1. Edgars Volosnuhins MF V
Lupus nefrīts
Edgars Volosnuhins MF V

2. Sistēmiskā sarkanā vilkēde (lupus erythematosus disseminatus- LED) ir hroniska iekaisīga, autoimūna slimība, kas skar dažādas ķermeņa orgānu sistēmas (nieres, ādu, locītavas, plaušas, nervu sistēmu, sirdi, u.c.)
LED bojājumu pamatā ir autoantivielu un imūno kompleksu veidošanās

3. Amerikas reimatoloģijas koledžas ieviestie LED diagnostiskie kritēriji
Tauriņveida eritēma- plakana vai pacelta eritēma virs malārajiem pacēlumiem
Diskveida izsitumi- eritematozi, cirkulāri pacelti perēkļi ar keratīna lobīšanos; var novērot arī atrofisku rētošanos
Fotosensitivitāte- UV stari veicina izsitumu veidošanos
Orālas čūlas- ārsta novērotas orālas vai nazofaringeālas čūlas
Artrīts- neerozīvs 2 vai vairāk perifērās locītavās
Serozīts- pleirīts vai perikardīts
Nieru bojājums- proteīnūrija >0,5 g/d vai šūnu cilindri
Neiroloģiskas izpausmes- krampju lēkmes vai psihozes bez citiem iespējamiem cēloņiem
Hematoloģiskas izmaiņas- hemolītiskā anēmija ar retikulocitozi, leikopēnija <4000/mm3, limfopēnija<1500/mm3, trombocitopēnija< 100’000/mm3
Imunoloģiskas izpausmes- anti-dsDNS; anti-Sm un/vai anti-fosfolipīdu antivielas
Anti nukleārās antivielas- (ANA un to apakštipi anti- dsDNS, anti-Sm, Anti-Ro, Anti-La u.c.)

4. Ja pacienta slimības vēsturē ir dokumentēti 4 vai vairāk no šiem kritērijiem augsta varbūtība LED diagnozei (jūtīgums 75%, specifiskums 95%)
Tan EM et al:Arthritis Rheum 25:1271, 1982; update by MC Hochberg, Arthritis Rheum 40:1725, 1997

5. LED nefrīta epidemioloģija
LED un LED nefrīta incidenci un prevalenci ietekmē vecums, dzimums, etniskā piederība (afroamerikāņiem biežāk)
LED biežums ♀ 10: ♂ 1
LED prevalence ASV ir aptuveni 40/100’000
Slimības sākums visbiežāk gados
Nieru patoloģija 20-60% gadījumu
Edgar V. Lerma, Allen Nissenson, Nephrology Secrets, 3e (Mosby, 2012)

6. LED klasifikācija
2004. gadā Starptautiskā Nefrologu asociācija kopā ar Nieru patologu asociāciju atjaunoja esošo PVO klasifikāciju.
Jaunā klasifikācija vislabāk apraksta klīniskās un histoloģiskās ainas korelāciju, sniedz prognostisko informāciju un kalpo par pamatu terapijas rekomendācijām
Klasifikācija pamatojas uz GM, imūnfluorescenci un EM ainu
Izšķir 6 klases

7. I klase- minimāli mezangiāls lupus nefrīts
Morfoloģiski: Normāla morfoloģija gaismas mikroskopijā, taču elektronmikroskopiski un imūnfluorescenes mikroskopijā redz minimālus mezangiālus imūndepozītus
Klīniski: Parasti nav nieru bojājuma izpausmes.
Jurgen Floege, Richard J. Johnson et al. Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Edition (Saunders, 2010)

8. II klase- mezangiāli proliferatīvs lupus nefrīts
Morfoloģiski: Mezangiālo šūnu hipercelularitāte ar imūno kompleksu izgulsnēšanos mezangijā.
Klīniski: Līdzīgi kā I klases pacientiem klīniskās izpausmes novēro reti. Pacientiem var būt paaugstināts anti-dsDNS a/v vai arī hipokomplementēmija, taču parasti urīna sediments ir neaktīvs, GFĀ nav samazināts un proteīnūrija reti ir virs 1g/24h

9. Prognoze un terapija I un II klases lupus nefrīta pacientiem
Pacientiem ar I un II klases led nefrītu prognoze ir ļoti laba.
I klases lupus nefrīts ārstējams vadoties pēc ekstrarenālām izpausmēm.
Ja II klases lupus nefrīta pacientiem proteīnūrija līdz 1g/24h, tad terapija analogi I klases pacientiem

10. Sākotnējā terapija prednizolons devā pa 1mg/kg (max 80mg) 1x dienā
II klases lupus nefrīta pacientiem ar proteīnūriju 3>g/24h iesaka terapiju ar glikokortikoīdiem vai kalcineirīna inhibitoriem kā pie minimālu pārmaiņu glomerulonefrīta (MPG)
Sākotnējā terapija prednizolons devā pa 1mg/kg (max 80mg) 1x dienā
vai alternējošo dienu terapija devā pa 2mg/kg (max 120 mg) prednizolona katru otro dienu 1x dienā
GK terapiju lieto 4-16 nedēļas
Pēc remisijas sasniegšanas GK pakāpeniski atceļ 6 mēnešu laikā
Pacientiem, kuriem ir bieži recidīvi vai tie ir steroīdatkarīgi, iesaka kalcineirīna inhibitorus uz 1-2 gadiem.
Minimālais terapijas ilgums, sasniedzot remisiju, ir 4 nedēļas
Ja remisija netiek sasniegta terapiju turpina līdz 16 nedēļām
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2 : 139–274.

11. III klase- fokāls lupus nefrīts
Morfoloģiski:
fokāls (mazāk par 50%), segmentāls vai retāk globāls endo- vai ekstrakapilārs proliferatīvs glomerulonefrīts
Fokāli subendoteliāli depozīti, neliela mezangija ekspansija
Novēro arī nekrozes, hialīnos trombus, pusmēnešus un “vadu cilpas” (wire loops)
Bez aktīvajiem bojājumiem novēro arī hroniskos- segmentāla vai globāla glomeruloskleroze
Jurgen Floege, Richard J. Johnson et al. Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Edition (Saunders, 2010)

12.
Seen here within the glomeruli are crescents composed of proliferating epithelial cells. Crescentic glomerulonephritis is known as rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) because this disease is very progressive. RPGN is a description, not a specific disease. There are multiple causes for RPGN, and in this case it is due to SLE. Note in the lower left glomerulus that the capillary loops are markedly thickened (the so-called "wire loop" lesion of lupus nephritis).
Pamatojoties uz aktīviem un hroniskiem bojājumiem izšķir apakšklases: III A- fokāls proliferatīvs lupus nefrīts III A/C- fokāls proliferatīvs un sklerozējošs nefrīts III C- fokāls sklerozējošs nefrīts

13. Klīniskā aina
Pacientiem ar III A vai A/C klasēm bieži ir mikrohematūrija, hipertensiija, zemi komplementa līmeņi un proteīnūrija.
¼-1/3 no pacientiem būs nefrotiskais sindroms
1/3 būs paaugstināta seruma kreatinīna koncentrācija
Pacientiem ar III C klasi parasti ir hipertensija un samazināta nieru funkcija, taču bez aktīva urīna sedimenta

14. Prognoze
Pacientiem, kuriem iekaisumā iesaistīti tikai daži glomeruli, reakcija uz terapiju ir laba un mazāk par 5% progresē līdz HNS V 5 gadu laikā
Pacientiem ar vairāk izteiktu proliferāciju un vairāk iesaistītiem glomeruliem prognoze līdzīga IV klases pacientiem

15. IV klase- difūzs lupus nefrīts
Morfoloģija:
Difūzas proliferatīvas ekstra- un endokapilāras
Difūzi subendoteliāli imūndepozīti un mezangiālas izmaiņas
Skartajos glomerulos izmaiņas var būt gan globālas, gan semgentālas
Izmaiņas var būt gan aktīvas, gan hroniskas
Jurgen Floege, Richard J. Johnson et al. Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Edition (Saunders, 2010)

16. IV klasei izšķir šādas apakšklases:
IV-S(A) vai IV G(A)- difūzs, segmentāls vai globāls ploriferatīvs lupus nefrīts
IV-S(A/C) vai IV-G(A/C)- difūzs segmentāls vai globāls proliferatīvs un sklerozējošs lupus nefrīts
IV-S(C) vai IV-G(C)- difūzs segmentāls vai globāls sklerozējošs lupus nefrīts

17. Klīniskā aina
Parasti ir augsta seroloģiskā aktivitāte (augsti anti-dsDNS un zemi komplementa rādītāji)
Novēros aktīvu urīna sedimentu, tai skaitā eritrocītu cilindrus
Bieži būs hipertensija, samazināta nieru funkcija, proteīnūrija nefrotiskā sindroma līmenī līdz pat 50% gadījumu

18. Prognoze
Gan III klases, gan IV klases lupus nefrīts ir agresīvas proliferatīvas nefrīta formas
Abu patoloģiju gadījumā indicēta aktīva imūnsupresīva terapija
Līdz ar imūnsupresīvas terapijas ieviešanu IV klases pacientu dzīvildze ir izteikti uzlabojusies:
1953.–1969. gadam, piecu gadu dzīvildze 17%
1970.–1979. gadam, piecu gadu dzīvildze 55%
1990.–1995. gadam, piecu gadu dzīvildze 82%
2000–2010. gadam, piecu gadu dzīvildze 90–95%
Jurgen Floege, Richard J. Johnson et al. Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Edition (Saunders, 2010)

19. Terapija
Terapija sastāv no 2 posmiem sākotnējās terapijas (indukcijas fāzes) un balstterapijas
Sākotnējās terapijas pamatā ir p/o prednizolons devā 1mg/kg (min 4 nedēļas), kura deva pēc tam tiek mazināta mēnešu laikā līdz balstterapijas devai
Glikokortikoīdiem iesaka pievienot:
i/v ciklofosfamīdu devā 0.5–1 g/m2; 1x mēnesī uz 6 mēnešiem (NIH režīms)
i/v ciklofosfamīdu devā 500 mg; 1x/2nedēļās 3 mēnešus (Euro lupus)
Orālu ciklofosfamīdu devā 1.0–1.5 mg/kg/d
Orālu MMF līdz 3g dienā 6 mēnešus
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2 : 139–274.

20. Balstterapija
Pēc sākotnējās terapijas pabeigšanas tiek rekomendēta balstterapija ar azatioprinu devā pa 1.5–2.5 mg/kg/d vai MMF devā pa 1–2 g/d kopā ar zemas devas glikokortikoīdiem ≤10 mg/dienā prednizolona.
Pacientiem, kuri netolerē MMF vai azatioprinu, tos iesaka aizvietot ar kalcineirīna inhibitoriem
Balstterapiju pēc remisijas sasniegšanas iesaka turpināt vēl vismaz 12 mēnešus pirms devas pakāpeniskas samazināšanas
Ja pēc 12 mēnešiem remisija nav sasniegta, iesaka atkārtotu biopsiju, lai noskaidrotu vai ir nepieciešama terapijas maiņa
Ja devas mazināšanas laikā pasliktinās nieru funkcijas vai proteīnūrija iesaka devu atkal palielināt līdz iepriekšējai efektīvai devai

21. V klase- membranozs lupus nefrīts
Morfoloģija: Sabiezētas bazālās membrānas, ar difūziem subepiteliāliem imūniem depozītiem.
Pacientus, kuriem novēro arī subendoteliālus depozītus un proliferāciju klasificē kā V+III, vai V+IV
Klīniski: Parasti izpaužās ar nefrotisko sindromu, taču biopsijas brīdī 40 % būs subnefrotiska proteīnūrija. Un līdz pat 20% proteīnūrija var būt līdz pat 1g/24h. Kā arī citiem nefrotiskā sindroma pacientiem, ir paaugstināts trombožu risks

22. Prognoze un terapija HNS V attīstās 8-12% pēc 7-12 gadiem
Trombotiskās komplikācijas attīstās 13-23% pacientu.
GFĀ samazinājumu novēro līdz 20% pacientu
Spontāna smagas proteīnūrijas remisija ir ļoti reta
Terapija:
Pacientiem, kuriem proteīnūrija nesasniedz nefrotiskā sindroma lielumu, iesaka lietot antihipertensīvu un antiproteīnūrisku terapiju. Un uzsāk GK terapiju vadoties pēc ekstrarenālām izpausmēm
Pacientiem ar nefrotisku protēinūriju un izolētu V klasi, bez augstākminētās terapijas pievieno arī glikokortikoīdus (5-10 mg/24h) un ciklofosfamīdu (0,5-1 g/m2/1x mēnesī) vai ciklosporīnu (4–6 mg/kg/24h), vai MMF (1-1,5 g 2x/dienā), vai azatioprinu (1–2 mg/kg/24h)
Terapijas ilgums vismaz 6 mēneši
KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis.

23. VI klase- sklerotisks lupus nefrīts
Morfoloģija: 90% vai vairāk glomerulu globāli sklerozēti, tubulāra atrofija, intersticiāla fibroze, nenovēro imunoloģisku aktivitāti
Klīniskā aina: Smagi nieru darbības traucējumi līdz pat HNS V, var novērot arī proteīnūriju un dažkārt hematūriju
Terapija: Antiproteīnūriska un antihipertensīva terapija, imūnsupresīva terapija- vadoties pēc ekstrarenālām izpausmēm

24. Hidroksihlorohīna (HH) lietošana
Pacientiem ar jebkuru lupus nefrīta formu iesaka lietot hidroksihlorohīnu maksimālā dienas devā pa 6–6.5 mg/kg, ja vien nav kāda specifiska kontrindikācija
Pamatojums: ir pētījumi, kuros novērots, ka pacientiem, kuri lietojuši hidroksihlorohīnu ir mazāks risks sasniegt HNS V (HR 0,29), mazāks vaskulārās trombozes risks (OR 0,62)
Prospektīvā novērojuma pētījumā pacientiem, kuri saņēma HH varbūtība sasniegt HNS V vai arī 50% GFĀ samazinājumu bija 38%
Savukārt pacientiem, kuri nesaņēma hidroksihlorohīnu, varbūtība sasniegt šos pašus rādītājus bija 70%
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2 : 139–274.

25. Klīniskā gadījuma piemērs

26. Sūdzības un slimības anamnēze
Paciente 34 gadus veca, stacionējusies PSKUS 8.nodaļā nieru biopsijas veikšanai
Apskates brīdī paciente sūdzas par sliktu dūšu apetītes trūkumu, vājumu, tūsku ap acīm un kājās, kā arī par izsitumiem uz sejas un kreisā augšdelma
Pirmās sūdzības parādījušās augustā, kad uz kreisā vaiga parādījies sarkans plankums, kas pakāpeniski progresējis
Niezi vai sāpes izsitumos paciente neatzīmē
Vēlāk pievienojušies arī citi plankumi uz labā vaiga un apakšdelma, kā arī tūskas ap acīm un apakšstilbos
Pēc sākotnējās dermatologa konsultācijas izteiktas aizdomas par LED
Pēc nefrologa konsultācijas nolemts veikt nieru biopsiju

27. Anamnēzē pacientei ir arteriāla hipertensija, kas ir jau 3 gadus
Anamnēzē pacientei ir arteriāla hipertensija, kas ir jau 3 gadus. Tā tiek kontrolēta ar Noliprel (perindoprils/indapamīds) 5mg/1.25mg
Nekontrolējot hipertensiju, asinsspiediens bijis pat 160/95 mmHg
Pacientei anamnēzē arī 3 grūtniecības, no kurām pirmās divas noritējušas bez sarežģījumiem, taču pēdējā gadā bija preeklampsija
Kaitīgos ieradumus paciente noliedz

28. Objektīvi Āda valga, silta. Ādas turgors normāls
Gļotādas valgas, uz mēles neliels aplikums
Ap acīm novērojama periorbitāla tūska

29. Pacientei uz kreisā vaiga redzams apaļš, labi norobežots, ~4,5 cm diametrā, perēklis ar eritematozām un piepaceltām malām. Centrā novērojama regresija un neliela ādas lobīšanās. Labā vaiga apvidū redzams līdzīgs perēklis ~3 cm diametrā, kā arī biopsijas rēta. Nedaudz vairāk uz mugurpusi redzams makulopapulozs apaļš ~ 1 cm diametrā papulozs perēklis. Uz pieres vairāki nelieli papulozi izsitumi (Acne vulgaris)

30. Uz kreisā augšdelma mugurējās virsmas novērojams līdzīgs perēklis, kā uz vaigiem. Apaļš, labi norobežots, ~4 cm diametrā, ar piepaceltām eritematozām malām un regresiju centrā.

31. Novēro arī apakšstilbu tūskas ar bedrīšu veidošanos
TA 130/90 mmHg, pulss 78x/min,
Vēders palpatori mīksts nesāpīgs, aknas nepalpējamas
Elpošana 20x/min vezikulāra

32. Izmeklējumi E. Gulbja laboratorijā 17.09.13
Asins aina: Er 3,52 x 10^12/l; Hb 112 g/l, Hematokrīts 34%, leikocīti 3,5 x 10^9/l, trombocīti 250 x 10^9/l
Asins bioķīmija: Urea 4,5 mmol/l, Kreatinīns 46 µmol/l (GFĀ 163 ml/min), ALAT 23 U/l, ASAT 19 U/l, SF 37 U/l, Alb 25,5 g/l, kopējais hol 8,9 mmol/L
Iekaisuma marķieri: EGĀ 25 mm/h, RF 56,4 U/l
C3 0,82 g/l, C4 0,10 g/l,
ANA IgG 15,1 (anti-dsDNS neg.; anti-SmB neg.; anti- SmD neg.; anti-Ro60 (SS-A) poz.; anti-Ro52 (SS- A) poz.; anti-La (SS-B) poz.)

33. Izmeklējumi
PSKUS ( ):
Asins aina: Er 3,5 x 10^12/l; Hb 111 g/l, Hematokrīts 33%, leikocīti 3,5 x 10^9/l, trombocīti 247 x 10^9/l;
Asins bioķīmija: Urea 4 mmol/l, Kreatinīns 69 µmol/l, kopējais OBV 58 g/l, Alb 29 g/l,
Koagulogramma: APTL 25,7 s, PT ind. 113,3%, INR 0,9; fibrinogēns 4,3 g/l
Urīna analīze: viegli dzeltens, dzidrs, ph 6,5; īpatnējais svars 1,012; OBV 5,15 g/l, nitrītu tests neg., ketonvielas neg.; glikoze, bilirubīns, urobilinogēns norma, 2 eritrocītu cilindri

34. Izmeklējumi
Urīna sedimenta mikroskopija: leikocīti r.l.; eritrocīti r.l.; plakanais epitēlijs r.l.; pārejas epit r.l.; gļotas un baktērijas nedaudz;
Plūsmas citometrija ( ): eritrocīti 324/µl, leikoīti 6, epitēlija šunas 8, baktērijas 181/µl, hialīnais cilindrs 1
pacientei veikta nieru biopsija

35. Pēc biopsijas veikšanas paciente izrakstījusies nākošajā dienā 03. 10
Pēc biopsijas veikšanas paciente izrakstījusies nākošajā dienā ar klīnisko diagnozi: Sistēmiskā sarkanā vilkēde, lupus nefrīts, lupus dermatīts, citopēnija,
Sarežģījumi: nefrotiskais sindroms, sekundāra arteriāla hipertensija

36. Nozīmētā terapija:
Režīms:
saudzējošs (necelt smagumus, izvairīties no saaukstēšanās), ierobežot sāli uzturā, dienā uzņemt 1,5l šķidruma
Medikamentoza terapija:
Noliprel 5 mg 1x/dienā, Trifas (furosemīds) 5mg kamēr tūskas, prednizolons 60 mg p/o 1x/dienā pēc brokastīm, Plaquenil (hidroksihlorohīns) 0,2 g 1x/dienā, Sortis (atorvastatīns) 10 mg dienā, omeprazols 0,02 g 2x/dienā, Calcigran 1000 mg dienā, Vigantols 5 pilieni/dienā, terapijas korekcija pēc biopsijas atbildes saņemšanas

37. Nieru biopsija Veikta 02.10.13 Biopsijas atbilde (07.10.13):
GM: Paraugs ietver nieres garozu un serdi, 25 glomerulus, 2 no tiem globāli sklerozēti
Lielākajā daļā pārējo glomerulu novēro vidēju mezangiālo hipercelularitāti, ar segmentālām dubultkontūrām
2 glomerulos novēro “vadu cilpas” (wire loops), tubulārās epitēlijšūnas bez nozīmīgām izmaiņām, interstīcijs nav paplašināts, artērijas, arteriolas bez izmaiņām

38. Imūnfluorescences mikroskopija:
IgA(-),
IgG(4+)- pozitīvi mezangijā un glomerula kapilāru cilpu perifērijā
IgM(4+)- pozitīvi mezangijā un glomerula kapilāru cilpu perifērijā
C3(4+)- pozitīvi mezangijā un glomerula kapilāru cilpu perifērijā
Albumīns- novēro nespecifiskus depozītus
Galīgā histoloģiskā diagnoze: difūzs lupus nefrīts, ar difūziem membranoproliferatīviem un fokāliem un segmentāliem endokapilāriem proliferatīviem bojājumiem, IV-S(A/C) klase

39. Paldies! Jautājumi?

40. Atsauces
Longo, D.L. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine 18th edition, Volume 2, ed. (New York: McGraw Hill Medical, 2012)
Jurgen Floege, Richard J. Johnson et al. Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Edition (Saunders, 2010)
Edgar V. Lerma, Allen Nissenson, Nephrology Secrets, 3e (Mosby, 2012)
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl ; 2 : 139–274.
L092.html /