1. כל אחד וה- שלו G
ד"ר יוסי רימר

2. תיאור מקרה ד. היא נערה בת 10 שנים וחצי בגיל 6 הופנתה ע"י רופא משפחה
ד. היא נערה בת 10 שנים וחצי
בגיל 6 הופנתה ע"י רופא משפחה
לבירור קומה נמוכה
גובהה בזמן הפניה ס"מ שהם 3SD
מתחת לממוצע

3. אנמנזה ההורים ממוצא אשכנזי/ספרדי גובה האב 170 ס"מ גובה האם 158 ס"מ
ברקע : בריאה בד"כ ללא מחלות מיוחדות בעברה
אבני דרך התפתחותיות תקינות
תלמידה טובה בעלת ציונים גבוהים

4. בדיקה גופנית גובה 116 ס"מ משקל 25 ק"ג (אחוזון 5 לערך)
BMI מחושב : 18.6 (אחוזון 50 לגיל)
יחס סגמנט עליון תחתון – תקין
התבגרות מינית – טאנר 2
סימנים דיסמורפים : קיצור של עצם מטקרפלית
רביעית ביד שמאל. כתם בודד של קפה-בחלב

6. בדיקות מעבדה CBC,ESR,BROAD CHEMISTRY – NORM TSH,FT4 - NORM
LH<0.1 U/L
PROLACTIN ng/ml
EST - 55pmol/L
CORTIS nmol/L
PARATH – 82 ng/L

7. בדיקות מעבדה - המשך נוגדנים ל-TTG שליליים קריוטיפ – 46XX
הפרשת סידן בשתן- תקינה

8. הדמיה צילום כף יד מתאים לגיל הכרונולוגי
סקירת שלד – תקינה למעט הממצא שהוצג

9. מבחן קלונידין להפרשת הורמון גדילה
שיא הפרשת הורמון הגדילה ng/ml דקות לאחר מתן הקלונידין
הפרשת הורמון גדילה ברמה של מעל 10 ng/ml מקובלת כתקינה

10. אבחנה מבדלת
ישנם 47 תסמונות מולדות המופיעות בחיפוש תחת קומה נמוכה והיפופלזיה כלשהיא של העצם המטקרפאלית הרביעית.
הבולטת מהן :
Turner syndrome
והאחרות . . .

11. GNAS1

12. GNAS1 associated disease
McCune-Albright Synd
PHP & PPHP
osteodystrophy Albright hereditary
Progressive osseous heteroplasia

13. מי שינה את ה-G שלי ?
חלבוני G הם חלבונים הקשורים לרצפטורים שונים הנמצאים על פני מעטפת התא.
חלבוני G יודעים להעביר מסרים הנקלטים מפוטונים, ריחות, הורמונים ונוירו-טרנסימיטורים
לכיוון גרעין התא.
מכאן שחלבוני G הינם תווכים חיוניים לתהליכים רבים ברמה התאית ולכן מוטציות בחלבונים אילו גורמים לנזקים ברקמות שונות ברחבי הגוף.

14. 5 עובדות על חלבוני G
יש כ-1000 קולטנים שונים בגוף האדם המשתמשים בחלבוני G לצורך העברת
אות אל פנים התא.
כל חלבון G מורכב מ-3 תת-יחידות : α,β,γ
בגנום 16 יחידות α, 6 יחידות β ו- 12 יחידות γ.
יחידת ה-α היא זו הקובעת את תפקיד החלבון ואחראית על קישור מולקולת GTP.

16. 5 עובדות - המשך לאחר קישור ה-GTP נפרדת יחידת ה-α משתי
תת היחידות האחרות ושני החלקים מבצעים את
תפקידם בתא עד שה-GTP הופך ל-GDP.
לאור מנגנון זה המחלות הנגרמות עקב פגמים
בחלבוני ה-G עלולים ליצור עודף בפעילות או
חוסר בפעילות .

19. McCune-Albright syndrome
הסינדרום מכונה על שם שני חוקרים שתארו בשנת 1937 קבוצת חולים בעלי המאפיינים הבאים :
הפרעה בבניית עצם המתבטאת בשברים, דפורמציות בידיים, רגליים וגולגולת
polyostotic fibrous dysplasia
הפרעות אנדוקריניות :
המתבטאות לרוב בהתבגרות מוקדמת הכוללת את התופעות הנלוות המתאימות ( ציסטות שחלתיות המפרישות אסטרוגן)

20. McCune-Albright syndrome
הפרעות בתפקוד בלוטת התריס (HYPER)
שנויים במשק הסידן/זרחן עקב הפרשת יתר של זרחן בשתן (רמת PTH-לרוב תקינה).
שינויים אלו עלולים לגרום לרככת וקומה נמוכה.
יתר פעילות של בלוטת יותרת הכליה - קושינג
שינויי פיגמנטציה – לרוב כתמי קפה בחלב בעלי צורת "חוף מדינת מיין" בתבנית לא סדירה בעלת
שכיחות יתר סביב איזור הצוואר.
אדנומות בבלוטת יותר המח.

21. McCune-Albright syndrome
בעיות כבדיות – הכוללת כבד שומני, אנזימי כבד מוגברים, צהבת מולדת ברמות גבוהות
השפעות קרדיאליות- כגון טכיאריתמיות ואף מוות פתאומי.

22. McCune-Albright syndrome GENETICS
שכיחות : ?
M=F
הגן האחראי נקרא GNAS1 (Gsa) והמוטציה בו היא תולדה פוסט-זיגוטית (סומטית) – המוטציה גורמת לשינוי באיזור האחרי על הפיכת יחידת α ללא פעילה לאחר ששופעלה.
מצב זה גורם לרמות cAMP גבוהות קבועות בתאים הפגועים.

24. McCune-Albright syndrome
כיום ברור שהממצאים הקלאסיים הללו אינם חייבים להמצא כולם ולעיתים בכלל לא בחולים בעלי סינדרום זה – כתלות בזמן הווצרות המוטמיה הסומטית
מכאן שילד החולה במחלה יכול להראות חיצונית רק אלמנט אחד מכל מאפיינה ! !

25. Pseudohypoparathyroidism
נובע ממוטציה הגורמת לעיכוב ביצירת האות
מחלבוני G.
הגן הפגום הוא כאמור GNAS1
למעשה מדובר במספר מצבים תחת שם זה :
שבכולם יש עמידות לאות המועבר ע"י הורמון
ה-PTH .

26. Pseudohypoparathyroidism סוגים1b
Pseudo-PHP
כל החולים הם הטרוזיגוטים - גן אחד של GNAS1 תקין והשני לא פעיל.

27. Pseudohypoparathyroidism
Albright תיאר תסמונת זו בשנת 1942
התסמונת כוללת ילדים בעלי הפנוטיפ הבא :
קומה נמוכה
פנים עגולות
קיצור בעצמות המטקרפליות הרביעיות בידיים וברגליים
השמנת יתר
הפרעה בשינון
סימני הסתיידות/התגרמות של רקמות רכות
חריגות ביוכמיות

28. Pseudohypoparathyroidism מאפיינים בבדיקה גופנית
Brachydactyly – המאפיין המשמעותי ביותר של תסמונת זו. (אך יש בעיות שלד נוספות שתוארו).
יכולה להיות סימטרית או אסימטרית , בידיים וברגליים ומתבטאת בעיקר כקיצור אצבעות 4 ו-5.
Archibald sign-dimpling over the knuckles of a clenched fist

29. Albright hereditary osteodystrophy (AHO)

30. Pseudohypoparathyroidism מעבדה
היפוקלצמיה
היפרפוספטמיה
PTH ↑
מתן של PTH אינו יוצר פוספטוריה או הפרשת cAMP בשתן.

31. PHP-1a כיוון שבתת-יחידה זו מועברים גם אותות של הורמונים אחרים כגון:
thyrotropin,
antidiuretic hormone
gonadotropins
glucagons
adrenocorticotropin
growth hormone-releasing hormone

32. PHP-1a ניתן למצוא הפרעות בכל אחד מתפקודי ההורמונים שהוזכרו.
GNAS1of haploinsufficiency
בחלק מהמשפחות יש פרטים המתאימים לסוג 1a
בעוד שאחרים מציגים פנוטיפ דומה אך מגיבים
היטב ל-PTH.

33. PPHP- Pseudo-Pseudohypoparathyroidism
IMPRINTING
כאשר המוטציה נרכשת מהאב – יש תגובתיות טובה הן ל-PTH והן ל-TRH אבל עדיין נשמר
הפנוטיפ של AHO.
מוטציה הנרכשת מהאם גורמת ל-PHP 1a.
כנראה שהגן האמהי מתבטא בחלק מהרקמות
ומספיק לצורך חיים תקינים אך עם הפנוטיפ הנ"ל.