1. Mycology

2. עוסקת בתורת הפטריות Mycology פטריות הן תאים אאוקריוטיים:
גרעין עטוף ממברנה גרעינון
מיטוכונדריה מיוזיס, מיטוזיס
הן בעלות דופן (בדומה לחיידקים) אלא שמבנה הדופן שלהן שונה לחלוטין מזה של החיידקים ומכיל גלוקן, מנן, כיטין.
בממברנה יש סטרול.
סדר גודל מעל 5µ.
מחלות הנגרמות עקב פטריות ושמרים: פטרת – mycosis
קור – hyphae; קורים – תפטיר – mycelium
שמרים – yeasts – פטריות שאבדו את היכולת ליצור תפטיר.
מתרבות ברבייה אל – מינית ע"י הנצה (budding).

4. Major Cell Wall Polysaccharides
ß-glucan (b1,3 glucose polymer with b1,6 branches)
mannoproteins (mannose polymer bound to proteins)
chitin (unbranched b1,4 N-acetyl-glucosamine polymer)
-glucan (unbranched a1,3 glucose polymer)
cellulose (unbranched b1,4 glucose polymer)
chitosan (b1,4 glucosamine polymer)
Typical composition of fungal cell wall (ascomycetes, basidiomycetes): 60-70% glucose, 15-20% amino sugars (mainly NAG)

5. Fungal Cell Morphology
2 basic forms: molds and yeasts.
molds: cells have the form of branching filaments (= hyphae). The aggregated mass of hyphae is called mycelium.
yeasts: single round, oval or elongated cells. Multiply by budding or (sometimes) binary fission.

6. גורמים המעודדים התפתחות מחלות פטרייתיות
Immunocompromised hosts
AIDS patients
Neutropenic patients
מקבלי תרופות מדכאות מערכת חיסון
מושתלים למיניהם
חולי סכרת
מקבלי תרופות כימותרפיות
חולי סרטן מוקרנים
מקבלי תרופות אנטיביוטיות בעלות טווח רחב.
תדירות המחלות הפטרייתיות עלתה במידה ניכרת כי הן במידה מרובה תוצר של "הרפואה המודרנית".

7. פקטורים עיקריים המשפיעים על התפתחות מיקוזות
מגע עם הפטרייה
חדירת הפטרייה לגוף או לאתר הפעילות
תנאים המאפשרים ומעודדים התפשטות הפטרייה לרקמות, כלומר – המצב הספציפי (האימונולוגי) והבלתי ספציפי של המאכסן.

8. דרכי חדירת הפתוגן עור פגוע שאיפה (Inhalation) של ספורות לריאות
המערכת האורוגניטלית, המערכת הגסטרואינטסטינלית.
Iatrogenic – קטטרים, כירורגיה.

9. Fungal Classification
Superficial Mycoses
Cutaneous Mycoses
Subcutaneous Mycoses
Systemic Mycoses
Opportunistic Mycosis

10. Superficial Mycoses
לקבוצה זו שייכות פטריות לא חודרניות, לרוב אסמפטומטיות, בעיקר גורמות לפגיעות קוסמטיות. פוגעות בשכבה הקרנית של העור (שכבה חיצונית ביותר). נחשבים כפלורה רגילה, אבל יכולות להיהפך לפתוגניות. תפוצתם העיקרית היא בארצות בעלות מזג אוויר טרופי.
לרוב לא מעוררות תגבוה בגוף, בהיותם חיצוניות.

11. Cutaneous Mycoses
פטריות מקבוצה זו תוקפות שכבת עור האפידרמיס תוך גרימת נזק ו/או הרס של רקמות.
שני סוגי פטריות בקבוצה זו:
Candida and Dermatophytes - בטעות נהגו לכנות "צמחי עור" כי לתפטיר יש צורה של גזע עם ענפים.
למחלה שהן גורמות נהגו לקרוא Tinea שבלטינית פרושה תולעת או אש, בגלל צורת הנגע בעור.

12. Cutaneous Mycoses cont.
גורמים אקולוגיים:
Zoophilic Animals to Humans
Geophilic Soil to Animals and Humans
Anthropophilic - Humans to Humans

13. Cutaneous Mycoses cont.
יכולת לפגוע בשיער בשתי צורות:
כאשר הפטרייה צומחת בתוך השערה Endothrix
כאשר הפטרייה צומחת מסביב לשיער מבחוץ.
Ectothrix
כאשר הפטרייה פוגעת בציפורניים של הידיים או רגליים נקרא Onychomycosis יכול להיגרם על ידי דרמטופיט או שמר, בעיקר קנדידה לסוגיה.

14. Subcutaneous Mycoses
פטרת מסוג זה מתקבלת כאשר נפגע בעור על ידי גוף זר או קוץ. נוצרת דלקת בה מעורבים השכבות העמוקות של העור- דרמיס, קשרי למפה, עצמות. נוצרת קליפה קשה, כיבים, חלקם מפרישים נוזלים.
חשוב לאתר את גורם הפצע לקבלת טיפול בהתאם.
Mycetoma זה המונח הקליני של סוג הנגעים , מלווה באודם, נפיחות, הפרשות.

15. Systemic Mycoses לקבוצה זו קוראים פטרת סיסטמית או פטרת עמוקה
Deep Mycoses and Systemic Mycoses .
פטריות מקבוצה זו פוגעות בעיקר באברים הפניניים של הגוף: ראות, דרכי הנשימה, בצורתם המפושטת יכולים לפגוע באברים אחרים, נגעים חיצוניים על פני העור יתכנו כתופעת לוואי.
תופעות: מחוסר סמפטומים קליניים- המחלה עוברת מעצה ועד לחומרה קטלנית, בעיקר כאשר היא
מפושטת בגוף.

16. Systemic Mycoses cont. טיפול מידיי נדרש למניעת התפשטות המחלה ולסכנת
חיים. מצב זו קיים בעיקר בקרב חולים מדוכאי מע' חיסונית, מצב של אימונוספרסיה יכול לשפעל מצב לטנטי.
פטריות בקבוצה זו בעלי תכונת הדימורפיזם. יש להם שלב ספרופיטי ב-C 25 ( מחוץ לגוף) ושלב פרזיטי ב- C 37 (בתוך הגוף).
תאי השמר מכילים בדופן α glucan והיא עבה ועמידה יותר משלב הקור שבדופן יש β glucan.

17. Cryptococcosis הפטרייה היחידה מקבוצה זו שחסרת התכונה דימורפית.
היא תא שמר בעלת דופן עבה. שתי וארציות
Serotype A+D and Serotype B+C
פתוגניות הפטרייה: הפוליסכריד שבדופן מעכב
פאגוציטוזה. הראות הם אבר המטרה הראשוני, אבל הן
חודרות גם לעמוד השדרה ולמוח לגרום דלקת קרום
המוח Meningitis הפטרייה היא גורם מוביל של
תחלואה ותמותה ברקב חולי AIDS ומושתלים.

18. Opportunistic Mycosis
הפטריות נפוצות על כל מצע, אוויר,לחם, פרות, עור,
מע' עיכול וכו'. במצב זה הם ספרופיטיות (לא גורמות נזק לסביבה). בגלל סיבה כלשהי הם הופכות להיות אלימות, בעיקר אצל בני אדם בעלי מע' חיסונית ירודה עקב מחלות כמו סוכרת, CF, טיפולים ממושכים באנטיביוטיקה וסטרואידים, טיפולים כמוטרפיים, השתלות, AIDS, ועוד. היכולת "לנצל" את חולשת הגוף נתנה להן את שמם- Opportunistic. מספר הזנים של פטריות השייכות לקבוצה זו הוא בעלייה
מתמדת.

19. Opportunistic Mycosis cont.
לקבוצה זו שייכות הפטריות הבאות:
Candida sp, Aspergillus sp, Fusarium sp, Penicillium sp, Alternaria, Zygomycetes

20. Antifungal Agents

22. סוגי טיפול
פעולתם של רוב התרופות הנמכרות היום בשוק מבוססות על הפרעה בשלבים שונים בביוסנטזה של ארגולסטרול או החלפתו בממברנה.

23. הגדרות Fungicidal: תרופות שגורמות למות הפטרייה. לכן פעולתה יותר רצויה.
Fungistatic: תרופות שמפריעות בתהליכים חיוניים לתא. הן יכולות למנוע התרבות, אבל לא הורגות את הדור הותיק.
מתן פומי: לקיחה דרך הפה.
מתן IV: בהזרקה בלבד, לרוב תחת השגחה.

25. Polyenes: Amphotericin B, Nistatin
Azoles derivatives: Fluconazole, Itraconazole,
Miconazole, Ketoconazole,
Clotrimazole etc.
Terconazole, Oxiconazole
Butoconazole, Voriconazole
Allylamines/Thiocarbamates: Naftitine, Terbinafine, Tolnaftate.
Griseofulvin
5-Fluorocytosine
Morpholines
Cell Wall Synthesis Inhibitors: Polyoxins, Nikkomycins; Papulacandins, Echinocandins

28. Polyene תרופה שמקורה בפטרייה בשם: Streptomyces species. לא מסיסה.
לקבוצה שייכות
Amphotericin b, Lipid formulation of AMP B, Nystatin.

29. Polyene
מנגנון פעולה:
המולקולה חודרת לתוך הממברנה הפוספוליפידית תוך יצירת חור-תעלה, חדירות הממברנה גדלה ומאפשרת יציאת מולקולות קטנות מחוץ לתא. מנגנון הקישור של הפוליאן לארגולסטרול טרם הוברר.
מולקולות אשלגן "בורחות" על מחוץ לתא.
תרופות אלו הם פונגיצידיות.

30. Polyene Amphotericin B היא תרופה שמקורה בפטרייה בשם:
Streptomyces nodosum
ניתנת על ידי הזרקת IV עבור חולים עם פטרת עמוקה, ואופורטוניסטים. תוקפת שמרים, עובשים. בגלל הרעלות שלה ניתנת גם
בליפוזומים, אבל המחיר מאד גבוה.

32. חסרון: מולקולה זו בעלת רעילות גבוהה
Polyene - המשך
חסרון: מולקולה זו בעלת רעילות גבוהה
וגורמת תופעות לוואי קשות ברקמות
הכבד, הלבלב, הראות וכליות.
יש זנים שפתחו עמידות לתרופה.

33. Polyene - המשך צורת המולקולה דומה לזו של התרופה הקודמת,
Nistatin :
מקורה בפטרייה בשם: Streptomyces noursei .
צורת המולקולה דומה לזו של התרופה הקודמת,
בעלת פחות קשרים כפולים. ניתנת פומי, וגינלי
או מקומי (קרם).
בגלל צורת לקיחתה גורמת לפחות תופעות לוואי,
אבל גם יעילותה נמוכה. טווח פעולה: שמרים, בעיקר קנדידה אלביקנס. לטיפול במוקוזות, לעור ווגינה
לא לציפורניים.

35. Azole
המקור הוא סינתטי. מכילות טבעות אזוליות המכילות מספר מולקולות חנקן שונה (N).
Imidazoles : Miconazole, Clotrimazole, Ketoconazole.
מכילים 2 מולקולות חנקן בטבעת.
Triazoles : Fluconazole, Itraconazole, Voriconazole, Posaconazole.
מכילות 3 מולקולת חנקן לטבעת.
Ravuconazoleתרופה ניסיונית עדיין..

36. Azole
קבוצה זו היא כוללת את רוב התרופות האנטי פטרייתיות. פועלים נגד תווך רחב של פטריות וגם נגד חיידקים גרם חיובי.
קיימות תרופות פונגיסטטיות- מעקבות מטילציה של
Lanosterol- Precursor של ארגולסטרול.
קיימות תרופות פונגיצידיות- כאשר נקשרות ל- Cytochrome P 450 וחוסמות את הסינתזה של הארגולסטרול.

37. Azole - המשך למשל למושתלים ניתנת התרופה פרופילקטית.
ניתנת פומי, מקומי או IV.
למשל למושתלים ניתנת התרופה פרופילקטית.
חיסרון: יש לעקוב אחר תפקודי כבד,אם נגרם
נזק התהליך הוא לרוב הפיך אם הפסקת
לקיחת התרופות.

38. Azoles-cont. Miconazole(Daktarin): Clotrimazole (Agisten/Canasten):
Dermatophytes, oral candidiasis. Insoluble, Topical use, Not for onychomycosis.No major side effects.
Clotrimazole (Agisten/Canasten):
Vaginal candidiasis. Same as
Miconazole.

39. Azoles-cont. Bifonazole (Agispor):
Cream for skin, nails, Tinea versicolor, seborrheic dermatitis.
Ketoconazole(Nizoral):
Soluble-oral & topical. Yeast and Molds
Cutaneous & systemic. Possible decrease of steroid hormone (testosterone) hepatotoxy. Tablets, Shampoo.

40. Azoles-cont. Triazoles:
Fluconazole (Diflucan) & Itraconazole (Sporanox)
Soluble,systemic mycosis, superficial mycosis. Oral,IV,
Fluco- Brain passage. Resistance, Prophylaxis.
Itra- Aspergillosis. Drug interaction.

41. Azoles-cont. Voriconazole:
New, IV,Oral. Invasive Aspergillosis and Candidiasis. Fusaruim. Visual disturbance,
Posaconazole (Noxafil):
Oral, Prophylaxis-Candidiasis & Aspergillosis. Some activity against
Zygomycosis.

43. Pyrimidine – NucleosideAnalogues
קבוצה זו היא משבשת את סינתזת DNA תוך יצור חלבונים חסרי תועלת וגם מעקב סינתזת DNA.
תרופה זו משמשת כטיפול נגד Candida, Cryptococcus בעיקר. תווך פעולה מאד מצומצם.
ניתנת פומי, בעיקר כטיפול נגד קנדידה בפה.
5- Flurocystosine (5FC) זה השם הגנרי של התרופה.
5FC and Amp B and Fluconazole עובדות בסינרגיזם לאפשר הורדת המינון, העמידות וזמן הנטילה.

44. Griseofulvin
תרופה אנטי פטרייתית שגורמת לפולימריזציה של ה- microtubules , ניתנת פומית לטיפול בדרמטופיטים, לא פועלת נגד קנדידה לסוגיה.
מקורה בפטריית ה Penicillium .
יש ליטול את התרופה לאורח זמן, גם כאשר ניראה שהכל עבר.

45. Allylamines תרופה אנטי פטרייתית זו פועלת כמעקבי אנזים
Squalene epoxidase בביוסנטזה של הארגולסטרול.
ניתנת פומי ומקומי כנגד דרמטופיטים, לא יעילה כנגד שמרים.
השם הגנרי של תרופה זו הוא Terbinafine .

47. Thiocarbamates לקבוצה זו שייכים : Tolnaftate (Pitrex, Phytodem) :
אופן פעולתה דומה לקצובה הקודמת.
קיימת בקרם ובתרחיף.
פועלת נגד דרמטופיטים.

48. Amorolfine Amorolfine לקבוצה זו שייכים : Amorolfine ( Loceril) :
מעכבת סנתזת ארגוסטרול.
שימוש האחרון הוא בלק לטיפול בפטרת הציפורניים.

49. Echinocandins Echinocandins
אופן פעולה דרך דופן התא על ידי עיכוב סינתזת גלוקן.
מבנה של ליפופפטידים.
לקבוצה שייכים:
Caspofungin, Micafungin & Anidulafungin ( רק עכשיו יצא לשוק).
מסיסותם דלה, ספיגה פומי דלה.

50. Echinocandins Echinocandins Caspofungin
תרופה זו נכנסה לשימוש ב פועלת נגד
Aspergillus & Candida . ניתנת IV. לא פועלת נגד Cryptococcus neoformans
נגד קנדידה היא פונגיסידל ונגד אספרגילוס היא פונגיסטטית. Zygomycetes הם עמידים לה תרופה זו.

51. Fluconazole (non albicans), AMP, Caspofungin (Cryptococcus neoformans)
Resistance
Resistance
נרכשת: אפשר לפתח רגישות לתרופה תוך כדי שימוש.
Fluconazole (for Candida albicans), 5FC, Itraconazole.
רגישות inherent(פנימית):
Fluconazole (non albicans), AMP, Caspofungin (Cryptococcus neoformans)

52. Future Future אופציות לפעולת תרופות עתידיות:
כיטין, סינתזת גלוקן, תמיסות ליפידיות, מעכבי גורמי התארחות ה- apex, שילוב של תרופות קיימות בניהם ושילוב עם קבוצות אחרות של חומרים משפרי מערכת החיסונית (ציטוקינים)
אולי גורמים אחרים.