1. עדכונים בסרטן הערמונית – 'אור בקצה המנהרה?'
עדכונים בסרטן הערמונית – 'אור בקצה המנהרה?'
ד"ר רעיה ליבוביץ-עמית, M.D / Ph.D
המכון האונקולוגי
המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר
מרץ 2017

2. "המסר המרכזי של השיחה"
סרטן ערמונית הינו סל של מצבים ומחלות שונים. הכלים האבחוניים, הטיפוליים, הסיעודיים והפליאטיביים שונים בתכלית בהתאם לשלב המחלה ולמצב המטופל.
בשנים האחרונות חלו פריצות דרך משמעותיות בטיפול בסרטן ערמונית עמיד לסירוס – האתגרים עדיין רבים

4. מבנה השיחה בלוטת הערמונית – אנטומיה ופיזיולוגיה
פתו-פיזיולוגיה של סרטן הערמונית
בדיקות סקר בסרטן ערמונית
מהלך אופייני של סרטן הערמונית לאורך ציר הזמן.
סרטן ערמונית ממוקם
מחלה גרורתית רגישה לסירוס
מחלה גרורתית עמידה לסירוס – עדכונים, התפתחויות ואתגרים

5. בלוטת הערמונית – אנטומיה
בלוטה בגודל 4X3X3 ס"מ (משקל תקין – כ- 20 גרם), החובקת את השופכן במקום מוצאו מבלוטת השתן.

6. בלוטת הערמונית – תפקיד פיזיולוגי
בלוטה אנדוקרינית המייצרת כשליש מנפח הזרע. נוזל הערמונית מספק תזונה לתאי הזרע בנוזל הזרע.
נוזל הערמונית מגדיל את המרכיב הנוזלי של נוזל הזרע ומגדיל את הניידות שלו.
שרירי בלוטת הערמונית משחקים תפקיד בשליטה על זרימת השתן.

7. מחלות שפירות של בלוטת הערמונית
הגדלה שפירה של הערמונית
Benign prostatic hyperplasia
סימפטומים של מערכת השתן התחתונה (lower urinary tract symtoms - LUTS):
דחיפות, תכיפות, נוקטוריה, הססנות, זרם חלש, תחושת התרוקנות לא מלאה, טפטוף, וכו'.
פרוסטטיטיס (דלקת של הערמונית)

8. פתו-פיזיולוגיה של סרטן ערמונית
סרטן ערמונית (prostate adenocarcinoma)נגרם כתוצאה מתהליך התמרה סרטנית של אפיתל צינורות בלוטת הערמונית.
מדד גליסון נותן ביטוי למידת ה'אלימות' של הסרטן.
PSA-חלבון שמיוצר ע"י תאי ערמונית נורמליים וסרטניים

9. אפידמיולוגיה של סרטן הערמונית
סרטן הערמונית היא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בגברים בעולם המערבי.
היא אינה מהווה את גורם המוות מספר אחד מסרטן בעולם המערבי
מחלה של הגיל המבוגר
המגיפה של המאה ה- 21?

10. בדיקות סקר בסרטן ערמונית
סרטן ערמונית מייצר PSA, ו- PSA מהווה 'מרקר' לכמות תאי הסרטן בגוף.
במהלך שנות ה- 90 החל שימוש ב- PSA כבדיקת סקר בסרטן. עם תחילת השימוש ב- PSA כבדיקת סקר, עלתה מאד שכיחות אבחנת סרטן הערמונית.
על מנת שבדיקת סקר תהיה מוצלחת, יש לוודא כי היא לא רק מעלה שכיחות אבחנה אלא גם מקטינה תמותה מהמחלה.
עד היום לא ברור אם בדיקת PSA מקטינה תמותה מהמחלה.המחקרים אינם חד משמעים אבל רובם שליליים.
רב הנחיות היום לא ממליצות על בדיקת PSA כסקר בגברים בריאים באף גיל.

11. Disease Continuum in Prostate Cancer
Death
Docetaxel*
Castration
Tumor volume
Local Therapy
PSA
Asymptomatic
Local
Disease
Symptoms
Non-Metastatic
Metastatic
Castration Sensitive
Castration Resistant
Death from Prostate Cancer
Time

12. סרטן ערמונית מקומי – הצגת המחלה
בדיקת סקר – PSA / סימפטומים של LUTS
בדיקה רקטלית +US ערמונית+ביופסיה + ±PSA בדיקות הדמיה
קביעת דרגת הסיכון של הסרטן

13. סרטן ערמונית מקומי - טיפול
דרגת סיכון נמוכה ביותר – בדרך כלל מעקב אקטיבי
דרגת סיכון נמוכה – בדרך כלל טיפול 'דפיניטיבי' מרפא: ניתוח, קרינה, ברכיתרפיה )אלא אם כן אורך החיים הצפוי הינו קטן מ- 10 שנים)
דרגת סיכון בינונית, גבוהה או גבוהה מאד–
כריתת ערמונית רדיקלית (radical prostatectomy) או קרינה חיצונית (±טיפול הורמונלי)

14. סרטן ערמונית מקומי – תופעות לוואי של הטיפולים ומעקב
תופעות לוואי של כריתת ערמונית או של קרינה כוללות: אי-שליטה על סוגרים ירידה בתפקוד מיני עד כדי אימפוטנציה
תופעות לוואי של טיפול הורמונלי מסרס כוללות: עייפות, שינויים במבנה הגוף, גלי חום, אימפוטנציה, עלייה בסיכון לסכרת ומחלות קרדיווסקולריות, אוסטאופורוזיס.
המעקב לאחר ניתוח או קרינה הינו אחר PSA.
עליית PSA לאחר טיפול דפיניטיבי נקראת 'כישלון ביוכימי' -> משמעות הדבר היא כי נותרו תאי סרטן בגוף.

15. סרטן ערמונית גרורתי - הצגה
חלק קטן (15%) מהחולים מציגים עם סרטן ערמונית גרורתי.
ברב רובם של החולים הללו, הגרורות הן בעצמות (פעמים רבות- בעצמות בלבד), והמחלה תתגלה סביב בירור כאב ממקור גרמי (גב, אגן וכו').
בדרך כלל, מדובר על מחלה אלימה במאפיינה (גליסון גבוה). רמות ה- PSA יכולות להיות גבוהות מאד.
התיאוריה היא כי מחלת ערמונית גרורתי בפרזנטציה הינה בעלת מאפיינים פתולוגיים וקליניים שונים מסרטן הערמונית המקומי.
לעתים מציגה כמצב חירום רפואי– SCC

16. מחלה גרורתית - טיפול
העצמות הינן האתר הראשון לגרורות מסרטן הערמונית. תיתכן גם התפשטות לבלוטת לימפה, ובשלבים מאוחרים יותר לאיברים ויסרליים. יש להתחיל טיפול הורמונלי מסרס .
כיום גם מתחילים בטיפול כמותרפי כבר בשלב זה.
אם spinal cord compression - סטרואידים במינון גבוה וטיפול דפיניטיבי.
איזון כאב

17. צ'רלס היגינס חתן פרס נובל 1966
The first series of patients with prostatic cancer treated by orchiectomy 16 comprised 21 patients with far advanced metastases; only 4 of them survived for more than 12 years. Despite regressions of great magnitude, it is obvious that there were many failures of endocrine therapy to control the disease but on the whole, the life span had been extended by the novel treatments and there had been a decrease of man-pain hours.
Stilbestrol, which had been discovered in 1938 by E. C. Dodds et al. 15, was the first synthetic substance to control cancer; hence the study of the prostate cancers was the start of chemotherapy of malignant disease.

18. הציר ההורמונלי זולדקס סופרפקט דקהפפטיל LHRH היפותלמוס LH יותרת המוח
טסטוסטרון
אבודרט
דיהידרוטסטוסטרון
אשכים
סירוס
גידול בערמונית
קזודקס

20. CHAARTED

21. סרטן ערמונית גרורתי רגיש לסירוס
רב רובם של החולים יגיבו במהירות לטיפול הורמונלי מסרס – תגובה קלינית (שיפור בכאב), ירידת PSA ושיפור הדמייתי.
משך התגובה לטיפול הורמונלי מסרס משתנה מאד (מכמה חודשים ועד שנים ארוכות), ואין לנו כיום קריטריונים טובים לנבא מהו משך התגובה הצפוי.
היבטים פליאטיביים בשלב זה: א. כאב ב. תופעות לוואי של טיפול הורמונלי מסרס ג. היבטים נפשיים-רגשיים במחלה כרונית שאינה ברת ריפוי

22. תופעות לוואי של טיפול הורמונאלי
ירידה באנרגיה
אימפוטנציה
גלי חום
אוסטאופורוזיס/אוסטאופניה
אובדן מסת שריר ושינוי מבנה הגוף (השמנה בטנית, הגדלת שדיים)
אנמיה
סיכון מוגבר למחלות לב וסינדורם מטבולי

23. סרטן ערמונית עמיד לסירוס
הגדרה – עליית PSA (או התקדמות מחלה קלינית) בנוכחות רמות מסרסות של טסטוסטרון.
משמעות הדבר היא כי המחלה רכשה עמידות לטיפול הורמונלי מסרס.
'השלב האחרון' בספקטרום הקליני של סרטן הערמונית.
ההישרדות החציונית בשלב זה נמדדת בין שנתיים לשלוש.
מחלה זו מטופלת במסגרת הדיסיפלינרית של האונקולוגיה הקלינית.
שלב זה דורש התערבות פליאטיבית משמעותית.

24. סרטן ערמונית עמיד לסירוס – 'אור בקצה המנהרה'
עד לפני כעשור - המחשבה היתה כשרמות הטסטוסטרון עולות על אף סירוס, המחלה אינה רגישה יותר לטיפול הורמונלי.
אפשרות הטיפול היחידה עד לאחרונה היתה כמותרפיה (docetaxel), שהאריכה את ההישרדות החציונית במספר חודשים.
מחקר בסיסי של העשור האחרון הוכיח כי בחלק מהמקרים, המחלה ממשיכה להיות רגישה לטיפול הורמונליים חליפיים.

25. Disease Continuum in Prostate Cancer
Death
85%
15%
Metastatic
Docetaxel*
Castration
Tumor volume
Local Therapy
PSA
Asymptomatic
Local
Disease
Symptoms
Non-Metastatic
Metastatic
Castration Sensitive
Castration Resistant
Death from Prostate Cancer
Time
Before 2011

26. Prostate cancer drug development
Mildly
ADT
Abiraterone
Abiraterone
ADT + Docetaxel (High volume)?
Enzalutamide
Enzalutamide
Sipuleucel-T
Docetaxel
Cabazitaxel
Radium 223
Modified form Cora Sternberg, ESMO 2014
Best supportive care

27. Current therapeutic landscape in mCRPC
Abiraterone
(post-chemotherapy)
Abiraterone
(pre-chemotherapy)
Enzalutamide (post-chemotherapy)
Enzalutamide (pre-chemotherapy)
Docetaxel
Cabazitaxel
Mitoxantrone
2004
2010
2011
2012
2013
Sipuleucel-T
Zoledronic acid
Denosumab
Radium-223

28. CRPC Remains Driven by Androgen Receptor Signalling – AR Alterations Selected During Therapy
AR splice variants2
AR overexpression2
AR mutants2
PI3K/AKT/ERK/mTOR
Androgen production by adrenal glands and prostate tumor2 AR
PI3K/AKT/ERK/mTOR
CRPC remains driven by Androgen Receptor signaling - AR alterations selected during therapy
Up to 80% of CRPCs have been reported to carry an elevated AR gene copy number, and about 30% have a high-level amplification of the gene. AR mutations are also commonly observed and have been found in approximately 10-30% of the CRPC treated with antiandrogens; however, the frequency and significance of AR splice variants is still unclear. Because AR c are found almost exclusively in CRPC, these alterations must have been selected for during therapy. Interestingly, these aberrations lead to activation of the receptor, despite treatment-induced emergence of therapy-resistant tumor clones. Therefore, future novel treatment strategies should focus on suppressing AR activity in CRPC.
potential resistance mechanisms to enzalutamide include AR amplification, AR splice, or deletion variants where the AR remains constitutively active, mutation of the ligand binding site, and cross-talk between AR and growth factor and oncogenic kinase pathways [9–11, 14–15]. Many of these mechanisms would also be expected to result in resistance to abiraterone acetate's effect on ligand production. Recent in vitro data suggests that abiraterone may also have direct AR antagonistic effects [16], providing further mechanistic rationale for the responses observed in this study to second-line treatment with abiraterone acetate.
T/DHT
NUCLEUS
Signaling cross-talk1,2
Upregulation of AR cofactors1,2
1Heinlein CA et al. Endocr Rev. 2004;25(2): Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2010;5(5):
Up to 80% of CRPCs elevated AR gene copy number, 30% high-level amplification of the gene.
AR mutations common 10-30% of the CRPC treated with antiandrogens

29. Taxotere

33. Cabazitaxel

34. Cabazitaxel: Chemical structure, mechanism of action and indication
Chemical structure: semi-synthetic taxane
developed to overcome taxane resistance
Mechanism of action: microtubule stabiliser
inhibits cell division and tumour cell proliferation by binding to and stabilising tubulin
Indication
in patients with mCRPC previously treated with docetaxel
docetaxel
cabazitaxel

35. Cabazitaxel: Efficacy outcomes of TROPIC trial
Treatment
Median OS
Cabazitaxel
15.1 mo
Mitoxantrone
12.7 mo
30% risk reduction
Probability of OS (%)
Mitoxantrone*
Cabazitaxel*
100 80 60 40 20
Time (mo)
HR=0.70
95% CI: P<0.0001 6 12 18 24 30
CBX
377
300
188 67 11 1
MTX
378
321
231 90 28 4
No. at risk
de Bono JS et al. Lancet 2010;376:
*Prednisone in both arms

36. Abiraterone

37. Abiraterone: Mechanism of action and indication
inhibits testosterone production in testis, adrenal glands, and prostate
17α-hydroxypregnenolone
17α-hydroxyprogesterone
Pregnenolone
Progesterone
DHEA
Androstenedione → Testosterone
C17,20 lyase
17α-hydroxylase
CYP17
Abiraterone (steroidal)

38. Abiraterone inhibits CYP17: 17α-hydroxylase/17,20-lyase
(with prednisone)
DHEA
Cortisol
11-deoxycortisol
CYP17: 17α-hydroxylase
CYP17: C17,20-lyase
Androstenedione
Testosterone
Estradiol
Corticosterone
Aldosterone
17OH-pregnenolone
Pregnenolone
Deoxycorticosterone
ACTH
Abiraterone
Its principle mode of action
Inhibits testosterone production in the testis, adrenal gland and tumor
Hypolkalemia, fluid retension and hypertension
ACTH=adrenocorticotropic hormone; CYP=cytochrome P450; DHEA=dehydroepiandrostenedione.
Attard G, et al. J Clin Oncol 2008;26:4563−571

39. Abiraterone (post-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-301 trial
Treatment
Median OS
Abiraterone
15.8 mo
Placebo
11.2 mo
Overall survival (%)
Time (mo)
Placebo+ prednisone
Abiraterone+prednisone
100 60 40 20 80 6 12 18 24 30
HR=0.74
95% CI: P<0.0001
ABI
797
657
473
273 15
PBO
398
306
183
100 6
No.
at risk
Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012;13:983-92

40. Abiraterone (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-302 trial
Treatment
Median OS
Abiraterone
35.3 mo
Placebo
30.1 mo
Time (mo)
Overall survival (%)
100 60 40 20 80
Placebo+
prednisone
Abiraterone+ prednisone
HR=0.79
95% CI: P=0.0151* 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
ABI
546
538
524
503
482
452
421
393
333
175 68
PBO
542
534
508
492
465
437
400
361
283
153 67
No.
at risk
Rathkoph DE al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6):abs. 5
*pre-specified boundary of significance was not reached

41. Abiraterone (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of COU-AA-302 trial
Treatment
Median rPFS
Abiraterone
16.5 mo
Placebo
8.3 mo
Patients without progression (%)
100 60 40 20 80
Time (mo)
Placebo+ prednisone
Abiraterone+prednisone
HR=0.53
95% CI: P<0.0001 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
ABI
546
485
389
311
240
195
157
131
117 66 20
PBO
542
406
244
176
133 99 78 62 45 7
No.
at risk
Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:138-48

42. Enzalutamide

43. Enzalutamide: Mechanism of action and indication
androgen receptor (AR) signalling inhibitor
Tumour death
Enzalutamide
Inhibits nuclear translocation of AR
Inhibits binding of androgens to AR
Inhibits association
of AR with DNA A
Cell nucleus AR 1 3 2
Scher HI et al. ASCO GU Poster LBA1/A2
Xtandi. Package insert and prescribing information. August 2012.

44. Enzalutamide (post-chemotherapy): Efficacy outcomes of AFFIRM trial
Treatment
Median OS
Enzalutamide
18.4 mo
Placebo
13.6 mo 3 6 9 18 21 24 15
100 80 60 40 20
Probability of Overalll Survival (%)
Time (mo) 12
Placebo
Enzalutamide
37% risk reduction
HR=0.63
95% CI: P<0.001
ENZ
800
775
701
627
400
211 72 7
PLB
399
376
317
263
167 81 33 3
No.
at risk
Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367:

45. Enzalutamide (pre-chemotherapy): Efficacy outcomes of PREVAIL trial
Treatment
Median OS
Enzalutamide
32.4 mo
Placebo
30.2 mo
29% risk reduction
Placebo
Enzalutamide
100 80 60 40 20
Probability of Overalll Survival (%)
Time (mo)
HR=0.71
95% CI: P<0.0001 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
ENZ
872
863
850
824
797
745
566
395
244
128 2
PBO
845
835
781
744
701
644
484
328
213
102
No.
at risk
Beer TM et al. NEJM 371;5 july 31, 2014

46. Radium-223

47. Radium-223: Mechanism of action and indication
bone-seeking element, chemically similar to calcium
induced double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells by α-particles, leading to highly localised tumour cell killing
Indication
in patients with symptomatic mCRPC, bone metastases and no known visceral metastases
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1. Bruland OS et al. Clin Cancer Res 2006;12:6250s-7s
2. Henriksen G et al. Cancer Res 2002;62:
3. Brechbiel MW. Dalton Trans 2007;43:

48. Radium-223: Efficacy outcomes of ALSYMPCA trial
Treatment
Median OS
Radium-223*
14.9 mo
Placebo*
11.3 mo
HR=0.70
95% CI: P=
Radium-223
Placebo
Time (mo)
Ra-223
614
578
504
369
274
178
105 60 41 18 7 1
PBO
307
288
228
157
103 67 39 24 14 4 2
No.
at risk
Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23
*administered with best standard of care

49. Prostate cancer drug development
Mildly
ADT
Abiraterone
Abiraterone
ADT + Docetaxel (High volume)?
Enzalutamide
Enzalutamide
Sipuleucel-T
Docetaxel
Cabazitaxel
Radium 223
Modified form Cora Sternberg, ESMO 2014
Best supportive care

50. DNA repair defects associated with PARP inhibitor sensitivity
49 heavily pretreated mCRPC men
PARP inhibitor (olaparib 400 mg BID)
Genomic signature of PARP inhibitor sensitivity in 16/49 (33%)
BRCA2, ATM, BRCA1, PALB2, CHEK2, FANCA, HDAC2
Response to PARP in 14/16
Mateo J et al. New Engl J Med 2015; 373:

51. הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס בשנת 2017
כיום ישנו מספר רב של קוי טיפול בשלב זה.
טיפולים אלו כוללים תרופות הורמונליות, כמותרפיה (שני קוי טיפול אפשריים), טיפול ברדיונוקליד-מכוון-לעצם (אלפרדין=רדיום-223), טיפול אימונלוגי, וטיפול במסגרת מחקרים קליניים.
לא ברור מהו סדר הטיפול האופטימלי בקוי טיפול אלו וככה"נ הסדר האופטימלי יהיה שונה מחולה חולה.
פעמים רבות, בחירת הטיפול תהיה מושפעת משיקולים פליאטיביים ומנגישות התרופות.
הנגשת תרופות מהווה בעייה מרכזית ביותר

52. טיפול תומך עצם

53. היבטים פליאטיביים בסרטן ערמונית עמיד לסירוס
איזון כאב
הופעת 'skeletal related events' – שברים פתולוגיים, spinal cord compression, ניתוחים אורטופדיים, כאב המצריך קרינה פליאטיבית.
תופעות לוואי של הטיפולים ההורמונליים והכמותרפיים.
התמודדות עם התקדמות מחלה ואובדן פונקציה.
סוגיות סוף חיים.

54. תודה