1. فارماکولوژی اعصاب اتونوم
Dr. Azadeh Motavallian

8. تفاوت سیستم اعصاب سوماتیک و اعصاب خودکار
1) بر عکس اکسون اعصاب اتونوم، اکسون اعصاب سوماتیک گانگلیون ندارد.
2) بر عکس سیستم اعصاب اتونوم، اعصاب سوماتیک دارای غلاف میلین هستند.
3) اعصاب سوماتیک تنها وارد ماهیچه های مخطط شده و میانجی عصبی آنها استیل کولین(ACh) است. در مقابل میانجی عصبی اعصاب اتونوم Ach یا نوراپینفرین (NE) می باشد.
4) عملکرد سیستم اعصاب سوماتیک تحت کنترل بدن بوده در مقابل سیستم اعصاب اتونوم عملکردی غیر ارادی دارند.

9. سیستم اعصاب سمپاتیک
دارای 22 زوج گانگلیون موازی نخاع (paravertebral) به صورت 2 زنجیر در 2 طرف نخاع و نیز 3 جفت گانگلیون اطراف نخاع(perivertebral)
نورون های پره گانگلیون سمپاتیک ACh (کولینرژیک) و نورون های پست گانگلیون سمپاتیک (به استثنای اعصاب غدد عرق) NE(آدرنرژیک) آزاد می کنند.
نورون های سمپاتیک غدد عرق از نوع کولینرژیک بوده و ACh آزاد می کنند.
نورون های سمپاتیک آرتیول های آوران کلیه دوپامین ترشح می کنند و سبب شل شدن ماهیچه های صاف عروق کلیه می شوند.

10. سیستم اعصاب پاراسمپاتیک
اکسون های پیش گانگلیونی پاراسمپاتیک از اعصاب مغزی 3، 7،9، 10 و دومین تا چهارمین عصب لگنی خارج می شوند.
نورونهای پره گاگلیونیک و پست گانگلیونیک Ach آزاد می کنند.

11. تفاوت سیستم اعصاب سمپاتیک و پاراسمپاتیک
1) از نظر طول آکسون 2) از نظر میانجی عصبی آزادشده

14. نحوه سنتز و حذف ACh

15. نحوه سنتز و حذف نوراپینفرین (NE) و اپینفرین (E)

16. نحوه حذف نوراپینفرین (NE) و اپینفرین (E)
1) متابولیزم: @ توسط آنزیم MAO در انتهای اعصاب توسط آنزیم COMT در خارج از عصب ویا در شکاف سیناپسی 2) بازجذب (reuptake) به انتهای اعصاب 3) دیفوزیون

17. تقسیم بندی رسپتورهای اتونومیک
1) رسپتورهای کولینرژیک:a ) نیکوتینیک : NM/NN
b) موسکارینیک: : M1-5
2) رسپتورهای آدرنرژیک: a) α1/2
b) β1/2

20. داروهای پاراسمپاتومیمتیک

21. Cholinoceptive Sites: Receptor Subtypes
Muscarinic: M 1 (nerves)
M 2 (cardiovascular)
M 3 (glandular)
all blocked by atropine
Nicotinic: NM (skeletal muscle)
blocked by curare
NN (nerves)
blocked by hexamethonium
M1 and M3 are IP3 DAG cascade
M2 is Inhibition of cAMP production and activation of K+ channels
Consider selectivity issue: drugs with properties similar to acetylcholine (I.e., activate all receptor sites) would have very nonselective effects, with little therapeutic uses.
Goal of drug development is to create molecules with receptor selectivity or pharmacokinetic selectivity (e.g., topical)
receptor selectivity : atropine vs curare, vs hexamethonium

22. Some Examples of the Drugs
Direct-acting
Acetylcholie (B)
Bethanechol (M)
Carbachol (B)
Pilocarpine (M)
Nicotine (N)
Indirect-acting
Edrophonium (B)
Neostigmine (B)
Pyridostigmine (B)
Echothiophate (B)
parathion (B)
Pilocarpine
M: Muscarinic
N: Nicotinic
B: Both

23. PK
این داروها در ساختمان خود دارای ازت 4 ریشه ای بوده غیر محلول در چربی و نفوذ انک در CNS
استیل کولین در بدن سریعا توسط آنزیم غیر فعال می شود امادرمقابل کارباکل و بتاکول در برابر کولین استراز مقاوم بوده مدت اثر طولانی تری دارند.
مشتقات ارگانوفسفره (بجز اکتیوفات) به میزان زیادی محلول در چربی بوده و جذب و توزیع گستردهای در بدن( حتی CNS) دارند.
مکانیسم عمل
داروهای با اثرمستقیم: اتصال مستقیم به گیرنده های موسکارینی یا نیکوتینی و تقلید عملکرد Ach
داروهای با اثرغیرمستقیم: ایجاد وقفه در عملکرد آنزیم استیل کولین استراز (در مرحله اول پیرو اتصال آنزیم با دارو و هیدرولیز آنزیم، تولید کولین و آنزیم استیله را داریم و در مرحل بعدی آنزیم استیله با آب ترکیب شده و ریشه استیل جدا می شود). با مهار این آنزیم توسط داروهای با عملکرد غیر مستقیم افزایش غلظت استیل کولین در محل گیرنده های کولینرژیک را داریم.

24. اثرات ترکیبات کولینومیمتیک روی اندام های بدن
چشم: انقباض عضله حلقوی عنبیه (تنگی مردمک) و عضله مژهای (تطابق)
تسهیل خروج مایع زلالیه از طریق کانال شلم و کاهش فشار داخل کره چشم
قلب و عروق: مقادیر کم: اتساع عروق، کاهش فشار خون، تاکی کاردی رفلکسی
مقادیر بیشتر: کاهش فشار خون، برادی کاردی، کاهش سرعت هدایت قلب
سیستم تنفسی: تحریک و انقباض عضلات صاف ریوی
افزایش ترشحات دستگاه تنفسی
دستگاه گوارش: افزایش حرکات دودی روده
انبساط اسفنکترها
افزایش ترشحات مجاری گوارشی
مجاری ادراری: انقباض ماهیچه صاف مثانه
انبساط عضلات مثلث و اسفنکتر مثانه
تسهیل دفع ادرار

25. اثرات ترکیبات کولینومیمتیک روی اندام های بدن
غدد مترشحه مختلف: افزایش ترشحات اشکی، عرقی و حلق و بینی
سیستم اعصاب مرکزی: مغز نسبت به نخاع گیرنده موسکارینی بیشتر ولی نخاع نسبت به مغز گیرنده نیکوتینی بیشتری دارد.
نیکوتین روی مغز اثر تحریکی ملایمی داشته و در دوز بالا سبب لرزش، استفراغ و تحریک تنفس می شود.
محل اتصال عصب-عضله: گیرنده های نیکوتینی روی ماهیچه های مخطط توسط Ach و نیوتین تحریک شده و پیرو آن دپولاریزاسیون سریع در محل اتصال عصب-عضله و افزایش نفوذ پذیری به یون سدیم را داریم بروز انقباضات ضعیف تا متوسط در ماهیچه های مخطط
نکته: با مصرف دوز بالای داروهای محرک نیکوتینی به جای انقباض ماهیچه حالت شلی و فلج در ماهسچه ایجاد می شود.

26. کاربرد های بالینی داروهای کولینومیمتیک
Direct-acting
Bethanechol postoperative & neurogenic ileus & urinary retention
Carbachol Glucoma
Pilocarpine Glucoma, Xerostomia
Indirect-acting
Edrophonium Test of Myasthenia gravis
Neostigmine Myasthenia gravis
Pyridostigmine //
Physostigmine Glucoma
Echothiophate Glucoma

27. مسمومیت با داروهای کولینومیمتیک
1) علائم مسمومیت با با داروهای کولینومیمتیک با اثر مستقیم : تهوع، استفراغ، اسهال، ترشح بزاق و عرق، اتساع عروق پوست، اتساع برونش درمان مسمومیت: تجویز آتروپین 2) علائم مسمومیت با با داروهای کولینومیمتیک با اثرغیر مستقیم(مصرف در کشاورزی و یا به عنوان گازجنگی) تنگی مردمک، ترشح بزاق و عرق، تنگی نفس، اسهال، استفراغ درمان مسمومیت: تجویز آترپین/ پیرالیدوکسیم ؟ 3) علائم مسمومیت با با داروهای محرک نیکوتینی: تشنج، کوما، وقفه تنفسی، شلی عضلانی، هیپرتانسیون، بی نظمی درمان مسمومیت: ؟

28. داروهای آنتی کولینرژیک

29. Key Drugs Muscarinic Blocker Nonselective: ATROPINE (آتروپین)
M1 selective: PIRENZEPINE(پیرنزپین)
Nicotinic Blocker
Ganglion blockers :HEXAMETHONIUM(هگزامونیوم)
NMJ blockers:TUBOCURARINE(توبوکورارین)
Cholinestrase regenarators
PRALIDOXIME(پیرالیدوکسیم)

30. اثر داروهای آنتی کولینرژیک روی اندام های بدن
سیستم اعصاب مرکزی: مقادیر کم: برادی کاردی گذرا
مقادیر زیاد: تحریک مغزی، رفتارمانیک، بی قراری، هذیان
چشم: میدریازیس، انبساط ماهیچه تطابق، فلج تطابقی چشم (cycloplegia)،افزایش فشار داخل کره چشم
سیستم قلب و عروق: دوز کم و درمانی: بروز برادی کاردی گذرا از طریق اثر مسیر بصل النخاع
دوز بالا: بروز تاکیکری ناشی از مهار گیرنده های موسکاینی خود قلب
نکته: تاثیر اندک روی فشار خون؟
اتساع عروق خونی پوستی و گردن (atropine flush)

31. اثر داروهای آنتی کولینرژیک روی اندام های بدن
سیستم تنفسی: کاهش ترشحات بینی،حلق، برونش
اتساع مایچه های برونش و تسهیل تنفس داروی ایپراتروپیوم؟
دستگاه گوارش: کاهش انقباضات و حرکات پیش برنده معده و روده
دستگاه ادراری-تناسلی: انبساط ماهیچه صاف مثانه
انقباض عضلات مثلث و اسفنکتر مثانه
احتباس ادراری
پوست و غشاء مخاطی: کاهش تعریق و بروزخشکی و داغی پوست (به علت بلوک مسیر اعصاب سمپاتیک کولینرژیک)
احتمال بروز تب آتروپینی در کودکان

32. کاربرد های بالینی داروهای آنتی کولینرژیک
اختلالات سیستم اعصاب مرکزی:
داروی کمکی در درمان پارکینسون؟ : تری هگزی فندیل
پیشگیری یا درمان بیماری حرکت: دیمن هیدرینات
اختلالات چشمی:
ایجاد میدریازیس و یا سیکلوپلژی جهت معاینه چشم: هماتروپین، سیکلوپنتولات
اختلالات دستگاه گوارش:
درمان اختلالات اسپاسمی: کلیدینیوم، دی سیکلومین
درمان کولیک صفراوی: ترکیب مورفین و آتروپین؟
کاهش ترشح اسید معده: پیرنزپین

33. کاربرد های بالینی داروهای آنتی کولینرژیک
اختلالات قلبی-عروقی: برادی کاردی سینوسی: آتروپین (کاهش زمان تحریک ناپذیری و افزایش ضربان بطنی)
اختلالات تنفسی: درمان تنگی نفس: ایپراترپیوم برومید
درمان مسمومیت با مهار کننده های کولین استراز (حشره کش یا گاز جنگی): آتروپین: 2-1 میلی گرم، وریدی، هر 15-5 دقیقه تابروعوارض آتروپین

34. داروهای آدرنرژیک

35. دسته بندی آدرنورسپتورها
درجه قدرت
1. a receptors Epi > NE >> Iso
2. b receptors Iso > Epi > NE
انواع آدرنورسپتورها
a 1 , a 2
b 1 , b 2 , b 3
DA1, DA2

36. Adrenergic Agonist Drugs
Direct-acting
Alpha agonists
Alpha1 selective
(Phenylephrine)
Alpha2 selective
(Clonidine)
Nonselective
(NorEpinephrine)
Beta agonists
Beta1 selective
(Isoprotrenol)
Beta2 selective
(Salbutamol)
(Epinephrine)
Indirect-acting
Releasers
(Amphetamines)
Reuptake inhibitors
(TCA)

37. اثر داروهای آدرنرژیک روی اندام های بدن
سیستم قلبی-عروقی: افزایش قدرت انقباض قلب (B1) و افزایش هدایت گره دهلیزی- بطنی
ایزوپروترنول، اپی نفرین: افزایش برون ده قلبی، افزایش قدرت انقباض قلب
نوراپینفرین: کاهش رفلکسی برون ده قلبی (به علت انقباض شدید عروقی و افزایش مقاومت در برابر خروج خون از قلب)
نکته: عدم مصرف اپینفرین در بیماران آنژینی؟؟
اثر روی ضربان قلب: نوراپینفرین: اثربیشتر روی گیرنده های آلفا و اثر اندک روی گیرنده های B: افزایش شدید ضربان در ابتدا اما در ادامه به علت افزایش انقباض عروق و فشار خون برادی کاردی رفلکسی رخ می دهد.
ایزوپروترنول: بروز تاکیکاردی ناشی از اثر مستقیم روی گیرنده های B

38. اثر داروهای آدرنرژیک روی اندام های بدن
اثر بر فشار خون:
دوز کم اپی نفرین: تحریک بتا-2 : کاهش مقاومت عروق محیطی: کاهش فشار خون
دوزبالای اپی نفرین: تحریک آلفا-1 : افزایش مقاومت عروق محیطی: افزایش فشار خون
ایزوپروترنول: تحریک بتا-2 : کاهش مقاومت عروق محیطی: کاهش فشار خون
سیستم اعصاب مرکزی: بیداری، لرزش، تحریک تنفسی و اضطراب
سیستم گوارشی: اتساع ماهیچه های صاف روده و کاهش حرکات روده
سیستم ادراری: اتساع ماهیچه های صاف مثانه و تاخیر در دفع ادرار
چشم: تحریک گیرنده آلفا در ماهیچه صاف عنبیه و بروز میدریازیس
سیستم تنفسی: تحریک گیرنده بتا-2 در عضلات صاف برونش و اتساع آنها: کمک به بهبود آسم

39. اثر داروهای آدرنرژیک روی اندام های بدن
غدد اگزوکرین:
غدد عرق اپوکرین: تحریک گیرنده آلفا و افزایش ترشحات
غدد عرق اکرین: دارای گیرنده موسکارینی
آثار متابولیکی:
تحریک گیرنده بتا: تحریک گلوونئوژنز، افزایش گلیکوژنولیز،کاهش سنتز گلیکوژن: افزایش قند خون
تحریک گیرنده آلفا-2:کاهش ترشح انسولین و افزایش قندخون
تحریک گیرنده بتا-1: افزایش لیپویز
تحریک گیرنده آلفا-2: کاهش لیپولیز

40. داروهای آدرنرژیک با اثر غیر مستقیم
مثال: افدرین، آمفتامین
افدرین: دارای اثرات اینوتروپ و کرونوتروپیک مثبت
منقبض کننده عروق: اثر کمتر از E و NE
موارد مصرف: درمان هیپوتنشن، تنگی نفس گرفتگی بینی
آمفتامین: جذب سریع به مغز و در نتیجه بروز اثرات مرکزی
افزایش هوشیاری، کاهش حس خستگی، حالت سرخوشی، کاهش اشتها، افزایش
متابولیسم بدن

41. کاربرد دارویی داروهای آدرنرژیک
Alpha 1 agonists (Phenylephrine, methoxamine)
Vasoconstriction (Bleeding, Local Anesthesia..)
Shock
Decongestion
Alpha 2 agonists (Clonidine)
Hypertension
Sedation
Analgesia
Withdrawal syndrome
Beta 1 agonists (Isoprotrenol)
Cardiac arrest
CHF
Beta 2 agonists (Salbutamol, Terbutaline)
Bronchial Asthma
Premature laber

42. عوارض جانبی داروهای آدرنرژیک
Hypertension
Dysarrhythmia
Rebound congestion
Ischemia
Insomnia
Tremor
Palpitation
Sweating

43. داروهای مهارکننده آدرنرژیک

44. فنتول آمین (آنتاگونیست برگشت پذیر)
اثرات دارو:
مهارکننده رقابتی گیرنده آلفا1 پس سیناپسی و آلفا-2 پیش سیناپسی
متسع کننده شریان و ورید و کاهش مقاومت عروق محیطی
دارای اثرا مشابه هیستامین و در نتیجه افزاینده ترشح اسید و پپسین
عواض دارو:
احتمال تاکیکاردی رفلکسی، بی نظمی قلبی و آنژین
اسهال و افزایش تولید اسید

45. فنوکسی بنزامین (آنتاگونیست برگشت ناپذیر)
اثرات دارو
مهارکننده برگشت ناپذیرگیرنده های آلفا
متسع کننده عروق و مهار اسپاسم عروقی
کاهش مقاومت عروق محیطی و افزایش حجم فضای عروقی
مورد مصرف: دربیماران مبتلابه فئوکروموسیتوما به منظور کاهش فشار خون
عوارض دارو:
خواب آلودگی تاکیکاردی رفلکسی
پرخونی مخاط بینی میوزیس
اختلال در بروز انزال هیپوتاسیون وضعیتی

46. پرازوسین (آنتاگونیست انتخابی آلفا-1)
آنتاگونیست انتخابی و قوی گیرنده آلفا-1
مصرف به منظور کاهش فشار خون
احتمال بروز پدیده اولین دوز(first dose phenomenon)؟؟؟
داروی جدیدتر با عارضه کمتر: ترازوسین
یوهیمبین (آنتاگونیست انتخابی آلفا-2)
درمان علائم نوروپاتی دردناک در بیماران دیابتی

47. بتابلوکرها
مهارکننده انتخابی(تنها 1 گیرنده) ویا غیر انتخابی (هر دو گیرنده)
متاپرولول و پروپرانولول متابولیسم عبور اول کبدی بالایی دارند.
جذب همه داروهای بتابلوکر غیر انتخابی به استثنای نادولول خوب است.
آتنولول به عنوان مهارکننده انتخابی بتا-1، طول اثر بالایی داشته و 1بار در روز تجویز می شود.

48. کاربرد بالینی بتا بلوکرها
Hypertension (Atenolol, Propranolol)
Angina pectoris (Propranolol, Nadolol)
Heart Failure (Carvedilol, Labetalol)
Arrhytmia after MI (Propranolol, Timolol)
Tremor (Propranolol)
Glaucoma (Timolol)
Hyperthyroidism (propranolol)??

49. خسته نباشید