1. Inzulínové analógy Moderný prístup k liečbe diabetu
MUDr. Klára Jakubíková
Interná klinika, Diabetologická ambulancia
Nemocnica F. D. Roosevelta , Banská Bystrica

2. Výskyt diabetu na Slovensku rok 2009
Prevalencia diabetu
DM 2. typu
Liečba
diabetes mellitus, stav k
Diabetici liečení len diétou
80 061
Diabetici liečení PAD
Diabetici liečení inzulínom
88 170
z toho intenzifikovaným režimom
42 634
NCZI, 2010

3. Všetci máme rovnaký cieľ
Ľuďom s cukrovkou, umožniť žiť úplný, zdravý, produktívny, normálny život a aktívne riadiť svoje zdravie
Ponúknuť ľuďom najlepšie terapeutické riešenia
Lieky, ktoré sú pre nich najviac efektívne a bezpečné
Vzdelávanie o každodennom živote – “ako zvládnem svoju cukrovku každý deň”
Podpora od rodiny, priateľov, lekárov, zdravotných sestier

4. “Trik” o cukrovke Dnes cukrovka pacienta nebolí …4
“Trik” o cukrovke
Neuropatia (nervy)
Amputácia končatín
Retinopatia (oči)
CHD (srdce)
Nephropatia
(obličky)
Mrtvica (mozog)
Dnes cukrovka pacienta nebolí …
… ale ak sa správne nelieči, zajtra to vedie ku komplikáciám, ktoré sú pre pacienta deštruktívne (CV ochorenia, amputácie, slepota, zlyhanie obličiek...)
Bolestivé komplikácie pre pacienta aj spoločnosť (obrovský nárast nákladov na liečbu!)
Rozsah komplikácií je stále vysoký: až 40% ľudí s DM2 v Europe bude mať nárast koronárnej srdcovej choroby
Data are certainly not available for all countries:
This figure shows the upper range for T2 alone. The former one is an average of all diabetic types, and the upper range is as such lower. The former figure is more accurate (in relation to the lower boundaries), but might be confusing as the 'up to' data are not corresponding with the fig.

5. Dlhodobý prínos včasnej liečby diabetu 2. typu
Malé zmeny znamenajú veľký rozdiel
Myocardial
infarction5
Microvascular
complications5
Death related
to diabetes1
3.5
krát menej
Liečba pacienta s diabetom
2. typu bez komplikácii môže stáť až
Ako liečba pacienta s mikro a makrovaskulárnymi komplikáciami2
1. Stratton et al. BMJ. 2000;321(7258): Williams et al. Diabetologia. 2002;45(7):S13-7.1:S53-8.

6. Zlepšenie kontroly znižuje riziko dlhodobých komplikácií
Každý pokles HbA1c o 1% znižuje dlhodobé komplikácie diabetu
43%
Amputácia DK alebo fatálne ochorenie periférnych ciev
37%
Mikro-vaskulárne ochorenie
19%
Extrakcia katarakty
16%
Srdcové zlyhávanie
14%
Infarkt myokardu
12%
Mozgová príhoda
NEXT SLIDE: Conclusions.
UKPDS: Stratton et al. BMJ 2000;32:405–12

7. Naši pacienti potrebujú
Účinná a bezpečná liečba diabetu s minimálnymi vedľajšími účinkami (vysoký pomer rizika / prínosu
Liečba, ktorá je ľahko zvládnuteľná – pacient sa musí liečiť sám každý deň do konca života!
Vzdelávanie o každodennom živote
Podpora od rodiny, priateľov, zdravotného personálu…
Chcel by žiť bez obmedzení a dostať liečbu, ktorú zvládne v bežnom živote = najvyššiu možnú kvalitu života, podobne ako ľudia bez diabetu

8. Optimalizácia a intenzifikácia liečby diabetika 2. typu
Premix
Bazál
Bazál-bolus
tablety
GLP1
Funkcia B-buniek (%)
inzulín
Diabetes 2. typu
Optimalizácia a intenzifikácia liečby

9. Udržanie glykemickej kontroly
Benefity inzulínovej liečby prevažujú riziká u pacientov, ktorí liečbu potrebujú
Udržanie glykemickej kontroly
Nežiaduce účinky liečby
Prírastok hmotnosti
Hypoglykémia
POUŽÍVANIE INZULÍNU
How can we balance benefits and risks? We know that there are risks associated with insulin use, and we know that these vary depending on what insulin you use, and how you use it.
But perhaps the most important thing to remember is that we need insulin: from diagnosis of T1DM, to the loss of endogenous insulin in T2DM, if we become reticent about using insulin, we do a disservice to our patients. 9

10. Cieľové hodnoty liečby DM 2. typu
Norma
ADA/EASD
IDF
Glykémia nalačno mmol/l
< 5,6
3,89 – 7,22
< 6
Postprandiálna glykémia mmol/l
< 7,8
< 10
< 8
HbA1c %
< 7
< 6,5
Uličiansky a kol.: Odporúčania SDS 2007

11. Uličiansky V. , Schroner Z, Galajda P, Mokáň M, Némethyová Z
Uličiansky V., Schroner Z, Galajda P, Mokáň M, Némethyová Z. Diabetes a obezita, 11,2011, č. 22, s. 9-32

12. Inzulínová liečba Bazálne inzulíny
stredne alebo dlhodobo pôsobiace inzulíny
1-2 dávky denne (ráno a/alebo večer)
Kombinované inzulíny
kombinácia krátko- a stredne dlho pôsobiacich inzulínov v jednej injekcii
1-2-3 dávky denne pred hlavnými jedlami
Prandiálne inzulíny
krátko alebo ultrakrátko pôsobiace inzulíny
1-3 krát denne pred hlavnými jedlami

13. Napodobenie fyziológie: Bazálny a prandiálny inzulín
Raňajky
Obed
Večera
1, 2, alebo 3 injekcie/deň podľa potreby
Plazmatický inzulín
1 injekcia/deň
4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00
Čas
Adaptované podľa White JR Jr, et al. Postgrad Med. 2003;113:30-36.

14. Ideálna inzulínová liečba diabetu
optimálna kontrola HbA1c
flexibilné dávkovanie
bez prírastku telesnej hmotnosti
nižšie riziko vzniku hypoglykémií
kvalitná pomôcka na podávanie
bezpečná
spokojnosť pacientov

15. Prečo potrebujeme inzulínový analóg?
Humánny inzulín
NPH inzulín
Exogénny inzulín s.c.:
Endogénny inzulín u zdravých
Change slide
400
pmol/min
This slide animates to show how traditional human nsulin produ8cts fail to recreate trhe healthy physiological insulin response.
200
jedlá
22:00
00:00
02:00
04:00
06:00
08:00
10:00
12:00
14:00
16:00
18:00
20:00
22:00
00:00
čas
Upravené podľa Polonsky et al. 1988

16. Analóg vs humánny inzulín
DNA rekombinačná technológia – cielený zásah na molekulu inzulínu
Farmakokinetika
Farmakodynamika
Účinnosť
Bezpečnosť

17. Primárna štruktúra molekuly inzulínu

18. Prandiálny inzulínový analóg vyššia spokojnosť pacienta
Humánny prandiálny inzulín
podáva sa subkutánne minút pred jedlom
Nástup účinku h
Vrchol účinku 2-3 h
Doznievanie účinku 5-8 h
Actrapid
Humulin R
Insuman Rapid

19. Prandiálny inzulínový analóg
možnosť podávania po alebo pred jedlom
umožňuje vyhovieť nepredvídateľnému programu pacientov
prispôsobiť podanie inzulínu aktuálnej konzumácii jedla
nástup účinku 5 – 1O min.
vrchol účinku 1 – 2 hod.
doznievanie účinku 4 hod.

20. Krátkoúčinkujúce inzulínové analógy
Humalog – Lispro
B28; B29 (výmena poradia Pro, Lys, za Lys, Pro)
Novorapid – Aspart
B28 Pro nahradený Asp
Apidra – glulizín
B29 Lys nahradený Glu

21. Bazálne inzulíny verzus bazálne analógy
Začiatok účinku 2-4 h
Vrchol účinku – 4-10 h
Doznievanie účinku h
Insulatard
Humulin N
Insuman Bazal
Začiatok účinku 1-2 h
Bezvrcholový účinok
Doznievanie účinku h
Detemir –Levemír
B29 acylácia kyselinou myristovou
Glargín – Lantus
B30 pridanie dvoch Arg

22. Bifazické prípravky Inzulíny – začiatok účinku 0.5-1 h
- vrchol účinku 2-4 h
- doznievanie účinku h
Humulin M3 ; Insuman Comb 25
Analógy - začiatok účinku min.
- vrchol účinku h
- doznievanie účinku h (10-12 h)
Novomix 30 ; Humalog Mix 25 ; Humalog Mix 50;

23. Riziko hypoglykémie je pri rôznych typoch inzulínov odlišné
Hypoglykémie na pacienta/rok 5 1 2 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14
HbA1c
NPH inzulín
Inzulín detemir
n=155
0.5 1
1.5 2
2.5 3
celkovo
Nočné
Denné
Hypoglycaemia event rate
(events per patient-year)
Inzulín aspart
Humánny inzulín
72% zníženie rizika
Kolendorf & Kim ADA 2005 abstract
Improved glycemic control reduces the incidence and progression of long-term complications of type 2 diabetes but this improvement also increases the risk
of hypoglycemic episodes. Furthermore, the inverse correlation between hypoglycemic frequency and A1c can limit the level of glycemic control that patients can tolerate. The basal insulin analog insulin detemir (IDet) has been shown in trials in both type 1 and type 2 diabetes to be associated with reduced within-subject variability of pharmacodynamic effect, lower weight gain and a risk reduction for nocturnal hypoglycemia (at equivalent A1c) when compared to NPH insulin (NPH). The relationships between hypoglycemia and A1c were therefore compared when either twice-daily IDet or NPH were added to current oral therapy. The 24-week multicenter, randomized, parallel group study included 476 insulin-naïve patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetic (OAD) agents. A goal-directed tight titration concept was used to achieve good glycemic control. Targets for pre-breakfast and pre-dinner plasma glucose levels were 6 mmol/L based on home-measured plasma glucose levels. Relative risk (RR) was estimated using a negative-binomial distribution with a log-link function. The RR of any hypoglycemic episode (IDet/NPH) was 39% lower with IDet than with NPH (RR=0.61, p=0.008). At each level of A1c, the RR for hypoglycemia was lower with IDet than NPH, with the risk reduction increasing with improving control. These findings suggest that for patients with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs, addition of IDet instead of NPH might allow patients to achieve lower levels of A1c for any tolerable frequency of hypoglycemia.
Heller et al abstract
AIMS: To compare the effects of the rapid-acting insulin analogue insulin aspart and soluble human insulin on hypoglycaemia and glycaemic control in patients with Type 1 diabetes when injected immediately before meals as part of intensive insulin therapy. METHODS: In this multinational, double-blind, randomised, crossover trial, 155 patients with Type 1 diabetes (HbA(1c) < 8.0%) were symmetrically randomised to two 16-week treatment periods on either type of insulin, both injected 0-5 min before meals. NPH insulin was given as basal insulin once or twice daily as needed, and insulin dosages were regularly adjusted using pre-defined algorithms to maintain tight glycaemic control. Treatment periods were separated by a 4-week washout. RESULTS: The rate of major nocturnal ( h) hypoglycaemic episodes was 72% lower with insulin aspart than with human insulin (0.067 vs events/month; P = 0.001). Total rate of major hypoglycaemia did not differ significantly between treatments (insulin aspart/human insulin relative risk 0.72; 95% CI , P = 0.12). The rate of minor events was significantly reduced by 7% with insulin aspart (P = 0.048). Reductions in rate of hypoglycaemia were achieved with maintained overall glycaemic control: Mean HbA(1c) remained constant, slightly below 7.7% on both treatments. CONCLUSIONS: The use of insulin aspart in an intensive insulin regimen in patients with tightly controlled Type 1 diabetes led to clinically significant reductions in major nocturnal hypoglycaemia with no deterioration in glycaemic control. Major nocturnal hypoglycaemia appears to be a strong clinical indication for the use of rapid-acting insulin analogues during intensive insulin therapy.
Menej hypoglykémií najmä v noci voči humánnemu inzulínu
Kolendorf & Kim. Diabetes 2005;54(Suppl 1):A121; Heller et al. Diabet Med 2004; 21(7):

24. Inzulínový analóg nižšie riziko hypoglykémie1
NPH
detemir
glargín
0.9
0.8
0.7
Relatívne riziko
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
24-hr
nočná
24-hr
nočná
24-hr*
nočná*
*na základe biologicky potvrdených príhod
Riddle 2003
24 týždňov
Hermansen 2006
24 týždňov
Philis-Tsimikas 2006
20 týždňov

25. Zdravotné následky hypoglykémie
Neurologické
Kóma, kŕče
Hemiplégia, ischemické poškodenia mozgu
Kognitívne poruchy
Kardiálne
Arytmie
Ischémia myokardu/infarkt
Srdcové zlyhávanie
Úrazy
Zlomeniny, vykĺbenia, poranenia hlavy
Poranenia mäkkých tkanív
Dopravné nehody (šoférovanie diabetikov)
Graveling AJ, Frier BM. Hypoglycaemia: an overview. Prim Care Diabetes 2009;3:

26. Mortalita spojená s hypoglykémiami
Závažné nočné hypoglykémie sa spolupodieľajú na náhlych nočných úmrtiach diabetikov
6% všetkých úmrtí diabetikov pod 40 rokov
Hypoglykémia je prediktorom zvýšenej celkovej mortality
Závažná hypoglykémia je významným prediktorom KV úmrtia
5 smrteľných a 45 závažných dopravných nehôd mesačne v Anglicku je možné pripísať hypoglykémii
Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabet Med Mar;25(3):
Hitchen L. Doctors are failing to tell diabetic people about UK driving rules. BMJ Apr 8;332(7545):812.

27. Hypoglykémia“ekonomická“definícia
Mierna hypoglykémia
Pacient vyžaduje pomoc druhej osoby/nie je potrebná návšteva lekára
Stredne závažná hypoglykémia
Pacient vyžaduje pomoc lekára/nie je však hospitalizovaný
Závažná
Pacient je hospitalizovaný 29

28. Ideálny inzulínový analóg
Signifikantný pokles HbA1c
Stabilný a prediktabilný glykemický profil
Nízka interindividuálna a intraindividuálna variabilita
Nízky výskyt hypoglykémií
Priaznivý vplyv na telesnú hmotnosť
Flexibilita dávkovania
Lepšia kvalita života pacientov

29. Dostupné možnosti liečby inzulínovými analógmi na Slovensku
Názov inzulínu
Typ inzulínu
Spoločnosť
Inzulín detemir
Bazálny inzulínový analóg
Novo Nordisk
Inzulín glargín
Sanofi
Inzulín aspart
Prandiálny inzulínový analóg
Inzulín glulizín
Inzulín lispro
Eli Lilly
Inzulín aspart (30%)
Kombinované inzulíny
Inzulín lispro (25%)
Inzulín lispro (50%)
Premix doplniť

30. Nastavovanie pacienta na intenzifikovaný inzulínový režim
Všetci pacienti s DM 1 typu –intenzifikovaný inzulínový režim
Príčina zmeny inzulínu na inzulínový analóg –
Krátkoúčinkujúci inzulín verzus inzulínový analóg – zamestnanie pacienta
Bazálny inzulín verzus bazálny analóg – ranné hyperglykémie po vylúčení Somogyiho efektu
Časté nočné hypoglykémie

31. DM 2 typ Bazálny inzulínový režim
Nedostatočná kompenzácia diabetu na PAD,
Pridanie bazálneho inzulínu alebo bazálneho analógu
Bazál Plus režim
Postprandiálna ranná hyperglykémia – vyžadovanie krátkoúčinkujúceho inzulínu, analógu
Bazál – bólus režim
Aplikácia krátkoúčinkujúceho inzulínu, analógu, spolu s bazálnym inzulínom, analógom

32. DM 2 typ Nastavenie bifazický inzulín, bifazický analóg
Jednoduchšia manipulácia inzulínu alebo analógu
Jeden typ inzulínu alebo analógu
Zmena inzulínu na analóg pri výskyte hypoglykémii, váhový prírastok

33. Záver
Diabetes je závažným problémom pre pacientov a pre spoločnosť (vysoké náklady na komplikácie! Napr. dialýza pre 1 pacienta na Slovensku stojí 2400 EUR ročne)
Lekár robí kompromisy pri liečbe s inzulínom, zníženie HbA1c zvyčajne zvyšuje riziko hypoglykémie a priberanie na váhe
Analógy pomahajú ľuďom s diabetom dosiahnuť cieľ liečby v reálnom živote, vďaka ich klinickým výhodam oproti klasickým inzulínom:
nižšie riziko hypoglykémie
flexibilné dávkovanie – lepšia odozva od pacientov
Nižšia telesná hmotnosť (detemir)
Použitie analógov pomáha ľuďom žiť normálny život a spoločnosti ušetriť peniaze na zdravotnú starostlivosť!
Analógové riadenie ľudskej fyziológie je to najlepšie, čo je uznávané na celom svete