1. Types of hypersensitivity diseases
براساس دو شاخص زير بيماريهاي ازدياد حساسيت را به چهار نوع تقسيم مي كنند
الف)براساس پاسخ هاي ايمني و مكانيسم هاي ايمنولوژيك كه منجر به آسيب مي شوند
ب)ماهيت و موقعيت آنتي ژن

2. Types of hypersensitivity diseases
ازديادحساسيت فوري توسط IgE ايجاد مي شود
ازديادحساسيت نوع II بوسيله آنتي باديهاي ديگري غير از IgE ايجاد مي شود كه مي تواند موجب آسيب وياتغيير در عملكرد طبيعي سلول مي شود
نوع III ازدياد حساسيت ناشي ازرسوب كمپلكسهاي ايمني در بافت ها
نوع IV ازدياد حساسيت يا نوع تاخيري بوسيله سلولهاي T وماكروفاژها ايجاد مي شود

3. Hypersensitivity type I

4. Disease caused by Immune responses
*Activation of Th2 cells and production of IgE
*Allergen Activation of Th B cell activation IgE binding of IgE to Fc receptor reexposure to Allergen
release of mediators pathologic reactions

6. انواعی از بیماریهای انسانی بوسیله پاسخ های ایمنی نسبت به آنتی ژنهای غیر میکروبی ایجاد می شوند که IgE و سلولهاي Th2 و eosinophils در آن نقش دارند
ازدياد حساسيت نوع I بعد از چند دقيقه بعد از مواجهه با آلرژن شروع مي شود ولذا به آن فوري(Immediate) مي گويندولي متعاقب اين مرحله واكنش التهابي تاخيري (Late phase reaction)شكل مي گيردكه در آن نوتروفيلها ،ائوزينوفيلها، ماكروفاژها ،سلولهاي Th2 و سيتوكاينهاي آنهامجتمع مي شوند

7. افراد آتوپیک در پاسخ به آلرژنهای محیطی در مقایسه با افراد طبیعی مقادیر زیادی IgE تولید می کنند.که این امر به پاسخ Th2 فرد ، ژنتیک ، نوع آنتی ژن وتاریخچه تماس با آنتی ژن بستگی دارد.این آنتی بادی در سطح سلولهای ماست و بازوفیلها گیرنده دارد.

8. آلرژنها و یا آنتی ژنهایی که واکنش های ازدیاد حساسیت فوری را باعث می شوند معمولا پروتئین و یا مواد شیمیایی متصل به پروتئینها هستند که افراد آتوپیک بطور مزمن در معرض قرار می گیرند.بطور نمونه می توان از:پروتئینهای موجود در پولنها ، مایتهای موجود در گردوخاک منزل،پوسته های حیوانات،مواد غذایی ومواد شیمیایی مثل پنی سیلین نام برد.
دوتا از ویژگیهای آلرژنها عبارتند از :الف) در محیط فراوان بوده و افراد مرتبا در معرض آنها قرار می گیرند ب)برخلاف میکروبها معمولا ایمنی ذاتی را تحریک نمی کنند
همچنین از ویژگیهای آلرژنها می توان به ماهیت شیمیایی خود آنتی ژن اشاره کردمثل :وزن مولکولی کم تا متوسط،پایداری ،گلیکوزیلاسیون و محلولیت بالا در مایعات بدن

9. Activation of Th2 cells
سلولهای دندریتیک در اپی تلیا آنتی ژنها را گرفته و به عقده های لنفی آورده و پس از عمل آوری به سلولهای Th عرضه می کنند.این سلولها سپس به Th2 و TfH تمایز می یابند.IL-4 ترشح شده از ماست و بازوفیلها باعث تمایز سلولهای Th2 وThymic stromal lymphopoietin(TSLP) که توسط سلولهای اپی تلیال در پوست ، دستگاه گوارش وریه ها ترشح می شود مهمترین فاکتورهایی هستند که توانایی دندریتیک سلها را برای تمایز سلولهای Th2 افزایش می دهد.سلولهای Th2 از طریق IL-4 و IL-13 وCD40L باعث تغییر ایزوتایپ آنتی بادی به IgE می شوند

10. سلولهای Th2 بطرق دیگر نیز در واکنشهای ازدیادحساسیت فوری نقش بازی می کنند.IL-5 مترشحه بوسیله این سلولها موجب فعال سازی ائوزینوفیلها می گردد.IL-13 با تحریک سلولهای اپی تلیال مثلا در راههای هوایی باعث ترشح بیشتر موکوس می شود. بعلاوه سلولهای Th2 در التهاب فاز تاخیری نیز شرکت دارند.

11. Mast cells
این سلولها از مغز استخوان سرچشمه می گیرند بصورت نابالغ وارد گردش خون می شوند و پس از بلوغ وارد بافت ها می شوند در همه بدن وجود دارند بویژه در نزدیکی عروق خونی و اعصاب ،زیر اپی تلیوم و نیز در بافت های لنفوئیدی.
در انسان شکلهای مختلفی دیده می شوند.دارای هسته گرد ودرسیتوپلاسم گرانولهای متصل به غشاء وجود دارند.گرانولها حاوی پروتئوگلیکانهای اسیدی است که رنگهای بازی راجذب می کنند.

12. Eosinophil and Basophil
اين سلولها داراي گيرنده هاي high affinity براي IgE بنام FCR مي باشند
گرانولهايي سيتوپلاسمي كه حاوي آنزيم ها و ساير مدياتورهاي فارماكولوژيك

13. Mast cells ماست سلهای فعال شده مدیاتورهای مختلفی را ترشح می کنند
بسته به موقعیت آناتومیک آنها ، محتوای گرانولی وفعالیت آنها جمعیت مختلفی از ماست سلها وجود دارند.
در انسان نوع مخاطی دارای تریپتازوفاقد سایرپروتئازهای خنثی در گرانولهاست .
در انسان ، در گرانولهای ماست سلهای نوع پیوندی که بیشتر در پوست وزیر مخاط روده ها یافت می شوندتریپتاز،کیمازوکربوکسی پپتیدازوجود دارد

14. FcR
درسطح سلولهای ماست ، بازوفیل ، ائوزینوفیلها ، منوسیتهای فعال شده وسلولهای لانگرهانس اپیدرمی FcRIوجود دارد
افینیتی این گیرنده در سطح سلولهای ماست و بازوفیلها برای IgE بسیار زیاد است
این گیرنده از یک زنجیره  ویک زنجیره  ودوزنجیره  تشکیل شده که بخش Fc آنتی بادی IgE به آلفا متصل می شود و بقیه زنجیره ها در انتقال سیگنال نقش دارند.
FcRI روی ائوزینوفیلها و چندین سلول دیگر فاقد زنجیره می باشند
بیان این گیرنده در سطح سلولهای ماست و بازوفیل توسط IgE زیاد می شود

15. فعال شدن ماست سلها
فعال شدن ماست سلها منجر به سه نوع پاسخ بیولوژیک می گردد.
الف) ترشح محتویات آماده و از پیش ساخته شده(تخلیه گرانولی)
ب)سنتز و ترشح مدیاتورهای لیپیدی
ج) سنتز و ترشح سیتوکاین ها

16. Lipid mediators
سنتز مدیاتورهای لیپیدی بوسیله فعال شدن فسفولیپاز A2 سیتوزولی کنترل می شود
بلافاصله بعد از فعال شدن ،این آنزیم فسفولیپیدهای غشایی را هیدرولیز کرده و آراشیدونیک اسید آزاد می شود
آراشیدونیک اسید بوسیله لیپواکسیژناز ویا سیکلواکسیژناز به مدیاتورهای مختلفی تبدیل می شود

17. Mediators

18. Biogenic amines
بسیاری از اثرات بیولوژیک فعال سازی ماست سلها از طریق آمینهای بیوژنیک که در گرانولهای سیتوپلاسمی ذخیره و آزاد می شوند انجام می شود
این ترکیبات مولکولهای باوزن کم و دارای یک گروه آمینی هستند
در انسان مهمترین مدیاتور از این دسته ،هیستامین ولی در جوندگان سروتونین می باشد.
هیستامین از طریق گیرنده های ویژه خود برروی سلولهای مختلف عمل می کند
عمل هیستامین کوتاه است چرا که بسرعت توسط سیستم های انتقال اختصاصی آمین از خارج از سلول جمع می شود

19. اتصال هیستامین به اندوتلیالها باعث انقباض این سلولها وافزایش نفوذپذیری عروق و خروج پلاسما به بافت می شود.
هیستامین همچنین باتحریک سلولهای اندوتلیال موجب سنتز پروستاسیکلین و نیتریک اکسید و در نتیجه گشادی عروق می شود
این اعمال هیستامین است که موجب قرمزی و تورم (Wheal and flare) در ازدیاد حساسیت فوری می شود
آنتا گونیست های گیرنده H1 هیستامین می تواندباعث مهار پاسخ قرمزی و تورم نسبت به آلرژنهای داخل پوستی شود

20. histamine
هیستامین همچنین می تواند موجب انقباض سلولهای ماهیچه ای صاف برونشها و روده ها شودبنابراین باعث افزایش حرکات دودی روده ها (Peristalsis) واسپاسم برونشها در هنگام مواجهه با آلرژنهای استنشاقی و خوراکی می گردد.

21. Granule enzymes
پروتئازهای خنثی مثل تریپتاز و کیماز از فراوان ترین پروتئین های موجود در گرانولهای ماست سلها می باشندودر آسیبهای بافتی در ازدیاد حساسیت فوری نقش دارند.
تریپتازبا تجزیه فیبرینوژن وفعال کردن کلاژناز باعث آسیب بافتی می شود در حالیکه کیمازغشا های پایه اپیدرمی راتجزیه کرده وباعث تحریک ترشح موکوس می شود.
کربوکسی پپتیداز A و کاتپسین G ازدیگر آنزیمهای گرانولی در ماست سلهاست
در بازوفیلها هم چنین آنزیمهایی باستثنای تریپتاز وجود دارند بعلاوه همچون ائوزینوفیل ها دارای پروتئین بازی اصلی(major basic protein) ولیزوفسفولیپاز است.

22. Granule contents
پروتئوگلیکانهایی مثل هپارین و کندروئیتین سولفات نیز از عمده ترین ترکیبات موجود در گرانولهای ماست و بازوفیلهاست
این مولکولها دارای مرکز پلی پپتیدی وچندین زنجیره جانبی گلیکوزآمینوگلیکان بوده که بار منفی قوی به مولکول می دهند
پروتئوگلیکانها درون گرانولها بعنوان عوامل ذخیره ای آمینهای بیوژن وپروتئازها ی با بار مثبت می باشندو از دسترسی آنها به بقیه سلول جلوگیری می کنند.

23. Lipid mediators
با فعال شدن ماست سلها فسفولیپازA2 فسفولیپازهای غشایی را هیدرولیز کرده و آراشیدونیک اسید تولید می شود.
آراشیدونیک اسید تحت تاثیر سیکلواکسیژنازمتابولیزه شده و پروستاگلاندینD2 (PGD2) تولید می شود.
PGD2 به گیرنده های خود در سطح سلولهای ماهیچه ای صاف متصل شده وبعنوان گشادکننده عروق و منقبض کننده برونشها عمل می کنند.
PGD2 همچنین باعث کموتاکسی نوتروفیلهاوتجمع آنها در محل التهاب می شوند

24. Lipid mediators
لوکوترین ها مدیاتورهایی هستند که تحت تاثیر لیپواکسیژناز از آراشیدونیک اسید تولید می شوند مثل LTC4 و محصولات حاصل از تجزیه آن LTD4 و LTE4
LTC4 توسط ماست سلهای مخاطی و بازوفیلها ساخته می شوند.
لکوترینها به گیرنده های خود روی سلولهای ماهیچه ای صاف متصل شده وباعث انقباض طولانی برونشها می شوند
قبلا به لکوترینها SRS-A گفته می شدومدیاتور اصلی انقباض برونشها در آسم است.

25. Lipid mediators
PAF(Platelet-activating factor) یکی دیگر از مدیاتورهای لیپیدی است.
PAF باعث انقباض برونشها وگشادی عروق می شود ولی عمر کوتاهی داردو بسرعت توسط هیدرولازپلاسمایی تخریب می شود.

26. Cytokines
ماست سلها و بازوفیلها سیتوکاینهای مختلفی تولید می کنندکه در التهاب آلرژیک(فاز تاخیری) نقش دارندکه میتوان به IL-4,5,6,13,3 وGM-CSF اشاره كرد
علاوه بر این سیتوکاینها ، TNF نیز بعد از فعال شدن ماست سلها از گرانولها آزاد می شود
سلولهای Th2نیز که به محل واکنش آلرژیک فراخوانده می شوند برخی از این سیتوکاینها را تولید می کنند.
TNF باعث تحریک بیان مولکولهای چسبان در سطح سلولهای اندوتلیال می شود و همراه با کموکاینها موجب اینفیلتراسیون نوتروفیلها ومنوسیتها می شود.

27. Eosinophils
ائوزينوفيلها از گرانولوسيتهاي مشتق از مغز استخوان بوده كه درتجمعات سلولي درواكنشهاي تاخيري التهابي فراوان ديده مي شوندو در بسياري از پروسه هاي پاتولوژيك در بيماريهاي آلرژيك نقش دارند.
GM-CSF,IL-3,IL5 در بلوغ اين سلولها از سلولهاي پيش ساز نقش دارند.
در بافتهاي محيطي و بويژه در بافت هاي مخاطي گوارش ، تنفس و دستگاه تناسلي ادراري بطور طبيعي وجود دارند ودر التهابات افزايش مي يابند
سيتوكاينهاي حاصل از Th2 موجب فعال شدن و فراخواني ائوزينوفيلهابه محل التهاب تاخيري مي گردد.
فراخواني ائوزينوفيلها به محل التهاب تحت تاثير مولكولهاي چسبان در سطح اندوتليالها وكموكاينهايي است كه در سطح اپي تليالهاي موجود در بافت هاي آلرژيك قرار دارد. CCL11 يا ائوتاكسين در سطح سلولهاي اپي تليال و گيرنده آن در سطح ائوزينوفيلها CCR3 مي باشد.

28. Eosinophils
گرانولهاي موجود در ائوزينوفيلها حاوي آنزيم هاي ليزوزومال وپروتئينهاي خاص ائوزينوفيلي مثل Major Basic Protein(MBP) و Eosinophil cationic protein(ECP) است كه براي پارازيتها و سلولها سمي است
فعال شدن ائوزينوفيلها همچون ماست سلها و بازوفيلها منجر به آزاد سازي مدياتورهاي ليپيدي مثل PAF,PG,LT مي شود و به آسيب بافتي در واكنش هاي آلرژيك مي انجامد

29. Immediate hypersensitivity
با ورود آلرژن ، سلولهای B آن راشناسایی وپس از فعال شدن ، آنتی بادی IgE ترشح میکنند .

30. Mast cell activation

31. ‍‍Clinical and pathologic features
Hay fever(allergic rhinitis)
Increased peristalsis
Bronchial asthma
Anaphylaxis

32. Wheal and Flare reaction

33. Skin test(PK test)

34. Therapy Inhibiting mast cell degranulation
Antagonizing the effects of mediators
Reducing inflammation
Desensitization

35. Anti IgE as a therapy

36. RAST test or radioallergosorbent
expensive
considered as accurate as food challenges
they are considered a very safe way to test for food allergies
less sensitive than skin prick tests
a positive RAST test will be often be confirmed with a food challenge

37. RAST test
The suspected allergen is bound to an insoluble material and the patient's serum is added. If the serum contains antibodies to the allergen, those antibodies will bind to the allergen. Radiolabeled anti-human IgE antibody is added where it binds to those IgE antibodies already bound to the insoluble material. The unbound anti-human IgE antibodies are washed away. The amount of radioactivity is proportional to the serum IgE for the allergen.
RAST are often used to test for allergies when: • a physician advises against the discontinuation of medications that can interfere with test results or cause medical complications; • a patient suffers from severe skin conditions such as widespread eczema or psoriasis; or • a patient has such a high sensitivity level to suspected allergens that any administration of those allergens might result in potentially serious side effects.

38. RIST(radiolabeled Immunosorbent test)
a radioiummunoassay technique for measuring serum IgE concenration, using radiolabeled IgE and anti–human IgE bound to an insoluble matrix.
The patient's IgE competes with the radiolabeled IgE attached to the matrix, so that the decrease in radiolabel remaining attached to the matrix can be used to determine the total concentration of serum IgE in the patient