1. Liitiumi roll bipolaarse häire ravis
Eesti Psühhiaatrite Seltsi seminar a.
Liina Haring
SA TÜK psühhiaatriakliinik

2. Ajalugu Liitium avastati 1817.a. August Arfwedsoni poolt
Meditsiinis hakati liitiumit kasutama a. Alexander Ure
ja Alfred Garrod poolt
1873. a. kirjeldas William Hammond liitiumbromiidi mõju
mania sümptomite vähendamisele
1886. a. kirjeldasid Carl Lange ja Fritz Lange liitiumi lühiajalist
ning pikaajalist (profülaktilist) ravitoimet depressioonile
1940.-dad aastad
teostas Mogens Schou kliiniliseid eksperimente, kus
kinnitas liitiumi efektiivsust mania ravis

3. Farmakoloogilised aspektid (1)
Liitium imendub kergesti suukaudse manustamise järgselt
Parenteraalseid ravimvorme pole
Seerumi maksimaalne kontsentratsioon saabub 1-2 tunniga,
aeglaselt vabanevatest vormidest 4 tunniga
Liitium ekskreteeritakse peaaegu täielikult neerude poolt,
poolestusaeg jääb tunni vahele

4. Farmakoloogilised aspektid (2)
Plasma tasakaalukontsentratsiooni tase peale doosi
muutust ei ilmne enne 5-7 päeva
Minimaalne terapeutiliselt toimiv tase ilmneb
12 tundi peale viimase raviannuse tarvitamist
Liitium jaotub kogu keha vedelikus, ta ei seondu
valkudega ja teda ei metaboliseerita

5. Liitiumi ravi tõhusus Tõenduse tase 1
- Ägeda bipolaarse mania monoteraapias
- Ägeda bipolaarse depressiooni monoteraapias
- Monoteraapiana bipolaarse mania säilitusravis
- Monoteraapiana kiiresti vahelduvate
bipolaarse häire episoodide korral

6. Liitiumi profülaktiline kasutamine (1)
Liitium langetab nii relapside sagedust kui ka haigusepisoodide raskust
Liitium langetab suitsidaalsust
- bipolaarse häirega inimestest 15-20% teevad suitsiidi
Liitium langetab enesevigastamiste tõenäosust

7. Liitiumi profülaktiline kasutamine (2)
• Tümostabilisaatori profülaktiline kasutamine (NICE)
- peale esimest mania episoodi,
millega kaasnes riske põhjustav käitumine ja
muud ebasoodsad tagajärjed
- bipolaarse häire I tüübi korral,
kui on esinenud kaks või enam ägedat mania episoodi
- bipolaarse häire II tüübi puhul,
kui on ilmnenud toimetulekuraskused,
kui episoodid on sagedased või esineb kõrge suitsiidirisk

8. Ravivastust ennustavad tegurid (1)
Positiivne ravivastus
- üleva meeleoluga mania
- varasem tõhus ravivastus liitiumile
- haiguse kulg: mania – depressioon – eutüümia
- või haiguse kulus puudub regulaarsus
- ei esine ainete kuritarvitamist
- vähe haigusepisoode anamneesis
- relapsi puudumine esimese raviaasta jooksul, kui on
teostatud profülaktilist ravi liitiumiga

9. Ravivastust ennustavad tegurid (2)
Negatiivne ravivastus
- segatüüpi seisund
- kiiresti vahelduvad episoodid
- haiguse kulg: depressioon - mania – eutüümia
- depressiivsete sümptomite esinemine
- mitmed haigusepisoodid anamneesis
- koormatud perekonnaanamnees

10. Liitiumi toime mania sümptomitele
Liitiumi abil on võimalik efektiivsemalt vähendada järgmiseid mania sümptomeid:
- kõrgenenud meeleolu, eufoorilisust,
suurusmõtteid, ideede tulva, manipuleerimist,
ärrituvust, grandioosseid või paranoiliseid ideid
Liitiumravile alluvad raskemini maniale omased hüperaktiivsuse tunnused:
- motoorse aktiivsuse ja energilisuse tõus, vägivaldsus,
kõne rohkus, unehäired, hüperseksuaalsus

11. Liitiumi kasutamine Kasutatava liitiumi annuse osas tuleb jälgida:
- liitiumi seerumikontsentratsiooni,
- kõrvaltoimete ilmnemist,
- efektiivse ravivastuse saabumist
Ägeda mania korral ilmneb ravivastus liitiumile
7-14 päevaga, eeldatud ravimi seerumisisaldus
saavutatakse varem

12. Liitiumi annustamine täiskasvanutele
Ravi alustamine:
- 300 mg 2-3 korda päevas, doosi üles tiitrimine
toimub vastavalt seerumisisalduse muutusele
Akuutses faasis:
- sagedamini kasutatud annus: 1800 mg/päevas,
jaotatuna kaheks, kolmeks ravidoosiks päevas
Säilitusravis:
- sagedamini kasutatud annus: mg/päevas,
jaotatund kaheks ravidoosiks päevas

13. Liitiumi kasutamine eakatel (1)
Vanemaealised vajavad väiksemat raviannust
Vanemaealised võivad olla tundlikumad liitiumist põhjustatud kõrvaltoimete suhtes
Terapeutiliste annuste juures võivad juba ilmneda: ohtlikud kõrvaltoimed
Eakatele on efektiivse ravivastuse saavutamiseks sageli piisav liitiumi sisaldus seerumis 0.6 mmol/l

14. Liitiumi kasutamine lastel ja noorukitel
Liitiumi ohutus ja efektiivsus alla 12 aastastel lastel pole tõestatud;
kasutada kõrgendatud ettevaatlikkusega
Alla 12 aastastele lastele soovitatakse liitiumravi teostada annuses
15-20 mg/kg kohta päevas, päevane annus jaotada 2-3 ravidoosiks
Sobiva liitiumi annuse leidmisel lähtuda seerumkontsentratsioonist,
kliinilisest ravivastusest ja kõrvaltoimete ilmnemisest
Lastel on täheldatud sagedamini ja tugevamaid kõrvaltoimeid

15. Liitiumi sisaldus seerumis
Liitiumi seerumisisalduse terapeutiline vahemik on
0.6 – 1.0 mmol/l
Võimalusel piirduda väärtusega 0.6 – 0.8 mmol/l
Kui kliiniline ravivastus jääb väheseks, suurendada
seerumisisaldust väärtuseni 0.8 – 1.2 mmol/l
Lapsed, noorukid ning eakad

16. Liitiumi tase vereseerumis (1)
Eesmärgiks on saavutada liitiumi tase seerumis
0.8 – 1.0 ( ) mmol/l
Liitiumi kontsentratsiooni tuleks määrata madalaimas
punktis, umbes 12 tundi peale viimast doosi
Liitiumi kontsentratsiooni tuleks määrata umbes
- 5 päeva peale viimast annuse tiitrimist
- või sagedamini, kui on toimunud väga kiire
raviannuse suurendamine või on kliiniliseid viiteid
intoksikatsioonile

17. Liitiumi tase vereseerumis (2)
- Stabiilse seerumitaseme korral jätkata liitiumi sisalduse
kontrollimist iga kolme kuu järel
- ning sagedamini, kui ilmnevad:
-- kõrvaltoimed,
-- patsient on eakas,
-- või raviskeemi on lisandunud muid ravimeid, mis
mõjutavad liitiumi sisaldust organismis

18. Terapeutiline ↔ toksiline liitiumi toime
Liitiumi terapeutilne ja toksiline toime -
- on korrelatsioonis seerumitasemega ja vähemal
määral suukaudse ravidoosiga
Patsientide poolt kurdetud kõrvaltoimetest 30% on
kõrvaldatavad, kui liitiumi seerumisisaldus langeb
0.85 mmol/l → 0.68 mmol/l
Kõrvalefektide esinemine on seotud liitiumi
maksimaalse seerumitasemega

19. Liitium ja kõrvaltoimed
Kõrvaltoimete ilmnemine on otseselt seotud liitiumi
seerumisisaldusega
Kõrvaltoimed suurenevad oluliselt kui ravimi
sisaldus plasmas on >1 mmol/l

20. Sagedasemad kõrvaltoimed
seedetrakti poolsed vaevused
nefrotoksilisus
endokriinsed häired
mõju kesknärvisüsteemile
dermatoloogilised häired
kardiaalsed nähud

21. Seedetrakti poolsed vaevused
Seedetraktist lähtuvad kõrvaltoimed ilmnevad sagedamini
ravi alguses ja annuse kiirel tõstmisel ning nende
aktuaalsus ravi jätkumisel väheneb
Sagedamini (35-45%) kurdetakse:
- iiveldust,
- oksendamist,
- kõhulahtisust,
- kõhuvalu,
- suukuivust

22. Kehakaalu tõus Keskmine kaalutõus liitiumi ravi korral on
kg 12 ravinädalaga
Kaalutõus võib suureneda pikema
ravikestvuse foonil

23. Nefrotoksilisus (1) Pikaajalise liitiumravi foonil on ilmnenud
glomerulaarfiltratsiooni langus 20%-l patsientidel
30-50%-l liitiumiga ravitud patsientidest on täheldatav
neerude kontsentratsioonivõime vähenemine
(diabetes insipidus), mis kliiniliselt avaldub vedeliku
tarbimise rohkuse ning polüuuriana

24. Nefrotoksilisus (2) Pole veenvaid tõendeid, et enamik patsientidest on
ohustatud progresseeruvast neerupuudulikkusest
Esimese 6 ravikuu jooksul, peaks neerufunktsiooni
testima iga 2-3 kuu järel
Profülaktilise liitiumiravi kasutamise korral tuleks
plasma kreatiniini taset kontrollida vähemalt kord
aastas või millal iganes, kui tekib kliiniline vajadus

25. Endokriinsüsteemi häired (1)
Hüpotüreoos
- Hüpotüreoosi ilmnemissagedus liitiumi ravi foonil on 10.4%
- Suurema riskirühma moodustavad naised (14% naised/
4.4% mehed). Suurim kilpnäärme alatalitluse tekkerisk
on liitiumravi alustamisel aastastel naistel (>20%)
- Hüpotüreoos on omakorda seotud afektiivsete
episoodide suurenenud riski, kiiresti vahelduvate
episoodide ning raskemate depressioonidega

26. Endokriinsüsteemi häired (2)
Kilpnäärme funktsiooni peaks testima 1-2 korda
esimese 6 ravikuu jooksul
Remissioonis olevatel patsientidel võib kilpnäärme
funktsiooni kontrollida iga 6-12 kuu järel või
millal iganes, kui tekib kliiniline vajadus
Hüpotüreoidismi tekkel ei soovitata katkestada ravi
liitiumiga, nõuandeks on türoksiini lisamine raviskeemi

27. Endokriinsüsteemi häired (3)
Liitiumravi võib põhjustada ka hüperparatüreoidismi,
mistõttu tuleks regulaarselt jälgida ka
paratüreoidhormooni sisaldust ja kaltsiumitaset
On täheldatud ka hüperglükeemia tekke võimalust

28. Mõju kesknärvisüsteemile (1)
Liitiumravi foonil on 40-50%-l patsientidest täheldatud
järgmiseid neuromuskulaarseid kõrvaltoimeid:
- letargiat,
- väsimustunnet,
- lihasnõrkust,
- treemorit
Samuti on kirjeldatud:
- ataksiat,
- düsartriat ja
- afaasiat

29. Mõju kesknärvisüsteemile (2)
Treemor
- Käte treemor ilmneb 45-50%-l patsientidest,
pikaajalise ravi foonil treemor pigem väheneb
- Treemor on oma iseloomult: kiire ja peenelöögiline
- Suure amplituudiline treemor või treemori levik keha
teistele piirkondadele peegeldab liitiumist
põhjustatud intoksikatsiooni

30. Mõju kesknärvisüsteemile (3)
- Treemor võib tugevneda: kohvi joomisel, ärevuse
foonil või hüpertüreoosi puhul
- Treemori vähendamiseks kasutada madalas
annuses β-adrenoblokaatoreid
- Treemorit ei ole võimalik kõrvaldada antimuskariinsete
ja teiste parkinsoni tõbe ravivate vahenditega

31. Mõju kesknärvisüsteemile (4)
Ligi 40% patsientidest kurdavad: peavalusid, mäluhäireid,
keskendumisraskuseid ja taiplikkuse langust
Kuigi patsiendid põhjendavad liitiumravi katkestamist
sageli mäluhäiretega, on tõendid negatiivsest toimest
mälule nõrgad
On leitud viiteid motoorse kiiruse alanemisele ja kergetele
mäluhäiretele, mida on seostatud aga subkliinilise
hüpotüreoidismiga

32. Dermatoloogilised probleemid
Dermatoloogilisi kõrvalmõjusid kogeb ligi 1% liitiumi
tarvitajatest
Liitiumravi on seotud enam:
- akne tekkega,
- psoriaasi ägenemisega,
- juuste hõrenemise ja välja langemisega
- nahatundlikkuse häiretega

33. Kardiaalsed nähud Liitiumravi foonil on täheldatud:
- südame arütmiaid,
- sick sinus sündroomi,
- bradükardiat,
- hüpotensiooni,
- repolarisatsioonihäireid

34. Enne liitiumravi alustamist:
Enne liitiumravi alustamist tuleb:
- kontrollida neerude talitlust,
- kontrollida südametööd (üle 40 aastastel),
- kontrollida kilpnäärme funktsiooni (TSH, T4,T3),
- kontrollida kehakaalu,
- määrata: S-Gly, S-Chol, S-Trigl,
- uurida dermatoloogilise haiguse suhtes,
- välistada rasedus

35. Kõrvaltoimed ↔ toksilisus
Patsiente tuleb informeerida liitiumi kõrvaltoimetest
ning toksilisuse sümptomitest
Seerumisisalduse hindamine on oluline,
kuid tuleb arvestada individuaalset reageerimist,
erinevatel inimestel ilmnevad erinevad toksilisuse
sümptomid ning samuti ilmnevad intoksikatsiooni
tunnused erinevatel inimestel erinevate liitiumi
seerumisisalduste juures

36. Liitiumi toksilisus (1)
Kliiniliselt ilmneb toksilisus >1.5 mmol/l liitiumi
seerumkontsentratsiooni juures
Sagedasemad sümptomid:
- gastrointestinaalsed sümptomid:
söögiisu alanemine, oksendamine, kõhulahtisus
- kesknärvisüsteemi poolsed sümptomid:
lihasnõrkus, pearinglus, tasakaaluhäired, treemor,
düsartria, lihastõmblused, kõõlusreflekside tõus

37. Liitiumi toksilisus (2)
Liitiumi seerumisisalduse >2.5 mmol/l juures:
- süveneb neerukahjustus,
- ilmneb desorienteeritus, segasusseisund,
- võivad tekkida krambid ning ilmneb teadvuse
hägunemine kuni koomani,
- lisanduvad südame arütmiad,
- võib kujuneda püsiv neuroloogiline kahjustus

38. Liitiumi toksilisus (3)
Paljude patsientide jaoks on liitiumi terapeutilise annuse
ning toksilise annuse vahemik üsna kitsas
Kitsa terapeutilise vahemiku tõttu on oluline arvestada
liitiumi kasutamisel ka võimalikke interaktsioone
teiste ravimitega

39. Interaktsioonid teiste ravimitega (1)
Diureetikumid
- võivad suurendada liitiumi sisaldust seerumis kuni
50%, kuna väheneb tema elimineerimine organismist
- ohtlikuimad on tiasiidid, kuna nad suurendavad Na
reabsorptsiooni (neerud ei suuda vahet teha Na ja Li
vahel, mistõttu Li reabsorptsioon samuti suureneb)

40. Interaktsioonid teiste ravimitega (2)
NSAID-id
- võivad tõsta liitiumi seerumisisaldust kuni 40%
(toimemehhanismi aluseks peetakse NSAID-ide
poolt põhjustatud vedelikubilansi häiret)
COX 2 inhibiitorid

41. Interaktsioonid teiste ravimitega (3)
Haloperidool
- samaaegne kasutamine koos liitiumiga võib
põhjustada neurotoksilisust
- haloperidooli ja liitiumi samaaegsel kasutamisel
on kirjeldatud entsefalopaatilist sündroomi, mis
sarnaneb neuroleptilisele maliigsele sündroomile

42. Interaktsioonid teiste ravimitega (4)
Karbamasepiin, fenütoiin
- koosmõju tulemusel liitiumiga suureneb neurotoksilisus
SSRI-d
- on viiteid neurotoksilisuse, pearingluse, kõhulahtisuse,
agitatsiooni ja treemori suurenemisele
Bupropioon
- võib suureneda krambiohtu

43. Interaktsioonid teiste ravimitega (5)
AKE - inhibiitorid, angiotensiin 2 antagonistid
- kiirendavad liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi sisaldus
väheneb
- AKE inhibiitorid võivad esile kutsuda ka
neerukahjustust, mistõttu on vaja kontrollida seerumis
liitiumi sisaldust ja kreatiniinkliirensit
Ca-kanalite blokaatorid
- võivad suurendada liitiumi toksilisust

44. Kokkuvõte Liitium on efektiivne nii ägedate afektiivsete seisundite
kupeerimisel kui ka meeleolu kõikumiste profülaktilises ravis
Annustamisel jälgida liitiumi sisaldust seerumis
Kasutada madalaimat annust, mis tagab terapeutilise efekti
Enne liitiumravi alustamist teostada kõrvaltoimete profiili
arvestav kehalise seisundi kontroll
Järsk ravi katkestamine tõstab relapsi riski ja suitsidaalsust

45. Kasutatud kirjandus
Birch NJ. Inorganic Pharmacology of Lithium. Chem. Rev. 1999, 99:
Cavanagh J et al. Relapse into mania or depression following lithium discontinuation: a 7-year follow-up. Acta Psychiatr. Scand. 2004; 109:91-5
Geddes JR et al. Long-Term Lithium Therapy for Bipolar Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Psychiatry 2004; 161:217–222
Gitlin M. Lithium and the kidney: an updated review. Drug Saf. 1999; 20:231-43
Goodwin GM. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. Br J Psychiatry 1994; 164:149-52
Johnston AM et al. Lithium-assotiated clinical hypothyroidism. Prevlence and risk factors. Br J Psychiatry 1999; 175:336-9
Harris EC et al. Exess mortality of mental disorder. Br J Psychiatry 1997; 54:9-13
National Institute for Health and Clinical Exellence. Bipolar Disorder. Clinical Guidance
Stahl SM. The Prescriber’s Guide Cambridge University Press 2006; 49-54
Tyrer SP. Lithium intoxication: appropriate treatment. NS Drug 1996; 6:426-39

46. Tänan tähelepanu eest!