1. MUTACIJA FAKTORA V LEIDEN I TRUDNOĆA
Vesna Sokol
Mislav Herman
Marina Ivanišević
KBC Zagreb, Klinika za ženske bolesti i porođaje

2. TROMBOFILIJE
NASLJEDNE: mutacija faktora V Leiden, mutacija protrombin G20210A gena, deficijencija proteina S, deficijencija proteina C, deficijencija antitrombina
STEČENE: antifosfolipidni sindrom

3. TRUDNOĆA hiperkoagulabilno stanje
povećana rezsitencija na aktivirani protein C (II/III tromjesečje)
smanjena aktivnost proteina S
porast razine fibrinogena i faktora
II, VII, VIII, X
porast razine i aktivnost inhibitora fibrinolize (TAFI, PAI-1, PAI-2)

6. Faktor V Leiden APC POLIPEPTID 506 arginin-glutamin (FVQ506,
Arg506Gln)
NUKLEOTID 1691
gvanin-adenin
(G1691)
1993. god.
Autosomno dominantno nasljeđivanje
5-9% europske populacije (Grčka, Švedska, Libanon!!)
40-50% nasljednih trombofilija

7. DUBOKA VENSKA TROMBOZA (nasljeđena/stečena) PONAVLJAJUĆI POBAČAJI
PLUĆNA EMBOLIJA
TROMBOFILIJA
(nasljeđena/stečena)
KOAGULACIJA
PLACENTARNA TROMBOZA
PREEKLAMPSIJA
ABRUPCIJA PLACENTE
IUGR
PONAVLJAJUĆI POBAČAJI
MRTVOROĐENOST

8. KOMPLIKACIJE UZROKOVANE TROMBOFILIJOM KOD MAJKE- DVT I FVL
prospektivna studija, 4885 žena, I tromjesečje/ uredna osobna anamneza
rezultati: 134 (2.7%) nosioci FVL- bez DVT
prospektivna studija, 1707 žena, II tromjesečje/ uredna osobna, obiteljska, opstetrička anamneza
rezlutati: 5.39% heterozogot FVL, 2.38% homozigot PGM- bez DVT
Zaključak: asimptomatski nosioci FVL mutacija imaju niski rizik za razvoj DVT!!
Dizon- Townson D et al. The relationship of the factor V leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol 2005; 106:517. Said JM et al. Inherited trombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115:5

10. SPONTANI POBAČAJI/MRTVOROĐENOST
The European Prospective Cohort on Thrombophillia (EPCOT)
843/571(1524)-541/395(1019)
Spontani pobačaj/mrtvorođenost-<>28 tjedana!!
Fetalni gubitak češći u grupi žena s trombofilijom (29.4/23.5%, OR 1.35, 95% CI
OR statistički značajan samo za mrtvorođenost (OR 3.6, 95% CI za mrtvorođenost; nasuprot OR 1.27, 95%, CI za spontani pobačaj)
OR za mrtvorođenost kod žena s multiplim trombofilijama 14.3 (95%, CI )- “dose response effect”
ORs za mrtvorođenost kod individualnih poremećaja: nedostatak AT III 5.2 (95% CI ), nedostatak proteina C 2.3 (95% CI ), nedostatak proteina S 3.3 (95% CI ), FVL 2.0 (95% CI )
TROMBOFILIJA/SPONTANI POBAČAJ-bez statistički značajne povezanosti (izuzetak nedostatak AT III)
Preston, FE, Rosendaal, FR, Walker, ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348:913.

11. 102 trudnice s gubitkom trudnoće, 47 mrtvorođenosti
5001 trudnica
FVL-statistički značajna povezanost s mrtvorođenošću (OR 10.9; 95% CI )
Bez statistički značajne povezanosti s ranim fetalnim gubitkom (OR 1.76; 95% CI )
Kocher, O, Cirovic, C, Malynn, E, et al. Obstetric complications in patients with hereditary thrombophilia identified using the LCx microparticle enzyme immunoassay: a controlled study of 5,000 patients. Am J Clin Pathol 2007; 127:68.
102 trudnice s gubitkom trudnoće, 47 mrtvorođenosti
Statistički značajna povezanost mrtvorođenosti i FVL, PGM
Bez statistički značajne povezanosti ponavljajućih ranih spontanih pobačaja i FVL, PGM
Sottilotta, G, Oriana, V, Latella, C, et al. Genetic prothrombotic risk factors in women with unexplained pregnancy loss. Thromb Res 2006; 117:681.

12. INTRAUTERINI ZASTOJ U RASTU
Meta-analiza
IUGR/FVL homozigoti/heterozigoti (12 case-control, 4 kohortne studije)
IUGR/PGM homozigoti/heterozigoti (11 case-control studija)
IUGR/MTHFR C677T homozigoti (10 case-control, 2 kohortne studije)
: SLABA/NIKAKVA POVEZANOST IUGR-TROMBOFILIJA
Facco, F, You, W, Grobman, W. Genetic Thrombophilias and Intrauterine Growth Restriction: A Meta-analysis. Obstet Gynecol 2009; 113:1206.
: moguća povezanost IUGR-protein S?
Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 101:6.

13. Velik broj studija ne nalazi uzročno/poslijedičnu svezu
PREEKLAMPSIJA
Velik broj studija ne nalazi uzročno/poslijedičnu svezu
Kocher, O, Cirovic, C, Malynn, E, et al. Obstetric complications in patients with hereditary thrombophilia identified using the LCx microparticle enzyme immunoassay: a controlled study of 5,000 patients. Am J Clin Pathol 2007; 127:68.
Kahn, SR, Platt, R, McNamara, H, et al. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:151.
Said, JM, Higgins, JR, Moses, EK, et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115:5.
Silver, RM, Zhao, Y, Spong, CY, et al. Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complications. Obstet Gynecol 2010; 115:14.

14. ABRUPCIJA POSTELJICE NIZAK PROTOK+HIPERKOAGULABILNOST=TROMBOZA
“DOSE-DEPENDENT” RIZIK (OR 10.49, 95% CI za jednu i OR 14.86, 95% CI za multiple)
AT III deficijencija!! (OR 60, CI )
Roque, H, Paidas, MJ, Funai, EF, et al. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost 2004; 91:290.
Silver, RM, Zhao, Y, Spong, CY, et al. Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complications. Obstet Gynecol 2010; 115:14.

15. KOGA TESTIRATI?!
The American College of Obstetricians and Gynaecologists (ACGO): „Rutinsko testiranje nije preporučeno!“
(niska frekvencija simptomatskog oblika bolesti, nedostatak sigurne dugotrajne profilakse protiv tromboembolije)

16. DA!! skriningu: NE!! skriningu:
žena reproduktivne dobi s DVT u osobnoj anamnezi
asimptomatske žene koje planiraju trudnoću a u obiteljskoj anamnezi imaju blisku rodbinu s DVT prije 50 god života
NE!! skriningu:
žene opterećenom opstetričkom anamnezom u obliku habitualnih
pobačaja, abrupcije posteljice, zaostalog rasta fetusa ili preeklampsije
(NEDOSTATAK UZROČNO- POSLJEDIČNE VEZE TE NEDOSTATAK DOKAZA O EFEKTIVNOSTI ANTIKOAGULANTNIH SREDSTAVA U POBOLJŠAVANJU ISHODA TRUDNOĆE)

17. DA/NE!! skriningu:
žene s habitualnim pobačajima povezanima s histološki dokazanom
ishemijom/infarktom posteljice ili trombozom krvnih žila majke
(KONTROVERZE: NIZAK RIZIK PONOVNOG JAVLJANJA, NEDOSTATAK DOKAZA O PREVENTIVNOJ EFEKTIVNOSTI ANTIKOAGULANTNIH SREDSTAVA)

18. LIJEČENJE TERAPIJSKA PRIMJENA PROFILAKTIČKA PRIMJENA UFH12000-35000 d
LMWH d
POSTELJICA
PROFILAKTIČKA PRIMJENA

19. ZAKLJUČNO:
HOMOZIGOTI ZA FVL I FII, SLOŽENI HETEROZIGOTI, DEFICIJENCIJA ATIII – ANTIKOAGULANTNA TH. (TRUDNOĆA+BABINJE) PROFILAKTIČKE DOZE
ISTO + OSOBNA/OBITELJSKA AN. VTE - TERAPIJSKE DOZE
HETEROZIGOTI ZA FVL I FII, DEFICIJENCIJA PROTEINA C/S + OSOBNA/OBITELJSKA AN. VTE – ANTIKOAGULANTNA TH. (TRUDNOĆA+BABINJE) PROFILAKTIČKE DOZE
ISTO BEZ OSOBNE/OBITELJSKE AN. VTE – POSPPARTALNO (SC) ANTIKOAGULANTNA TH. PROFILAKTIČKE DOZE