1. טיפולים ביולוגיים בסרטן שד התקוות והאכזבות
ד"ר רינת ברנשטיין מולכו
המכון האונקולוגי
13/7/2011

2. התקוות אבסטין במחלה גרורתית מעכבי PARP במחלה גרורתית
זומרה כחלק מהטיפול המונע

3. אבסטין במחלה גרורתית

4. אנגיוגנזה: יצירת כלי דם חדשים
שלב טרום ממאיר
גידול ממאיר
שגשוג הגידול
חדירה לכלי דם
גרורות "רדומות"
גרורות "פעילות"
גידול חסר כלי דם
שפעול אנגיוגני
גידול עשיר בכלי דם
חדירת תאי גידול
לכלי הדם
זריעת תאי גידול
באתרים מרוחקים
אנגיוגנזה משנית
(לגרורות)
שלבים בהם אנגיוגנזה מהווה חלק מהתקדמות הגידול
Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10

5. ל- Bevacizumab השפעה על אנגיוגנזה בגידול1 2 3
נסיגת כלי דם של הגידול 1,2
מניעת יצירת כלי דם חדשים ושגשוג כלי דם קיימים3–4 1 3
"נורמליזציה" של כלי הדם הנותרים של הגידול 1,4,5 2
1. Willett et, al. Nat Med 2004; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4. Gerber, et al. Cancer Res 2005; 5. Jain. Science 2005

6. אבסטין בהשוואה לטיפולים אחרים
זמן עד להתקדמות מחלה
כימותרפיה + הרצפטין
Docetaxel Chan 1999
Doxorubicin Chan 1999
Paclitaxel Seidman 2004
Vinorelbine Muñoz 2006
Doxorubicin + paclitaxel Jassem 2001
Xeloda + docetaxel O’Shaughnessy 2002
Gemcitabine + paclitaxel Albain 2004
FEC Zielinski 2005
Epirubicin + docetaxel Pacilio 2006
Avastin + paclitaxel E
Paclitaxel E
Time (months)
תרופה בודדת
שילוב מספר תרופות
Median PFS / TTP 2 4 6 8 10 12 14
Avastin + chemotherapy (E2100)
9 months
Herceptin + docetaxel Marty 2005
5.8
11.7
9.0
5.2
6.1
8.3
4.1
6.0
5.3
6.5
11.8
Docetaxel Marty 2005

7. התוויה רשומה
אווסטין בשילוב עם טקסול נרשם כקו טיפולי ראשון בסרטן שד גרורתי:
EMEA (מרץ 2007)
FDA (פברואר 2008)
ישראל (יוני 2008):
ביטוחי קופות
ביטוחים פרטיים

8. זמן להתקדמות מחלה – ניתוח 3 מחקרים
Non-BV (n=1008)
BV (n=1439)
Median, mo
6.7
9.2
HR (95% CI)
0.64 (0.57–0.71)

9. Objective Response Rate*50 45 49 40 35 30 25 32 20 15 10 5
Non-BV (n=788) BV
(n=1105)
*Includes only patients with measurable disease at baseline.

10. אבסטין – האם התאכזבנו? הארכה משמעותית של משך הזמן של שליטה במחלה
דחיית קווי טיפול מאוחרים יותר ותופעות הלוואי הקשורות בהם
אבל
אף מחקר לא הראה יתרון מבחינת אורך החיים בהשוואה בין קבוצות הטיפול

11. מה קרה בשנה האחרונה?
מנהל התרופות האמריקאי (FDA) ביקש לדון בהסרת ההתוויה שניתנה לאבסטין בגלל היעדר יתרון בהארכת ההישרדות הכללית (OS) ובגלל תופעות הלוואי
לעומת זאת, הרשות האירופאית לא חזרה בה ואף הרחיבה את ההתוויה לאבסטין בשילוב עם טקסול או קסלודה
בארץ – אין שינוי מבחינת ההתוויה – ניתן להשיג את התרופה באמצעות ביטוחים פרטיים ומשלימים

12. מעכבי PARP במחלה גרורתית

13. Triple-negative breast cancer
הישרדות של חולות עם סרטן שד גרורתי שאינו רגיש לטיפולים הורמונליים והרצפטין נמוכה באופן משמעותי
מדובר במחלה אגרסיבית יחסית, בד"כ בנשים צעירות, חלקן נשאיות מוטציה ב-BRCA-1 / 2
אין אופציה של targeted therapies בשלב זה

14. PARP inhibitors - the IKEA principle
Normal tissue cells
DNA
repair
Base excision
DNA repair
Homologous
recombination
(HR) repair
PARP inhibitor
Base excision
DNA repair
HR repair
HR repair
Few normal tissue effects
BRCA1/BRCA2 deficient
Tumor cells
HR repair
PARP inhibitor
Base excision
DNA repair
Specific tumor cell killing
Tutt and Ashworth Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005;70:139–148; McCabe N et al. Cancer Res 2006;66:8109–8115

15. למה מעכבי PARP במחלה triple-negative?
לחלק גדול מגידולים אלה מנגנון פגום של תיקון נזקי דנ"א, בדומה לנשים עם מוטציה ב-BRCA
המחקרים נועדו
לבדוק שילוב של תרופות בעלות מנגנונים שונים של פגיעה בתיקון נזקי דנ"א
לנסות להגדיר תת-קבוצות של גידולים שיהיו רגישים במיוחד לשיטת טיפול זו

16. PARP inhibitor -phase II trials
Olaparib (oral PARP inhibitor) in recurrent, advanced breast cancer
Tutt et al, Lancet 2010
54 patients with BRCA mutations
27 = 400 mg Bid
27= 100mg bid
ORR -41%
(22% in low dose)
Gemcitabine/carboplatin +/- iniparib
O’Shaughnessy et al ASCO 2009
1st, 2nd or 3rd line
123 patients with TNBC
ORR 43% vs 16% (P=0.002)
PFS 6.9 vs 3.3 months (P<0.001)
OS 12.2 vs 7.7 months
(P=0.005)

17. אבל במחקר פאזה III...
תוספת של איניפריב לכימותרפיה בקווי טיפול ראשון או שני לא האריכה את הזמן להתקדמות מחלה או משך החיים הכולל
הסתייגות...
96% מהחולות בזרוע הביקורת קיבלו איניפריב אחרי התקדמות המחלה

18. מעכבי PARP – האם התאכזבנו?
יתכן יתרון בקווי טיפול מאוחרים יותר?
קבוצת הנשים עם מחלה triple-negative אינה אחידה – צורך בזיהוי סמנים מולקולריים

19. זומרה כחלק מהטיפול המונע

20. רקע
זומרה ותרופות אחרות מקבוצת הביספוספונטים מאושרות לטיפול במחלה גרורתית לצורך הפחתה ודחייה של סיבוכים מגרורות גרמיות (או בנשים בריאות למניעת סיבוכי אוסטיאופורוזיס)
מחקר אוסטרי (ABCSG-12) - השווה תוספת זומרה מול פלסבו פעם בחצי שנה למשך 3 שנים, במקביל לטיפול הורמונלי שכלל הפסקת וסת יזומה - יתרון בהארכת משך החיים ללא מחלה

21. אבל במחקר AZURE... 3359 נשים עם מחלה מוקדמת (שלבים II-III)
טיפול מונע סטנדרטי עם או בלי זומרה למשך 5 שנים
לא נצפתה הארכת משך החיים ללא מחלה בקבוצת נשים שטופלה בזומרה, מלבד קבוצת הנשים שהיו מעל 5 שנים מהפסקת הוסת (או מעל גיל 60)

22. ההבדלים בין שני המחקרים
משך הזמן ותדירות המתן של זומרה שונים
אחוז הנשים שקיבלו כימותרפיה לאחר ניתוח שונה
יתכן קשר בין יעילות של זומרה לרמות אסטרוגן בגוף?

23. המצב היום זומרה לא רשומה עדיין בעולם להתוויה של תוספת לטיפול מונע
לשקול בנשים צעירות תחת דיכוי פעילות שחלתית (בעיקר בשביל שמירה על צפיפות העצם)
לשקול בנשים מעל גיל 60 עם נטיה לאוסטיאופורוזיס
יש להמתין לתוצאות מחקרים נוספים

24. פרטים אצל האונקולוג המטפל