1. ضد درد ها و آنتاگونيست های اُپيوئيدی
ضد درد ها و آنتاگونيست های اُپيوئيدی
مدرس: دکتر شهاب بهلولی
دانشيار فارماکولوژی دانشکده پزشکی
دانشگاه علوم پزشکی اردبيل

2. طبقه بندی ترکیبات اپیوئیدی

3. ساختمان شیمیایی

4. Chemical Radicals and Position *
ساختمان شیمیایی
Nonproprietary Name
Chemical Radicals and Position *
Other Changes[†] 3 6 17
Morphine
-OH
-CH3 -
Heroin
-OCOCH3
Hydromorphone =O
( 1 )
Oxymorphone
( 1 ), ( 2 )
Levorphanol -H
( 1 ), ( 3 )
Levallorphan
-CH2CH=CH2
Codeine
-OCH3
Hydrocodone
Oxycodone
Nalmefene
=CH2
Nalorphine
Naloxone
Naltrexone
Buprenorphine
( 1 ), ( 4 )
Butorphanol
( 1 ), ( 2 ), ( 3 )
Nalbuphine
From Gutstein HB, Akil H: Opioid analgesics. In Hardman JG, Limbird LE (eds): Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001, pp
* The numbers 3, 6, and 17 refer to positions in the morphine molecule, as shown in the line drawing. † Other changes in the morphine molecule are as follows: (1) Single instead of double bond between C7 and C8 (2) OH added to C14 (3) No oxygen between C4 and C5 (4) Endoetheno bridge between C6 and C14; 1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl substitution on C7

6. متابولیسم رمی فنانیل

7. فارماکوکينتيک جذب خوراکی مناسب
متابولسيم عبور اول شديد برای برخی ترکيبات
عبور از جفت به جنين
متابولسيم کبدی قبل از حذف
نيمه عمرمتغير از1-2 ساعت (فنتانيل) تا 6-8 ساعت (بوپرونورفين)

8. گیرنده ها ی اپیوئیدی Receptor Subtype Functions
Endogenous Opioid Peptide Affinity
(mu)
Supraspinal and spinal analgesia; sedation; inhibition of respiration; slowed gastrointestinal transit; modulation of hormone and neurotransmitter release
Endorphins > enkephalins > dynorphins
(delta)
Supraspinal and spinal analgesia; modulation of hormone and neurotransmitter release
Enkephalins > endorphins and dynorphins
(kappa)
Supraspinal and spinal analgesia; psychotomimetic effects; slowed gastrointestinal transit
Dynorphins > > endorphins and enkephalins

9. گیرنده های ایپوئیدی و برخی از لیگاندها
Generic Name
Receptor Effects1
Approximately Equivalent Dose (mg)
Oral:Parenteral Potency Ratio
Duration of Analgesia (hours)
Maximum Efficacy   
Morphine2
+++ + 10
Low
4–5
High
Hydromorphone
1.5
Oxymorphone
3–4
Methadone
4–6
Meperidine
60–100
Medium
2–4
Fentanyl
0.1
1–1.5
Sufentanil
0.02
Parenteral only
Alfentanil
Titrated
0.25–0.75
Remifentanil
Titrated3
0.054
Levorphanol
2–3
Codeine
30–60
Hydrocodone5
5–10
Moderate
Oxycodone2,6
4.57
Propoxyphene
(+, very weak)
60–1207
Oral only
Very low
Pentazocine
30–507
Nalbuphine –– ++
3–6
Buprenorphine
0.3
4–8
Butorphanol 2
+++, ++, +, strong agonist; ±, partial agonist; –, ––, antagonist.
2Available in sustained-release forms, morphine (MSContin); oxycodone (OxyContin).
3Administered as an infusion at 0.025–0.2 mcg/kg/min.
4Duration is dependent on a context-sensitive half-time of 3–4 minutes.
5Available in tablets containing acetaminophen (Norco, Vicodin, Lortab, others).
6Available in tablets containing acetaminophen (Percocet); aspirin (Percodan).
7Analgesic efficacy at this dose not equivalent to 10 mg of morphine. See text for explanation.

10. دوز نگهدارنده و اولیه اپیوئید های مهم
Loading Dose (µg/kg)
Maintenance Infusion Rate
Additional Boluses
Alfentanil
25-100
0.5-2 µg/kg/min
5-10 µg/kg
Sufentanil
0.25-2
µg/kg/hr µg
Fentanyl
4-20
2-10 µg/kg/hr µg
Remifentanil
1-2
µg/kg/min
µg/kg

11. مکانیسم عمل

12. اثرات بافتی و مکانیسم عمل
گيرنده مو (Mu) وگيرنده دلتا (Delta)
بی دردی در سطح نخاع و فوق نخاع
تضعيف تنفس
وابستگی فيزيکی
گيرنده کاپا (Kappa)
بی دردی در سطح نخاع
پپتيد های اپيوئيدی (انکفالين، داينوفرفين، بتا-اندورفين)
مکانسيم يونی: مهار انتقال سيناپسی
باز شدن کانال پتاسيمی پس سيناپسی
بسته شدن کانال کلسيمی پيش سيناپسی

13. انتقال درد
Potential receptor mechanisms of analgesic drugs. The primary afferent neuron (cell body not shown) originates in the periphery and carries pain signals to the dorsal horn of the spinal cord, where it synapses via glutamate and neuropeptide transmitters with the secondary neuron. Pain stimuli can be attenuated in the periphery (under inflammatory conditions) by opioids acting at -opioid receptors (MOR) or blocked in the afferent axon by local anesthetics (not shown). Action potentials reaching the dorsal horn can be attenuated at the presynaptic ending by opioids and by calcium blockers (ziconotide), 2 agonists, and possibly, by drugs that increase synaptic concentrations of norepinephrine by blocking reuptake (tapentadol). Opioids also inhibit the postsynaptic neuron, as do certain neuropeptide antagonists acting at tachykinin (NK1) and other neuropeptide receptors.

14. محل های اثر ضد درد اپیوئید ها
Putative sites of action of opioid analgesics. Sites of action on the afferent pain transmission pathway from the periphery to the higher centers are shown. A: Direct action of opioids on inflamed or damaged peripheral tissues (see Figure 31–1 for detail). B: Inhibition also occurs in the spinal cord (see Figure 31–1). C: Possible sites of action in the thalamus.

15. اثر تعدیلی گیرنده های مو – اپیوئیدی در ساقه مغز
Brainstem local circuitry underlying the modulating effect of -opioid receptor (MOR)–mediated analgesia on descending pathways. The pain-inhibitory neuron is indirectly activated by opioids (exogenous or endogenous), which inhibit an inhibitory (GABAergic) interneuron. This results in enhanced inhibition of nociceptive processing in the dorsal horn of the spinal cord (see Figure 31–4).

16. اثر ضد درد های اپیوئیدی در مسیر مهاری پایین رونده
Opioid analgesic action on the descending inhibitory pathway. Sites of action of opioids on pain-modulating neurons in the midbrain and medulla including the midbrain periaqueductal gray area (A), rostral ventral medulla (B), and the locus caeruleus indirectly control pain transmission pathways by enhancing descending inhibition to the dorsal horn (C).

17. اثرات بافتی (مرکزی) اثرات سیستم عصبی مرکزی بی دردی سرخوشی
آرام بخشی و منگی (sedation)
تضعیف تنفسی
تضعیف سرفه
میوز
سفتی قفسه سینه
تهوع و استفراغ
دما (هیپرترمی و هیپوترمی)

18. اثرات بافتی (محیطی) سیستم قلب و عروق
بدون اثر مستقیم بر روی قلب (به استثناء مپریدین)
هیپوتانسیون در صورت وجود استرس قلبی و عروقی
گشاد شدن شریان ها و ورید ها
در صورت تضعیف تنفسی و افزایش فشار CO2
گشاد شدن عروق مغزی وافزایش فشار داخل جمجه

19. اثرات بافتی ( محیطی) دستگاه گوارش غنی از گیرندهای اپیوئیدی
معده: افزایش تون و کاهش حرکات
کاهش اسید معده
روده: افزایش تون و اسپاسم های دوره ای و کاهش حرکات دودی
یبوست
مجرای صفراوی: انقباض مجرا و بسته شدن اسنفکتر اُودی
برگشت صفرا و انزیم های پانکراس

20. اثرات بافتی (محیطی) کلیوی رحم تضعیف عملکرد کلیوی اثر آنتی دیورتیک
افزایش بازجذب سدیم
افزایش تون مثانه و میزنای
افزایش تون اسفنکتر مثانه (احتباس ادراری)
رحم
کاهش تون دیواره رحم و طولانی شدن زایمان

21. اثرات هورمونی
افزایش ترشح:
ADH
پرولاکتین
سوماتوتروپین
کاهش ترشح: LH

22. اثرات مزمن تحمل وابستگی تحمل متقاطع استثناء: يبوست، ميوز و تشنج فيزيکی
سندرم قطع مصرف: آب ريزش بينی،اشک ريزش، لرزش، سيخ شدن مو، درد عضلانی، اسهال، هيجان، حرکت نوسانی و يک وری
سندرم قطع ترسيبی
روانی

23. کاربرد بالينی ايجاد بی دردی: آگونيست های قوی و متوسط
تضعیف سرفه: کدئين، دکسترومتورفان
کاهش لرز: مپریدین ( از طریق گیرنده الفا-دو )
درمان اسهال: ديفنوکسيلات و لوپراميد
کنترل ادم ريوی حاد: مرفين
بيهوشی:مرفين، فنتانيل
وابستگی اپيوئيدی: متادون

24. اثرات ناخواسته ایپوئید ها
Behavioral restlessness, tremulousness, hyperactivity (in dysphoric reactions)
Respiratory depression
Nausea and vomiting
Increased intracranial pressure
Postural hypotension accentuated by hypovolemia
Constipation
Urinary retention
Itching around nose, urticaria (more frequent with parenteral and spinal administration)

25. سميت مصرف دوز بالا (فزون داروئي) تداخل داروئي
کوما، ضعف تنفسی، هيپوتانسيون
درمان با نالوکسان
تداخل داروئي
تضعيف افزونی CNS
ايجاد سندرم سروتونين: مپريدين و SSRIs

26. داروهای آگونيست-آنتاگونيست و آگونيست ناقص
آگونيست –انتاگونسيت
بوتورفانول، نالبوفين، پنتازوسين
آگونيست کاپا و انتاگونيست ضعيف مو
آگونيست ناقص
بوپرونورفين

27. ترکیبات متفرقه ترامادول تیپن تادول بلوک برداشت سروتونین
بلوک برداشت آمین ها
آگونیست ضعیف گیرنده های مو
تیپن تادول
آگونیست متوسط گیرندهای مو

28. اُپيوئيد های آنتاگونيست
نالوکسان:
تزريقی
مدت اثر کوتاه: 1-2 ساعت
نالتروکسان:
خوراکی
طولانی اثر24-48 ساعت
مورد استفاده در برنامه اعتياد به الکل
نالميفن:
تزريقي
طولاني اثر ، نيمه عمر 10-8 ساعت

29. فرآورده هاي موجود

30. فرآورده هاي موجود

31. فرآورده هاي موجود

32. فرآورده هاي موجود