30 įvykių
RR= 0.39; P=0.01
61%
Mikroalbuminurijos pradžia buvo ženkliai atitolinta,
gydant trandolapriliu bei trandolaprilio deriniu su
verapamiliu SR, lyginant su placebu (P=0.01)
N=1204
Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

39. Trandolaprilis / placebas
Mikroalbuminurijos išsivystymo perspėjimas -
Trandolaprilis / placebas 10 15 6 12 18 24 30 36 42 48 5
Mėnesiai
Trandolaprilis
18 įvykių
Placebas
30 įvykių
P=0.01
53%
Kumuliacinis mikroalbuminurijos (proc.)
Trandolaprilis
Placebas
Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

40. Mikroalbuminurijos išsivystymo perspėjimas:10 20 6 12 18 24 30 36 42 48 5
Mėnesiai
AKFI
35 įvykiai
Ne AKFI
66 įvykiai 15
P <0.001
Kumuliacinis mikroalbuminurijos
dažnis (proc.)
AKFI
Be AKFI
Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

41. BENEDICT studija IŠVADOS
Optimalus kraujospūdis buvo pasiektas šiame tyrime dalyvavusiems pacientams, sergantiems 2 tipo diabetu su normalia albumino ekskrecija
Mikroalbuminurijos pradžia buvo ženkliai atitolinta, gydant trandolapriliu bei trandolaprilio deriniu su verapamiliu SR, lyginant su placebu (P=0.01)
Mikroalbuminurijos atitolinimas dėl kraujospūdžio sumažėjimo trandolaprilio ir trandolaprilio deriniu su verapamiliu SR grupėse pralenkė tikėtiną .
Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

42. Naujas tikslas –. apsaugoti nuo nefropatijos
Naujas tikslas – apsaugoti nuo nefropatijos pradžios, išvengiant širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų

43. Inkstų ligos yra “tyli liga” − nėra nusiskundimų nei klinikinių požymių − iki ženkliai sutrinka inkstų funkcija >70 proc.
Ženkliai sutrikus inkstų funkcijai kardiovaskulinės mirties rizika yra panaši, kaip persirgus miokardu infarktu.
Hipertenzijos efektyvios kontrolės ir gydymo sudėtinė dalis yra proteinurijos perspėjimas ar gydymas.