1. Parengė: rez. I. Varanauskaitė Konsultavo: dr. O. Gustienė
Metabolinis sindromas - kas naujo? (nuo genetikos iki medikamentinio gydymo)
Parengė: rez. I. Varanauskaitė
Konsultavo: dr. O. Gustienė

2. Kas yra metabolinis sindromas?
Sąvoka egzistuoja daugiau nei 80 metų
1923: Kylin describes the clustering of hyperglycaemia, hypertension, and gout
1947: Vague establishes a relationship between “android” obesity and metabolic abnormalities associated with type 2 diabetes and cardiovascular disease
1967: Avogaro, Crepaldi, et al. document the simultaneous presence of obesity, hyperinsulinaemia, hypertriglyceridaemia and hypertension
1988: Reaven describes the “Syndrome X”
1989: Kaplan and the “deadly quartet” (upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridaemia, and hypertension)
1991: DeFronzo and Ferrannini describe the “insulin resistance syndrome”
2001: the term“metabolic syndrome” is coined for the first time by the WHO

3. Metabolinis sindromas ir ŠKL rizika:
In the Atherosis Risk In Communities (ARIC) study, individuals (mean age 54  5.7 years) had an average of 11 years of follow-up. 31.4% of men and 32.0% of women had the metabolic syndrome at baseline as defined with revised NCEP/ATP III criteria (inferior limit for impaired fasting glucose 100 mg/dL).
Among the male participants without diabetes or CVD at baseline, the crude incidence rate of Coronary Heart Disease (CHD) during follow-up was 138.4/10 000/year for those with metabolic syndrome and 92.3/10 000/year for those without metabolic syndrome. The equivalent crude incidence for women was 57.5 versus 22.7.
Among the male participants without diabetes or CVD at baseline, the crude incidence rate of stroke during follow-up was 24.6 /10 000/year for those with metabolic syndrome and 18.1/10 000/year for those without metabolic syndrome. The equivalent crude incidence for women was 19.0 versus 8.5.
As shown on this slide, the relative risk of CHD or stroke in the participants was 50% more in men and twice in women. In both sexes, the risk increases with the increase of the number from 1 to 4 of the components of the metabolic syndrome (figure not shown).
Among the component of the metabolic syndrome, high blood pressure and low HDL-cholesterol exhibited the strongest association with the risk of CHD.
Schmidt MI, et al. (ARIC study) Diabetes Care 2005;28:

4. Metabolinis sindromas jauniems asmenims
Metabolinio sindromo kriterijai (pagal ATP III ir TDF) nustatyti 7,6 - 9,6 % paauglių

8. Diagnostikos kriterijai:
Pasaulio sveikatos organizacija (PSO)
Tarptautinė diabeto federacija (TDF) -
Nacionalinis cholesterolio įvertinimo projektas, Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III)
Kiti
Efforts of these various organizations reflect an attempt to provide criteria which can be used by clinicians in patient evaluation and treatment.

9. Metabolinis sindromas: apibrėžimas
TDF, 2005
Padidėjusi liemens apimtis + du kiti požymiai
↑ Tg ≥ 1,7 mmol/l
↓ DTL-Ch
< 1,03 mmol/l (vyrams)
< 1,29 mmol/l (moterims)
AKS ≥ 130/85 mmHg
Gliukozė plazmoje nevalgius ≥ 5,6 mmol/l ar diagnozuotas 2 tipo cukrinis diabetas
NCEP ATP III, 2001
3 ir > požymių
Centrinis nutukimas
>102 cm (vyrams)
>88 cm (moterims)
↑ Tg ≥ 1,7 mmol/l
↓ DTL-Ch
<1,0 mmol/l (vyrams)
<1,3 mmol/l (moterims)
AKS ≥ 130/85 mmHg
Gliukozė nevalgius ≥ 6,1 mmol/l
Naujausioje MS klasifikacijoje pagrindiniu MS komponentu laikomas pilvinis nutukimas
Šiame apibrėžime liemens apimties riba nurodoma gerokai mažesnė negu kitose rekomendacijose vyrams – ≥94 cm ir moterims – ≥80 cm moterims (europiečiams). Taip pat pateiktos liemens apimties vertinimo ribos pagal etnines ypatybes Kinijos, Japonijos ir Pietų Azijos gyventojams. Siūloma atkreipti dėmesį ir į kitų svarbių požymių, iki šiol neįtrauktų į metabolinio sindromo diagnostikos kriterijus, vertę: pakitusio kūno riebalinio audinio pasiskirstymo, aterogeninės dislipidemijos, endotelio disfunkcijos, protrombozinės ir prouždegiminės būklės.
Siūloma atkreipti dėmesį ir į kitų svarbių požymių, iki šiol neįtrauktų į metabolinio sindromo diagnostikos kriterijus, vertę: pakitusio kūno riebalinio audinio pasiskirstymo, aterogeninės dislipidemijos, endotelio disfunkcijos, protrombozinės ir prouždegiminės būklės. Studijų duomenimis, metabolinis sindromas taip pat gali būti susijęs su daugeliu veiksnių ir būsenų, neįtrauktų į diagnostikos kriterijus – su padidėjusia šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje, serumo viskoziškumo, homocisteino pagausėjimu, padidėjusia apolipoproteino B ir C III koncentracija, nealkoholiniu kepenų suriebėjimu, obstrukcine miego apnėja, kiaušidžių policistoze, mikroalbuminurija 9

10. Metabolinis sindromas: susiję metaboliniai pokyčiai
Centrinio tipo nutukimas
Hiperglikemija, hiperinsulinemija/rezistencija insulinui
Aterogeninė dislipidemija
Arterinė hipertenzija
Protrombozinė ir prouždegiminė būklė
Mikroalbuminurija
Policistinių kiaušidžių sindromas
Miego apnėja
Hiperurikemija
Nealkoholinė kepenų steatozė

11. Liemens apimtis
ATP III
TDF
102 cm
94 cm
88 cm
80 cm

12. Liemens apimties matavimas
Matuoti virš crista iliaca dex. horizontaliai, pradedant nuo vidurio pažasties linijos
Matavimo juostelė neturi įsispausti į odą, turi būti lygiagreti grindims
NHANES III, 1996

13. Antsvoris/nutukimas: pasaulinė epidemija
>1 mlrd. suaugusiųjų pasaulyje:
m. turėjo antsvorio1 - KMI >25 kg/m2
Mažiausiai 300 mln. yra nutukę 2
- KMI >30 kg/m2
1- World Health Organization. Global strategy on diet, physical activity and health, 2003.
Available at: Accessed November 11, 2003.
2- International Obesity Task Force. Available at: Accessed November 13, 2003.

14. Rezistencija insulinui: sutrinka daugelio sistemų veikla
Riebalinis audinys
Padidėja NLRR ir adipokinų išskyrimas
Raumenys
Mažėja gliukozės sunaudojimas
Kepenys
Didėja gliukozės gamyba, sutrinka lipidų apykaita
Endotelis
Endotelio funkcijos sutrikimas

15. Riebalinis audinys: endokrininis organas
Rezistencija insulinui
 Riebalų
 LRR
 TNF , IL-6, leptino, rezistino
 adiponektino

16. Metabolinis sindromas: rezistencija insulinui
Jautrumas insulinui priklauso nuo:
Riebalinio audinio kiekio %
Fizinės būklės %
Genetinių veiksnių %

17. Angliavandenių apykaitos sutrikimai
Atlikus GGTM, galimi 4 rezultatų variantai:
Norma
Sutrikusi glikemija nevalgius
Gliukozės tolerancijos sutrikimas
Cukrinis diabetas
Prediabetas

18. Angliavandenių apykaitos sutrikimų eiga
Nediagnozuotas CD
Prediabetas
Nustatytas CD
Rezistencija insulinui
Insulino sekrecija
Glikemija po valgio
Glikemija nevalgius
Mikrovaskulinės komplikacijos
Makrovaskulinės komplikacijos
Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:

19. Metabolinis sindromas: genetika19

20. Metabolinis sindromas: genetika
Iš MS sudėtinių dalių
labiausiai paveldimas DTL-Ch (50–60%)
mažiausiai – sistolinis kraujospūdis (6–18%)
Paveldėti bendrieji ir mutavę genų aleliai – skatina ligos vystymąsi arba nuo jos apsaugo
Įvairiose etninėse grupėse MS paplitimas skiriasi
“Vakcina”: tinkama mityba, svorio korekcija ir pakankamas fizinis aktyvumas
Lin H-F, Boden-Albala B, Juo SH, et al. Heritabilities of the metabolic syndrome and its components in the Northern Manhattan Family Study. Diabetologia 2005; 48:

21. Aterogeninė dislipidemija

22. Prouždegiminė ir protrombozinė būklė
Didėja uždegimą skatinančių citokinų gamyba:
 IL-6
 C-reaktyvusis baltymas (CRB)
 TNF a
 rezistinas
 adiponektinas
 PAI-1
 fibrinogeno

23. Uždegimas dalyvauja įvairiose aterosklerozės stadijose23

24. hypertensio primaria II° (R-4),
TLK E78
Syndromum metabolicum: adipositas,
diabetes mellitus t.2,
hypertensio primaria II° (R-4),
dyslipidemia ir tt.

25. Metabolinio sindromo gydymas: tikslai
Šalinti priežastį
Antsvorio ir nutukimo mažinimas
Fizinio aktyvumo didinimas
Koreguoti su metaboliniu sindromu susijusias būkles:
Angliavandenių apykaitos sutrikimus
Hipertenziją
Protrombozinę būklę
Aterogeninę dislipidemiją ir kt.

27. Metabolinis sindromas: gydymas
Aterogeninė dislipidemija: statinai, fibratai, nikotininė rūgštis, omega-3 riebiosios rūgštys
Protrombozinė būklė: fizinis aktyvumas, aspirinas
Rezistencija insulinui: metforminas, TZD (pioglitazonas), inkretinai (eksenatidas)
Glikemijos kontrolė
Nutukimo gydymas

28. Rezistencijos insulinui mažinimas: metforminas
Gerėja
Mažėja
Jautrumas insulinui1,2
Fibrinolizė3
Mikrocirkuliacija4
Endotelio funkcija4,5
Lipidų rodikliai
Glikemija1,2
AGE susidarymas6
Svoris
Oksidacinis stresas7
Aterogenezė8
Didėja krešulio stabilumas3
Metformin: multiple mechanisms for vascular protection
Clinical and experimental studies have identified a range of mechanisms that probably contribute to the cardiovascular protection afforded by metformin. These include:
Improved insulin sensitivity, blood glucose control and lipid profiles (especially  triglycerides)
Improved fibrinolysis, reducing the risk of an intravascular thrombus
Beneficial effects on the microcirculation, including improved post-ischaemic blood flow and reduced risk of the ‘no-reflow’ phenomenon occurring post-myocardial infarction
Improved endothelial function.
Direct inhibition of the formation of advanced glycation end-products (AGE), and the associated oxidative stress induced by these toxic metabolites
Reduction of fibrin cross-linking, so that intravascular blood clots can be more easily cleared by the endogenous fibrinolytic system
Reduced oxidative stress, arising from the actions of hyperglycaemia on mitochondria
Inhibition of early steps in atherogenesis, including reduced expression of adhesion molecules by the endothelium, reduced binding of inflammatory cells to the intraluminal vascular surface, and inhibition of infiltration of inflammatory cells into the vessel wall and foam cell formation.
The net result of these actions are consistent with improved vascular outcomes.
1. Giannarelli R, Aragona M, Coppelli A, Del Prato S. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes Metab 2003;29:6S28-35; 2. Després JP. Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk in patients with abdominal obesity, the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Metab 2003:29:6S53-61; 3. Grant PJ. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab 2003;29:6S44-52; 4. Wiernsperger NF, Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication. Diabetes Metab 2003;29:6S77-87; 5. Schafers RF. Do effects on blood pressure contribute to improved clinical outcomes with metformin? Diabetes Metab 2003;29:6S62-70; 6. Beisswenger P, Ruggiero-Lopez D. Metformin inhibition of glycation processes. Diabetes Metab 2003;29:6S95-103; 7. Leverve XM, Guigas B, Detaille D et al. Mitochondrial metabolism and type-2 diabetes: a specific target of metformin. Diabetes Metab 2003;29:6S88-94; 8. Mamputu JC, Wiernsperger NF, Renier G. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6.
Mažėja ŠKL rizika
Diabetes Metab (2003): 1Gianarelli R vol. 29:6S28-35; 2Després JP 29:6S53-61;
3Grant PJ ;29:6S44-52; 4Wiernsperger N 29:6S77-8; 5Schäfers RF 29:6S62-70; 6Beisswenger 29:6S95-103; 7Leverve XM 29:6S88-94; 8Mamputu JC 29:6S71-6;

29. Nutukimo gydymo nuorodos
KMI (kg/m2)
Gydymas
>40
Dieta, fizinis aktyvumas +
Farmakoterapija
Esant kitoms ligoms
Chirurginis gydymas
Guide for selecting obesity treatment
This table summarizes the guidelines for selecting treatment options for obesity [1]. Any effective treatment plan must consider the patient’s willingness to undergo therapy, his/her ability to comply with specific treatment approaches, access to skilled caregivers, and financial considerations. Lifestyle modification, which involves a program of appropriate diet, physical activity, and behavior therapy, should be considered for all patients with a body mass index (BMI) 25 kg/m2. Long-term pharmacotherapy should be considered in appropriate patients who were unable to achieve adequate weight loss after 6 months of lifestyle therapy and who have a BMI 30 kg/m2, or 27 kg/m2 with concomitant obesity-related disease. Bariatric surgery may be necessary in patients with severe obesity who failed to lose weight with non-surgical therapy. Eligible surgical candidates should have a BMI 40 kg/m2 or a BMI 35 kg/m2 and a concomitant serious obesity-related disease.
The Practical Guide: Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. October 2000, NIH Pub No
The Practical Guide: Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. October 2000, NIH Pub. No

30. Ar yra skirtumas?
170 cm
Ūgis
90 kg
Svoris
31.0
KMI

31. Kūno masės indeksas – ar visuomet
atspindi nutukimą?
KMI ≥ 25 kg/m2 – antsvoris
KMI ≥ 30 kg/m2 – nutukimas (NIH, PSO)
Nutukimas – kūno riebalų masė (KRM) 5 % viršija vidutinę KRM to amžiaus ir lyties grupėje:
Moterys yra nutukę, kai KRM sudaro >25–30 % kūno svorio
Vyrai yra nutukę, kai KRM sudaro >20–30 % kūno svorio
National Institutes of Health (NIH). Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults:
The Evidence Report. Washington, DC. Government Printing Office 1998.

32. Bioelektrinis impedansas (BIA)

33. Kompiuterinė tomografija ir branduolinis magnetinis rezonansas

34. Nutukimo medikamentinis gydymas
Sibutraminas
Slopina serotonino, norepinefrino, dopamino
reabsorbciją neuronuose. Gali ↑ AKS, ŠSD.
Orlistatas
slopina riebalų absorbciją (apie 30%),
prisijungdamas prie virškinamojo trakto lipazių. Dažni virškinimo veiklos NR.
Endokanabinoidinių receptorių antagonistai
Rimonabantas – pašalintas iš rinkos
dėl sunkaus šalutinio poveikio: depresijos,
didėjančios savižudybės rizikos. Nutraukti
klinikiniai tyrimai su taranabantu. X S

35. Ateities perspektyvos
“Poly pill” – aspirinas + BAB + AKF inhibitorius + statinas + diuretikas + folio rūgštis vienoje tabletėje.

36. Išeitis visuomet yra, tik reikia nepamiršti kūrybingumo36