1. فرط التحمل الخلوي والارتشاح الخلوي
Intracellular Storage and Intracellular Accumulations

2. التراكمات داخل الخلوية
أحد مظاهر خلل التمثيل الغذائي في الخلايا. تحدث الأذية الخلوية بسبب تراكم كميات غير طبيعية من مختلف المواد ضمن الخلايا أو بينها. هذه المواد هي من أحد نمطين:
أحد المكونات الخلوية الطبيعية مثل الماء والدهون والبروتينات والكربوهيدرات والتي تتراكم بشكل زائد.
مادة غير طبيعية خارجية المنشأ مثل المعادن أو منتجات العوامل الانتانية ، أو مواد داخلية المنشأ في حالات خلل الاستقلاب.
هذا التراكم قد يكون ظاهرة عابرة أو دائمة ، وقد تكون مؤذية للخلايا وفي بعض الأحيان تكون سامة للغاية.
هذه المواد قد تتوضع ضمن الهيولى (عادةً داخل phagolysosomes ) أو ضمن النواة.
في كثير من الحالات إذا كان فرط التحميل overload يمكن ضبطه أو إيقافه فإن العملية تكون قابلة للعكس ، ولكن في الأمراض الوراثية فالتراكم مستمر وفرط التحميل سيسب أذية خلوية وموت الأنسجة وحتى المريض.

3. قد تنجم التراكمات عن العديد من العمليات ولكن معظم الحالات تعزى إلى أربعة أنواع من الخلل:
إنتاج مادة طبيعية بمعدلات عادية أو زائدة ولكن معدل استقلابها غير كافي: مثل حالات تشحم الكبد وقطيرات امتصاص البروتين في نبيبات الكلى
إنتاج مادة غير طبيعية وغالباً بسبب خلل في أحد المورثات وقد يكون السبب في عيوب في طي البروتين أو نقله أو في عدم القدرة على تحطيم البروتين الشاذ بكفاءة. من الأمثلة على ذلك تراكم α1-antitrypsin الطافر في خلايا الكبد والعديد من البروتينات التنكسية في الأمراض التنكسية في الجملة العصبية المركزية.
تراكم مادة داخلية شاذة ناجمة عن عيب في الإنزيمات اللازمة لاستقلاب هذه المادة مثل كل الأمراض الناجمة عن عيوب وراثية في الأنزيمات المشاركة في استقلاب الدهون والكربوهيدرات يسبب ترسب هذه المواد داخل الخلية وبشكل أساسي ضمن الجسيمات الحالة
تراكم مادة خارجية غير طبيعية بسبب عدم وجود آلية إنزيمية لتحليل هذه المادة أو نقلها لمناطق ليتم التخلص منها. من الأمثلة تراكم جزئيات الكربون والمواد الكيميائية غير القابلة للاستقلاب مثل السيليكات.

4. Mechanisms of intracellular accumulations

5. 1- تراكم الشحوم
يمكن لكل أنماط الشحوم أن تتراكم في الخلايا مثل الشحوم الثلاثية والكولسترول واسترات الكولسترول و الفوسفوليبدات ، مثلاً الفوسفوليبدات هي مكونات myelin figures المشاهدة في الخلايا المتنخرة.
في أمراض خلل التراكم للجسيمات الحالة lysosomal storage diseases يحدث تراكم لمعقدات شاذة شحمية سكرية.

6. التشحم Steatosis (Fatty Change)
سابقاً كان هناك ظن أن الدهن المشاهد يتألف من نسيج دهني خفي بعملية سميت إزالة القناع phanerosis ولكن هذه الآلية غير حقيقية ، كما وجدت اسماء مثل Fatty degeneration أو Fatty infiltration
من أسباب التغير الدهني السموم المختلفة ، سوء التغذية البروتيني ، الداء السكري، والبدانة ، ونقص الأكسجين anoxia.
في الدول المتقدمة من أهم أسباب تشحم الكبد هو تعاطي الكحول ، البدانة ، الداء السكري
ملاحظات: يجب تمييز هذه الحالة عن حالات Adiposity:
تراكم خلايا دهنية حقيقية في الأنسجة وخاصةً في الميوكارد والبنكرياس عند البدناء وهذه الخلايا تكون في النسيج الضام.
تراكم الدهن الموضعي في حالات الالتهاب المزمن (مثل حالات التهاب العقد اللمفية المزمن) أو بعد ضمور العضو (مثلاً ضمور التيموس)

7. آليات التشحم: عدة آليات:
الدورة الطبيعية:
عادةً يتم نقل الحموض الدهنية الحرة من النسيج الدهني أو الطعام المهضوم إلى الخلايا الكبدية.
في الكبد هذه الحوض الدسمة تتحول إلى الشحوم الثلاثية أو الكولسترول أو الفوسفوليبدات أو تؤكسد لتتحول إلى الأجسام الكيتونية.
كما تصنع في الكبد بعض الحموض الدسمة من acetate.
يتم تحرير الشحوم الثلاثية من خلايا الكبد بعد ربطها مع apoproteins لتشكل lipoproteins والتي تتحرر إلى الدم والأنسجة.
تتراكم الشحوم الثلاثية في الكبد بسبب فرط الدخول أو خلل الاستقلاب والطرح.
يسبب الكحول تغير وظائف المتقدرات والـ microsomes مما يسبب خلل في الآليات السابقة.
يسبب سوء التغذية و CCl4 (مادة صناعية تسبب تسمم كبدي شامل) نقص صنع apoproteins مما يسبب التشحم
في نقص الأكسدة تنقص أكسدة الحموض الدسمة
في حالات الجوع أو الطعام الغني بالدسم يزداد تحرك الحموض الدسمة من النسيج الدهني.
تحدث حالة شديدة في حالات خلل استقلاب الشحوم الولادي

8. Fatty liver. A, Schematic diagram of the possible mechanisms leading to accumulation of triglycerides in fatty liver. Defects in any of the steps of uptake, catabolism, or secretion can result in lipid accumulation.
B, High-power detail of fatty change of the liver. In most cells the well-preserved nucleus is squeezed into the displaced rim of cytoplasm about the fat vacuole

9. الأهمية السريرية : التغيرات الشكلية:
تعتمد الأهمية السريرية لتشحم الكبد على السبب وشدة التراكم. في الحالات المعتدلة ليس لها أي تأثير على وظيفة الخلية. في الحالات الشديدة قد تترافق مع خلل وظيفي وحتى موت الخلية.
التغيرات الشكلية:
تشاهد غالباً في الكبد والقلب. يظهر بشكل وجود فجوات واضحة داخل الخلايا البارانشيمية.
هذه الفجوات الواضحة قد تشاهد حين تراكم الماء أو السكريات المعقدة مثل الغليكوجين ضمن الخلايا. لكشف الدهون يجب عدم استعمال المواد الحالة للشحم التي تستخدم عادةً في التلوين الروتيني ولتحديد الدهون يتم العمل على مقاطع مجمدة وتلون بـ Sudan IV أو Oil Red-O مما يعطي الدهون لون برتقالي أحمر. يستخدم تلوين PAS ثم الهضم بـ diastase لتحديد الغليكوجين مع أن التفاعل غير نوعي.

10. الكبد:
شائعة للغاية وتصادف عند 25% من كل الأشخاص. سريرياً قد يوجد ضخامة كبدية غير ممضة غير عرضية ولا يوجد أي شذوذ وظيفي وهو بحد ذاته عكوس وغير خطر
قد لا يسبب تشحم الكبد أي تغير عياني. مع زيادة التراكم يتضخم الكبد ويزداد تلونه الأصفر. في الحالات الشديدة قد يزداد وزن الكبد 2-4 مرات ويصبح بلون أصفر واضح ولين وبقوام دهني. في الحالات الطبيعية يشكل الشحم حوالي 5% من الوزن الجاف للكبد وفي تشحم الكبد قد يشكل الشحم اكثر من 50% من الوزن الجاف للكبد.
يبدأ التشحم مع تطور اندخالات صغيرة محاطة بغشاء تسمى الليبوسومات liposomes وهي مرتبطة بشكل واضح بالشبكة الاندوبلازمية. لا تشاهد بالمجهر الضوئي
مع تقدم الحالة يشاهد التشحم في البداية بشكل فجوات ناعمة حول النواة وهي قطيرات غير محددة بغشاء
مع استمرار العملية تلتحم الفجوات وتدفع النواة نحو المحيط.
أحياناً تتمزق الخلايا المتجاورة وتلتحم قطرات الدهن لتشكل ما يسمى الكيسات الدهنية fatty cysts
توضع الإصابة يعتمد على السبب فهو قد يكون منتشراً (تسمم حاد) أو مركزي (نقص الأكسجة) أو حول بابي (الكحولية)

11. القلب: قد توجد الدهون في عضلات القلب بشكل قطيرات صغيرة ويشاهد بنمطين:
ينجم النمط الأول عن حالات نقص الأكسدة متوسط الشدة المديد كما هو الحال في حالات فقر الدم الواضح الشديد. في هذا النمط يحدث ترسب داخل خلوي من الدهون وعيانياً نلاحظ شرائط من عضلة قلبية صفراء تتناوب مع شرائط أغمق حمراء بنية لعضلة قلبية غير مصابة وهو ما يسمى tigered effect
ينجم النمط الثاني عن نقص أكسجة أشد أو في بعض حالات التهاب عضلة القلب myocarditis مثل حالات الإنتان بالدفتريا. هذه الحالات تصيب الخلايا العضلية القلبية بشكل أكثر تناظراً.

12. تراكم مواد شحمية معقدة في الكبد
الكبد الشحمي الحاد للحامل: تتحول الخلايا الكبدية إلى خلايا رغوية ناعمة منتشرة وهي أبرز من طرف الجيوب للخلايا الكبدية وتنزاح الهيولى لطرف القناة الصفراوية. في هذه الحالة تتراكم حموض دسمة حرة
التسمم بـ Aflatoxin والتتراسكين: تتراكم حموض دسمة حرة وفوسفوليبدات وكولسترول واستراته. تتشكل قطيرات دهنية صغيرة ولا تلتحم ولذلك تكون الخلايا بشكل رغوي مع نواة مركزية

13. تراكم الكولسترول واسترات الكولسترول:
هناك آلية ضبط دقيقة لاستقلاب الكولسترول بحيث أن معظم الخلايا تستخدم الكولسترول لصنع الأغشية الخلوية دون تراكم الكولسترول واسترات الكولسترول. يشاهد التراكم في بعض الحالات المرضية:
تصلب الشرايين Atherosclerosis:
في لويحات تصلب الشرايين تمتلئ الخلايا العضلية الملساء والبلاعم ضمن الطبقة الباطنة للشريان الأبهر والشرايين الكبيرة بالعديد من الفجوات الدهنية. هذه الفجوات تتكون بشكل أساسي من استرات الكولسترول والكولسترول. هذه الخلايا لها مظهر رغوي (خلايا رغوية foam cells). يحدث تجمعات من هذه الخلايا في باطنة الشريان مما يعطي العصيدة atheromas اللون الأصفر الوصفي في هذا المرض.
بعض هذه الخلايا المحملة بالدهون قد يتمزق ويحرر الدهون في الفراغ خارج الخلوي. استرات الكولسترول خارج الخلوية قد تتبلور بشكل أبر طويلة مما يعطي مظهر شقوق وصفية في المقاطع النسيجية.

14. داء نيمان- بيك Niemann-Pick disease من النمط C:
Xanthomas :
في حالات فرط شحوم الدم الوراثية والمكتسبة يحدث تراكم داخل خلوي للكولسترول ضمن البلاعم. نشاهد تراكمات من الخلايا الرغوية في النسيج الضام تحت الظهاري في الجلد والاوتار مما يشكل كتل ورمية تسمى xanthomas
Cholesterolosis:
يعني تراكمات بؤرية لبلاعم محملة بالكولسترول في الصفيحة الخاصة المرارية ولأسباب غير معروفة.
داء نيمان- بيك Niemann-Pick disease من النمط C:
أحد أمراض lysosomal storage disease وينجم عن طفرة تصيب الانزيمات المسئولة عن حركية الكولسترول مما يسبب تراكم الكولسترول في أعضاء متباينة

15. Cholesterolosis: Cholesterol-laden macrophages (foam cells, arrow) in a focus of gallbladder cholesterolosis

16. 2- تراكم البروتينات
تظهر تراكمات البروتينات داخل الخلية عادةً بشكل قطيرات أو فجوات أو تجمعات مدورة أيوزينية في الهيولى. هذه المواد بالمجهر الإلكتروني قد تكون عديمة الشكل أو ليفية أو بلورية. في بعض الأمراض مثل الداء النشوي تتراكم ترسبات بروتينية شاذة في الفراغ خارج الخلوي.
أسباب هذه التراكمات متباينة:
قطيرات إعادة الامتصاص في أنابيب الكلية القريبة:
تشاهد في الأمراض الكلوية المترافقة مع البيلة البروتينية. في الحالات الطبيعية يتم ترشيح كميات قليلة من البروتين ثم يعاد امتصاصها بآلية pinocytosis في الأنابيب القريبة. حين زيادة تسرب البروتينات في أمراض الكبب يزداد امتصاص البروتينات وتظهر بشكل قطيرات هيالينية وردية داخل هيولى خلايا الأنابيب. هذه العملية عكسية ومع توقف البيلة الروتينية يتم استقلاب هذه القطيرات وتختفي.
قد تتراكم بروتينات طبيعية مفرزة وذلك حين يتم إنتاجها بكميات كبيرة
مثل في بعض الخلايا المصورية التي تقوم بصنع الغلوبولينات المناعية. تصبح الشبكة الهيولية متسعة بشدة مما يشكل اندخالات ضخمة أيوزينية متجانسة تسمى أجسام روسل Russell bodies

17. Protein reabsorption droplets in the renal tubular epithelium.

18. خلل النقل داخل الخلوي والإفراز لبروتينات مهمة:
مثلاً في حالات α1-antitrypsin deficiency حيث تحدث طفرات في هذه البروتينات والخلل سببه خلل في عملية الطي مما يشكل مركبات ثانوية ذو انطواء جزئي تتراكم في الشبكة الهيولية في خلايا الكبد ولا يتم إفرازها.
يسبب نقص هذا الإنزيم حدوث نفاخ رئة. في كثير من هذه الحالات ينجم الخلل ليس فقط عن ضياع وظيفة البروتين ولكن أيضاً بسبب الشدة الناجمة عن تراكم البروتينات سيئة الطي وهي قد تسبب في النهاية الموت المبرمج.
تراكم بروتينات الهيكل الخلوي:
هناك العديد من بروتينات الهيكل الخلوي مثل النبيبات microtubules (قطر نانومتر) ، جزئيات الاكتين actin الرفيعة (قطر 6-8 نانو) ، جزئيات الميوزين myosin الثخينة (قطر 15 نانو) ، اللييفات المتوسطة Intermediate filaments (قطر 10 نانو). توفر اللييفات المتوسطة هيكل مرن لداخل الخلية وينظم مكونات الهيولى ويقاوم القوى المطبقة على الخلية. اللييفات المتوسطة من خمسة أنواع هي keratin filaments المميزة للخلايا الظهارية والـ neurofilaments المشاهدة في العصبونات والـ desmin filaments في الخلايا العضلية والـ vimentin filaments في خلايا النسيج الضام والـ glial filaments في الخلايا الدبقية.
في بعض أنواع الأذية الخلوية يحدث تراكم لييفات الكيراتين واللييفات العصبية. مثلاً الهيالين الكحولي Alcoholic hyaline هو اندخال هيولي أيوزيني في خلايا الكبد يشاهد في حالات الكحولية ويتألف بشكل أساسي من لييفات الكيراتين. إن neurofibrillary tangle المشاهد في الدماغ في داء الزهماير يتألف من لييفات عصبية.
تراكم البروتينات الشاذة:
قد تترسب البروتينات الشاذة أو المطواة بشكل شاذ في الأنسجة وتسبب خلل وظيفي. قد تكون الترسبات داخل خلوية أو خارج خلوية أو في الطرفين، وقد يكون السبب المباشر أو غير المباشر للمرض مثل بعض حالات الداء النشوي. هذه الأمراض قد تسمى أحياناً proteinopathies أو protein-aggregation diseases

19. 3- التغير الهياليني Hyaline changes
من Hyalos وتعني زجاج بالأغريقي
تعبير hyaline مصطلح يعني تغيير وصفي داخل أو خارج الخلايا يعطي مظهر زجاجي أيوزيني متجانس نصف شفاف في المقاطع النسيجية ويشبه الغضروف الزجاجي.
يستخدم على نطاق واسع كمظهر نسيجي مميز ولكنه ليس علامة وصفية لأذية معينة.
ينجم عن عدد كبير من الحالات دون أن أية صفة مشتركة من الأمثلة:
الهيالين داخل الخلوي:
التراكمات البروتينية داخل الخلوية المذكورة سابقاً مثل قطيرات إعادة الامتصاص وأجسام روسل والهيالين الكحولي
الأجسام المندمجة Inclusion bodies في بعض الانتانات الفيروسية
الهيالين خارج الخلوي: أصعب تحليلاً ويكون في الأوعية أو النسج الضامة:
في النسج الضامة: الألياف الكولاجينية في الندب القديمة قد تتعرض للتهيلن بسبب غير واضح وكذلك في كل حالات التليف القديمة مثل الورم العضلي الليفي للرحم وغيرها
في جدران الأوعية: تلاحظ في حالات فرط التوتر الشرياني المديد وحالات السكري المديد نلاحظ أن جدران الشرينات وخاصةً في الكلية متهيلنة وتنجم عن تسرب بروتينات البلازما وترسب مواد الغشاء القاعدي.

20. 4- تراكم الغليكوجين
مصدر الطاقة المتاح للاستخدام السريع ضمن الهيولى حين الحاجة.
قد يحدث تراكم زائد للغليكوجين في الخلايا في حالات خلل استقلاب الغلوكوز أو الغليكوجين.
يظهر الغليكوجين داخل الخلية بشكل فجوات رائقة. يذوب الغليكوجين عادةً في المثبتات المائية ولإظهاره يجب أن يتم التثبيت في محلول الكحول المطلق ومن ثم يلون بـ Best carmine أو بـ PAS ليعطي تلون وردي إلى بنفسجي للغليكوجين. على مقطع نسيجي موازي نستخدم عليه diastase قبل التلوين فيسبب حل الغليكوجين مما يعطي تأكيد أعلى لوجود الغليكوجين.
في الداء السكري نلاحظ تراكم الغليكوجين في أنابيب الكلية وفي خلايا الكبد وخلايا بيتا في جزر لانغرهانس في المعثكلة وخلايا عضلة القلب.
هناك مجموعة من الأمراض الوراثية المسماة أمراض تخزين الغليوكوجين glycogen storage diseases أوglycogenoses . في هذه الأمراض هناك خلل أنزيمي في صنع أو تحطيم الغليكوجين مما يسبب تراكمه الشديد داخل الخلايا وأذية وموت خلويان.

21. 5- تراكم الأصبغة Pigments
وهي المواد الملونة. بعض منها طبيعي مثل الملانين وبعضها شاذ ويتراكم في الخلايا في ظروف خاصة ، الصباغ قد يكون من مصدر خارجي المنشأ أو داخلي المنشأ
الأصبغة خارجية المنشأ:
الصباغ الخارجي الأكثر شيوعاً هو الكربون (غبار الفحم) وهو أحد أهم ملوثات الهواء الحضرية.
عندما يتم استنشاقه فإنه يلتقط بواسطة البلاعم ضمن الأسناخ وتنقل عن طريق الأقنية اللمفية إلى العقد اللمفية الموضعية في المنطقة الرغامية القصبية. تركم هذا الصباغ يعطي تلون أسود للرئة وهي حالة السحار الرئوي anthracosis ويصيب أيضاً العقد اللمفية.
عند عمال مناجم الفحم فإن تركم الكربون يترافق مع رد فعل ليفي أو حتى نفاخ رئة وهذا مرض خطير يسمى مرض عمال الفحم
الوشم Tattooing هو أحد أشكال الأصبغة الخارجية للجلد. يتم ابتلاع الصباغ من قبل البلاعم الأدمية حيث يبقى بشكل دائم. لا يثير الصباغ أي رد التهابي.

22. الأصبغة داخلية المنشأ: Lipofuscin:
صباغ غير قابل للذوبان. يسمى أيضاً lipochrome أو صباغ الاستخدام wear-and-tear pigment. يتألف من بوليمرات من الدهون والفوسفوليبدات مع البروتينات مما يوحي انه ناجم عن lipid peroxidation للشحوم متعددة عدم الإشباع.
هذا الصباغ غير سام أو مؤذي للخلية أو ضار بوظيفتها.
الاسم مشتق من اللاتينيةfuscus ويعني الدهن البني.
يظهر بالمقاطع النسيجية بلون أصفر بني بشكل حبيبات ناعمة هيولية وغالباً حول نووية.
يشاهد في الخلايا التي تخضع لتغيرات تراجعية بطيئة وهو بارز في الكبد وفي القلب عند المسنين والمصابين بسوء تغذية شديد وفي حالات الدنف السرطاني

23. Lipofuscin granules in a cardiac myocyte shown by (A) light microscopy (deposits indicated by arrows), and (B) electron microscopy (note the perinuclear, intralysosomal location).

24. الملانين Melanin:
مشتق من اليونانية melas وتعني أسود وهو صباغ داخلي المنشأ غير مرتبط بالخضاب له لون أسود بني. له العديد من الأنواع وعند الإنسان يوجد eumelanin ذو اللون البني الغامق إلى الأسود في الجلد والشعر والعين والسحايا حيث تنشأ melanomas. أحد أنماطه neuromelanin في الجملة العصبية المركزية والـ Phaeomelanin ذو اللون الأصفر إلى الأحمر
يتشكل بتأثير tyrosinase على الحمض الأميني التيروزين الذي يحوله إلى dihydroxyphenylalanine في الخلايا الصباغية.
عملياً فإن الملانين هو الصباغ الوحيد داخلي المنشأ ذو اللون البني الأسود. في هذه الفئة قد يدخل فقط صباغ أخر هو homogentisic acid وهو صباغ أسود يتشكل في مرضى alkaptonuria وهو مرض وراثي نادر وفيه يترسب الصباغ في الجلد والنسيج الضام والغضاريف ويسمى التصبغ بحالة ochronosis

25. الهيموسيدرينHemosiderin :
وهو صباغ مشتق من الخضاب وبلون أصفر ذهبي إلى بني وبتركيب حبيبي أو بلوري ويشكل أحد أهم أشكال تخزين الحديد.
يتم عادةً حمل الحديد عبر بروتينات نوعية مثلtransferrins داخل الخلايا يخزن الحديد مع بروتين apoferritin ليشكل ferritin micelles. الفرتين هو مشكل أساسي في الكثير من الخلايا. في حالات وجود زيادة موضعية أو عامة في كمية الحديد فإن الفرتين يشكل حبيبات الهيموسيدرين والتي تشاهد بشكل واضح بالمجهر الضوئي.
في الحالات الطبيعية فإن كميات قليلة من الهيموسيدرين تشاهد في البلاعم أحادية النواة في نقي العظم والطحال والكبد وهي مواقع رفع الكريات الحمراء.
يسبب الزيادة الموضعية أو العامة من الحديد تراكم الهيموسيدرين داخل الخلايا.
ينجم الزيادة الموضعية عن النزف ضمن الأنسجة. المثال الأشيع هو الكدمة العادية. في هذه الحالة يتم ابتلاع الكريات الحمراء المتسربة خارج الأوعية من قبل البلاعم ولعدة أيام. يتم هضم البروتين ويتحول الخضاب إلى biliverdin ذو اللون الأخضر ثم يتحول إلى البلي روبين ذو اللون الأصفر. بنفس الوقت فإن الحديد المتحرر من الخضاب يشكل الفرتين ومن ثم الهيموسيدرين.
هذه الأصبغة هي سبب التغيرات اللونية المشاهدة في حالة الكدمات وهو يتحول من اللون الأحمر والأزرق إلى اللون الأخضر والأزرق والأصفر الذهبي قبل أن تزول.

26. في بعض الحالات يوجد زيادة عامة جهازية من الحديد وهنا يترسب الهيموسيدرين في العديد من الأنسجة والأعضاء وهي حالة تسمى hemosiderosis
الأسباب الأساسية لهذا المرض هي زيادة امتصاص الحديد الغذائي ، فقر الدم الانحلالي حيث يتم تحرر كميات كبيرة من الحديد من الكريات الحمراء ، أو نقل الدم المتكرر لأن الكريات الحمراء المنقولة تعطي كمية إضافية من الحديد
التغيرات الشكلية:
يظهر صباغ الحديد بشكل صباغ حبيبي خشن بلون ذهبي ضمن هيولى الخلية. يمكن أن يكشف في الأنسجة عبر تفاعل Prussian blue وفيه فإن potassium ferrocyanide غير الملون يتحول بتأثير الحديد إلى ferric ferrocyanide ذو اللون الأزرق إلى الأسود.
في حالات الزيادة الموضعة لتحطم الكريات الحمراء فإن الهيموسيدرين يلاحظ أولاً في البلاعم في المنطقة.
في المرض الجهازي فإن الصباغ يتواجد في البداية ضمن بالعات الكبد ونقي العظم والطحال والعقد اللمفية وفي بلاعم منتشرة عبر بقية الأعضاء مثل الجلد والبنكرياس والكليتين. مع ترقي الإصابة فإن الخلايا البارانشيمية للجسم تصبح مصطبغة خاصةً في الكبد والبنكرياس والقلب والغدد الصماوية.
في معظم حالات الداء الهيموسيدريني الجهازي فإن الصباغ لا يسبب ضرر الخلايا البارنشيمية ولا يؤثر على وظيفة العضو ولكن في حالات استمرار تراكم الحديد كما هو الحال في المرض الوراثي المسمى hemochromatosis وفيه نلاحظ ضرر في القلب والكبد والبنكرياس مما يسبب تليف كبدي وقصور قلبي وداء سكري.

27. Hemosiderin granules in liver cells.
A, H+E stain showing golden-brown, finely granular pigment.
B, Prussian blue stain, specific for iron (seen as blue granules).

28. البلي روبينBilirubin
صبغة طبيعية توجد في الصفراء. مستمد من الهيموغلوبولين ولكنه لا يحوي الحديد. حين زيادة هذا الصباغ تحدث حالة اليرقان jaundice

29. 6- الداء النشوي Amyloidosis
النشوين Amyloid مادة بروتينية شاذة ليفية غير منحلة تترسب بين الخلايا في Extra cellular matrix في أنسجة وأعضاء متباينة في حالات مختلفة.
هذه المواد ذو تركيب كيميائي متباين ولكم لها خصائص تلوينية متشابهة:
حين إضافة اليود للنسيج الطازج تتلون بلون بني ولذلك سميت بالداء النشوي
بالمحضرات النسيجية العادية تتلون لها لون قرنفلي متجانس لا شكلي يشبه التغير الهياليني
تكشف عادةً بالتلوين بأحمر الكونغو حيث تبدو بلون أحمر أو قرنقلي وبالمجهر المستقطب تعطي تلون أخضر
تلون حالياً مناعياً باستخدام أضداد مختلفة
تبدو بالمجهر الإلكتروني بشكل ألياف غير متفرعة بقطر 7.5 – 10 نانومتر في كل الأنماط
بالتحليل بأشعة X (X ray crystallography) و infrared spectroscopy تظهر بينة بروتينية تتألف من pleated Beta Sheet متصالبة مما يجعلها مقاومة للهضم الإنزيمي ويفسر تراكمها في الأنسجة وخصائصها التلوينية

30. Amyloidosis.
A, A section of the liver stained with Congo red reveals pink-red deposits of amyloid in the walls of blood vessels and along sinusoids.
B, Note the yellow-green birefringence of the deposits when observed by polarizing microscope.

31. Structure of amyloid.
A, An amyloid fiber schematically showing four fibrils (there can be as many as six in each fiber) wound around one another with regularly spaced binding of the Congo red dye.
B, Congo red staining shows apple-green birefringence under polarized light, a diagnostic feature of amyloid.
C, Electron micrograph of 7.5- to 10-nm amyloid fibrils.

32. التركيب الكيميائي:
إن 95% من المادة النشوية هي عبارة عن بروتين ليفيfibril وباقي 5% هي المركب P (P component ) وبروتينات سكرية أخرى.
تتألف من بنى متماثلة وهي بينة بروتينية تتألف من صفائح Antiparallel Beta
هناك ثلاثة أنماط أساسية والعديد من الأنماط الثانوية وقد كشف حتى الآن حوالي 20 نمط
يتألف بصورة أساسية من بروتين ليفي من مصدر معين فهو قد يكون:
AL: أو amyloid light chain يرتبط بالسلسلة الخفيفة للضد المناعي وفي معظم الحالات يتألف من λ light chains وأحياناً من نمط κ chains. ينتج من قبل Ig light chains الحرة الناجمة عن مجموعة احادية السليلة من الخلايا المصورية وهو يرتبط بأورام الخلايا المصورية.
AA: ينجم عن الهضم الإنزيمي proteolysis لبروتين بلازمي يسمى Serum A protein وهو من نمط α1 globulin وهو بروتين مرحلة حادة ينتج من الكبد في سياق الالتهاب. هذا النمط يشاهد في حالات الالتهاب المزمن وهو حالات secondary amyloidosis
النمط الثالث المهم β-amyloid protein أو Aβ وهو ببتيد يشكل لب اللويحات المخية والترسبات النشوية في الاوعية الدماغية المخية المشاهدة في داء Alzheimer's. يشتق من بروتين سكري ضخم عابر للغشاء يسمى amyloid precursor protein
من الأنماط الأخرى: β2-microglobulin وهو أحد أقسام MHC class I ويشاهد في حالات التحال طويل الأمد

33. Pathogenesis of amyloidosis, showing the proposed mechanisms underlying deposition of the major forms of amyloid fibrils.

34. الإمراضية Pathogenesis
ينجم المرض عن الانطواء الشاذ للبروتينات والتي تترسب بشكل لييفات fibrils في السائل خارج الخلوي ويعطل الوظيفة الطبيعية.
هذه البروتينات شاذة الإنطواء وتكون عادةً قادرة على الالتحام الذاتي مما يشكل oligomers ولييفات تترسب في الأنسجة.
الخلل الأساسي إذاً هو الانتاج الزائد من البروتينات المعرضة لسوء الإنطواء والالتحام الذاتي وهذه البروتينات قد تكون بروتينات طبيعية لها هذه القدرة أو بروتينات طافرة تكتسب هذه القدرات
في الحالة الطبيعية يتم تحطيم البروتينات سيئة الإنطواء ضمن الخلية في proteasomes وخارج الخلايا بواسطة البلاعم ويحدث المرض بسبب اختلال توازن هذه الآليات. مثلاً يصنع SAA في خلايا الكبد بتأثير السيتوكينات مثل IL1, 6 المنتجة خلال الالتهاب. خلال الالتهاب المزمن المديد يزيد انتاج SAA ولكن هذا بمفرده لا يسبب الداء النشوي ويوجد تفسيران لذلك يفترض أحدها أن SAA تتخرب بشكل طبيعي عبر إنزيمات موجودة ضمن وحيدات النوى وعند بعض الأشخاص يوجد قصور أو ضعف في عمل هذه الإنزيمات مما يسبب تراكم SAA وحدوث الداء النشوي. في التفسير الثاني يفترض وجود خلل وراثي في تركيب SAA مما يجعله أكثر عرضةً لسوء الإنطواء.

35. النمط الجهازي Systemic Amyloidosis منتشر في الجسم وله ثلاثة أنماط:
تصنيف الداء النشوي:
النمط الجهازي Systemic Amyloidosis منتشر في الجسم وله ثلاثة أنماط:
النمط الأولي Primary Systemic Amyloidosis:
يشاهد في أورام الخلايا اللمفية بيتا مثل plasma cell myeloma والأورام الأخرى أحادية السليلة من الخلايا المصورية وفي حالات لمفوما خلايا بيتا.
يشاهد النشوين في القلب والطريق الهضمي واللسان والجلد والأعصاب.
النشوين هو من نمط AL
النمط الثانوي Secondary Systemic Amyloidosis:
يشاهد في الآفات الالتهابية المزمنة فقديماً كان شائعاً مع حالات السل والجذام والتهاب نقي العظم المزمن والتوسع القصبي والتهاب الكلية والحويضة المزمن. حديثاً يلاحظ غالباً مع حالات مثل التهاب المفاصل الرثواني وأمراض النسيج الضام الأخرى مثل التهاب العمود الفقري اللاصق ankylosing spondylitis وأمراض الأمعاء الالتهابية المزمنة (مثل داء كرون والتهاب الكولون القرحي).
النشوين من نمط AA.
يتوضع النشوين في الكبد والطحال والكليتين والطريق الهضمي والجلد.
النمط المترافق مع التحال المزمن في حالات قصور الكلية المزمن (أكثر من نصف المصابين بعد 20 عاماً) والنشوين من نمط Aβ2

36. الأنماط العائلية الوراثية Heredofamilial Amyloidosis:
من نمط AF أو AA
يكون عادةً neuropathic أو nephropathic أو قلبي حسب موقع الإصابة العظمى.
هناك العيد من الأشكال العائلية ومعظمها نادر ومحدد بمناطق جغرافية معينة وأشيع الحالات هي:
حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (مرض وراثي جسمي مقهور – يؤدي لحمى والتهاب المفاصل والأغشية المصلية مثل البريتوان والجنب والأغشية المفصلية)
اعتلال الاعصاب النشوي الوراثي Familial amyloidotic neuropathies وله العديد من الأنماط وغالباً بنمط وراثي من النمط الجسمي القاهر
النمط الشيخي Senile Amyloidosis:
يشاهد النشوين بكميات قليلة عند بعض الكهول (أعمار أكبر من عاماً). المشكلة الأبرز هي في الإصابة القلبية ولذلك سمي سابقاً senile cardiac amyloidosis وعرضياً يكون بشكل restrictive cardiomyopathy وخلل نظم. ونشاهد أيضاً ترسبات في البنكرياس والطحال.
النمط الموضع Localized Amyloidosis: من أنواعه
الموضع:
يشاهد بشكل كتل تشبه الأورام عيانية أو مهجرية. تصادف غالباً في اللسان ، الحنجرة ، الرئتين ، المثانة ، الجلد ، المنطقة حول العين.
يرتبط في بعض الحالات مع ورم خلايا بلازمية موضع ويكون من نمط AL
الكهلي المخي: في داء Alzheimer's نشاهد ترسب نمط خاص من النشوين في لويحات المرض ضمن الجهاز العصبي
الصماوي: نشاهد مادة النشوين في السدى لبعض الأورام الصماوية مثل سرطانة الدرق الحليمية وهنا يكون من نمط AE ويشتق من ببتيدات مثل calcitonin ، وكذلك في أورام جزر البنكرياس وفي الفيوكرموسيتوما ، السرطانة غير المتمايزة في المعدة وكذلك في بعض حالات الداء السكري من النمط II
النمط الشرياني المعزول Isolated atrial amyloidosis

37. تأثير ترسب النشوين
يترسب عادةً في النسيج الخلالي قريباً من الأغشية القاعدية والأوعية الدموية الصغيرة.
العضو المصاب يتضخم: قد نشاهد ضخامة كبدية طحالية ، ضخامة قلبية ، ثخانة الأعصاب المحيطية ، ضخامة اللسان حسب نمط المرض. النسيج المصاب قاس وغير مرن والأوعية المصابة قاسية وتميل للنزف بعد الخزعة.
العضو المصاب يصبح بلون رمادي شاحب وشمعي. في حالات الترسب الشديد فإنه يمكن تلوينه باليود بلون أصفر والذي يتحول إلى أزرق بنفسجي بإضافة حمض الكبريت.
الخصائص التلوينية: ذكرت سابقاً
يتم التشخيص عادةً بخزعة من الكلية حين وجود إصابة كلوية سريرية وفي بقية الحالات بخزعة من اللثة او المستقيم وذلك في حالات المرض الجهازي.
في الكلية:
يترسب النشوين بشكل أولي ضمن الكبب ، وقد يلاحظ في النسيج الخلالي حول نبيبات الكلية وفي جدران الشرينات الكبية. يظهر الترسب النشوي في الكبة في البداية على شكل ضخامة في المادة المسراقية مع الضخامة غير المتساوية للغشاء القاعدي ومع الزمن تسبب تضيق الشعيرات الدموية الكبية. في الحالة المتقدمة تبرز كتل كبيرة وحزم من النشوين ضمن الكبة.
يسبب عادةً بيلة بروتينية ومع تطور الحالة يحدث تناذر النفروز وفي الحالات المديدة قصور كلوي مزمن والذي يعتبر أهم سبب للوفاة في الداء النشوي
في القلب:
قد يتضخم القلب ويصبح قاسياً ولكن غالباً لا يوجد أية تغيرات عيانية.
في البداية يحدث الترسب بشكل بؤري تحت الشغاف وفي النسيج الخلالي بين الألياف العضلية القلبية. مع توسع الترسبات فد تسبب ضمور بالضغط للألياف العضلية
يسبب الترسب الشغافي عادةً مشاكل في النقل تظهر بتخطيط القلب ونادراً قد يسبب اعتلال عضلة قلبية تحددي Restrictive cardiomyopathy

39. Amyloidosis of the kidney
Amyloidosis of the kidney. The glomerular architecture is almost totally obliterated by the massive accumulation of amyloid.

40. في اللسان: قد يسبب ضخامة اللسان في الجلد:
في الكبد:
تسبب عادةً ضخامة كبدية غير عرضية. يتم الحفاظ على وظيفة كبدية طبيعية رغم مظهر الإصابة الشديد
يترسب في البداية في فراغ ديس space of Disse حول الجيوب الوريدية ومع الزمن تضغط الجيوب وبدرجة أقل الخلايا الكبدية. مع الزمن يحدث ضمور بالضغط للخلايا الكبدية ونلاحظ استبدال مناطق كبيرة من الكبد بترسبات نشوانية.
في الطحال:
يسبب ضخامة طحالية. يترسب بأحد شكلين: ترسب محدد بدقة في الجريبات اللمفية معطيةً شكل حبيبات تشبه tapioca بالمظهر العياني مما يسمى sago spleen ، وفي النمط الثاني يتم الترسب في جدران الجيوب الطحالية والهيكل الضام لـ اللب الأحمر ويسبب التحام الترسبات الأولى إلى مناطق ضخمة تشبه الخرائط تسمى lardaceous spleen
في الطريق الهضمي:
في أي مكان من الفم إلى الشرج. يصيب في البداية الأوعية الدموية ثم تمتد إلى تحت المخاطية والعضلية والمصلية.
قد يسبب تناذر سوء الامتصاص
في اللسان: قد يسبب ضخامة اللسان
في الجلد:
يترسب في الأدمة ويسبب هشاشية الجلد وظهور لويحات النشوين
في الأوعية الدموية تحت الجلد:
يسبب تأخر شفاء الجروح والفرفريات (نزف ضمن الجلد)
في النسيج الدهني تحت الجلد: لا عرضي
في العضلات الإرادية: لا عرضي عادةً
في الأعصاب المحيطية:
يسبب ثخانة العصب وقد يسبب خلل نقل neuropathy أو تنكس في العصبون

41. 7- التكلس Calcifications
ترسب نسيجي شاذ يتألف بشكل أساسي من أملاح الكالسيوم مع قليل من أملاح الحديد والمغنزيوم وأملاح آخرى
له شكلين أساسيان
التكلس الحثلي dystrophic calcification: حيث يترسب الكالسيوم في الانسجة الميتة ، وهو لا يتعلق بمستوى كالسيوم الدم (مستوى كالسيوم الدم طبيعية) ولا يوجد خلل في استقلاب الكالسيوم
التكلس الانتقالي metastatic calcification: حيث يترسب الكالسيوم في النسيج الحي وهو ينجم دوماً عن فرط كالسيوم الدم الناجم عن خلل استقلاب الكالسيوم

42. التكلس الحثلي dystrophic calcification
يصادف في مراكز النخر مثلاً في مناطق النخر التخثري ، مناطق النخر التسيلي ، مناطق النخر التجبني ، بؤر النخر الشحمي ، يوجد دوماً في الآفات العصيدية المشاهدة في تصلب الشرايين المتقدم ، كما يصادف بشكل شائع في الصمامات القلبية المتضررة مما يزيد في إعاقتها الوظيفية
عيانياً: بشكل حبيبات بيضاء ناعمة أو بشكل تكتلات ، ودوماً gritty وقد تتحول العقدة اللمفية المصابة بنخر تجبني متكلس إلى حجر
مجهرياً: بتلوين H&E العادي تبدو أملاح الكالسيوم بشكل مظهر حبيبي أسس لا شكلي وأحياناً بشكل تجمعات. قد تكون داخل خلوية أو خارج خلوية او في الطرفين
في بعض الأحيان يتشكل عظم heterotopic bone في مناطق التكلس
في بعض الأحيان تبدأ الحالة من خلية متنخرة وحيدة تشكل البؤرة لترسب الكالسيوم والذي يصبح بشكل طبقات متراكزة صفيحية وهو ما يسمى أجسام بساموما psammoma bodies لأنها تشبه حبات الرمل وتشاهد في بعض حالات السرطانة الحليمية مثل سرطان الدرق الحليمي وفي الورم السحائي وفي حالات سرطان المبيض المصلي وفي حالات سرطانة الكلية الرائقة
الآلية: في هذه الحالات يتشكل crystalline calcium phosphate mineral بشكل apatite يشبه hydroxyapatite في العظم. يظن أن الكالسيوم يتركز في الحويصلات الغشائية ضمن الخلايا وذلك في سياق الآلية التي سببت موت الخلية وتمر بالمراحل التالية:
ارتباط شوارد الكالسيوم بالفوسفوليبيد الموجود في غشاء الحويصلات
إن phosphatases الموجودة في الأغشية يولد مجموعات فسفورية ترتبط بالكالسيوم
تتكرر دورات ارتباط الكالسيوم والفوسفور مما يزيد التركيز الموضعي ويسبب ترسبات قرب الغشاء
حدوث تغير بنيوي في تنظيم مجموعات الكالسيوم والفوسفات مما يشكل microcrystal تخدم كأساس لتطور الحالة
الإمراضية: رغم أن ترسب الكالسيوم يحدث فقط في الأنسجة الميتة فهو قد يسبب مشاكل وظيفية مثل دسامات القلب المتكلسة أو الآفات العصيدية المتكلسة.

43. Dystrophic calcification of the aortic valve
Dystrophic calcification of the aortic valve. View looking down onto the unopened aortic valve in a heart with calcific aortic stenosis. It is markedly narrowed (stenosis). The semilunar cusps are thickened and fibrotic, and behind each cusp are irregular masses of piled-up dystrophic calcification.

44. التكلس الانتقالي metastatic calcification
يحدث في الأنسجة السليمة في حالات فرط كالسيوم الدم والذي أيضاً يزيد ويدعم بؤر التكلس الاستحالي
أهم أسباب فرط كالسيوم الدم:
زيادة إفراز هرمون نظائر الدرق مع زيادة امتصاص العظم ، كما في hyperparathyroidism التي تشاهد حالات أورام نظائر الدرق والإفراز من بؤرة شاذة لهرمون جارات الدرق من قبل ورم خبيث
تخرب النسيج العظمي الثانوي للأورام الأولية في نقي العظم (مثل الورم النقوي المتعدد وفي حالات اللوكيميا) أو حالات النقائل المنتشرة في العظم (مثل حالة سرطانة الثدي) أو زيادة دورة العظم (داء باجت) أو في حالات تثبيت العظم
الأمراض المرتبطة بفيتامين D والذي يضم vitamin D intoxication و الساركوئيد (حيث تنشط البلاعم سوابق فيتامين D) وحالات idiopathic hypercalcemia of infancy (Williams syndrome ) المتصف بحساسية شاذة لفيتامين D
القصور الكلوي الذي يسبب احتباس الفوسفات مما يسبب فرط نشاط مجاورات درق ثانوي
حالات أندر مثل aluminum intoxication (مرضى التحال المزمن) ، حالات milk-alkali syndrome بسبب زيادة دخول الكالسيوم ومضادات الحموضة من الحليب وكربونات الكالسيوم
التكلس الانتقالي يشاهد بصورة منتشرة في الجسم ولكنه يتركز في النسيج الخلالي لمخاطية المعدة والكليتين والرئتين والشرايين الجهازية والأوردة الرئوية والمميز في هذه الأنسجة هي كونها تفرز الحمض مما يعني أنها ذو تركيب داخلي قلوي مما يعرضها للتكلس
المظهر العياني والمجهري يشبه المشاهد في التكلس الحثلي بشكل ترسبات لا بلورية لا شكلية أو بشكل بلورات hydroxyapatite
ترسب بلورات الكالسيوم لا تسبب عادةً أي خلل وظيفي ولكن أحياناً فإن الترسب المنتشر ضمن الرئة مما يعطي تغيرات شديدة شعاعية وخلل تنفسي ، كما أن الترسب المنتشر في الكلية nephrocalcinosis قد يسبب مع الزمن ضرر كلوي