1. Extended-spectrum beta-lactamases(ESBL)

2. Định nghĩa
ESBL(Extended-spectrum beta-lactamases: beta lactamases phổ rộng) là enzymes mà đề kháng hầu hết Kháng sinh beta- lactam: penicillins, cephalosporins và monobactam(aztreonam)

3. Beta-Lactamases
Beta-lactamases là enzymes mở vòng beta-lactam  bất hoạt KS.
Beta lactamase đầu tiên ở VK Gr(-) được khám phá vào 1960s, tại Hy lạp. Có tên TEM từ bệnh nhân (Temoniera). Sau đó tìm ra được TEM-2.
2 enzymes này nhanh chóng lan truyền qua plasmid trong các VK Gr (-): Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, và Neisseria gonorrhoeae.

4. Extended-spectrum beta-lactamases (ESBL )
Khi cefotaxim được dùng ở Châu ÂuKlebsiella pneumoniae đề kháng với oxyimino-cephalosporins (Ceftriaxone, Cefotaxime, Ceftazidime, Cefepime) được tìm thấy ở Đức, enzyme chịu trách nhiệm: SHV-2.
Sau đó ESBLs với enzyme TEM được tìm thấy ở Pháp năm 1984 và Mỹ năm 1988.
Một enzyme khác: CTX-M chuyển kháng thuốc thông qua plassmid.

5. Thực nghiệm
ESBLs kháng oxyimino-beta-lactam, nhưng không kháng cephamycins (Cefoxitin, Cefotetan và cefmetazole) và nhóm carbapenems (imipenem, meropenem, doripenem và ertapenem).
Và nhạy với nhóm ức chế beta-lactamase: clavulanate, sulbactam và tazobactam.
ESBLs được tìm thấy ở VK Gr(-): Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli và cả Acinetobacter, Burkholderia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella spp.
to test for the presence of this resistance mechanism

6. Yếu Tố Nguy Cơ Sanh non Nằm viện lâu ngày Nằm ICU kéo dài
Catheters động mạch hoặc catheters tĩnh mạch trung tâm
Phẩu thuật bụng cấp cứu
Ống thông dạ dày hoặc hỗng tràng
Sanh non
Dùng KS trước
Sống ở nơi chăm sóc tập trung (nursing home)
Bệnh nặng
Thông tiểu
Thông khí nhân tạo
Lọc thận

7. Mắc phải VK ở cộng đồng rất hiếm: Yếu tố nguy cơ :  Dùng Kháng sinh trước  Sử dụng corticosteroids  Đặt sonde dạ dày hoặc hỗng tràng  Có bệnh nội khoa kết hợp: Đái Tháo Đường, Xơ Gan…

8. Xét Nghiệm
Việc xác định ESBLs dựa trên sự đề kháng với oxyimino-beta-lactam (cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone hoặc cefepime) và tính chất bị chất ức chế beta-lactamase (thường là clavulanate) chống đề kháng này.
Đặc tính trên không có ở các enzyme khác như: AmpC- type beta-lactamases, cũng kháng oxyimino-beta- lactam, nhưng lại kháng luôn clavulanate và cephamycins (cefoxitin, cefotetan và cefmetazole)

9. Thử nghiệm phát hiện ESBL

11. Lý giải kết quả Kháng sinh đồ ESBL và AmpC
 lactamase
Ceftria
Ceftaz
Cefotax
Cefoxitin
Imipenem
Bị ức chế bởi clavulanate
ESBL R S Có
AmpC
Không

12. Các hạn chế tại phòng xét nghiệm
Nhiều phòng xét nghiệm không làm được xét nghiệm phát hiện ESBL
Vẫn còn bỏ sót đọc kết quả ESBL
Phương pháp E-test chính xác nhưng tốn kém
Vẫn đọc kết quả kháng sinh đồ các Cephalosphorin thế hệ 3,4 dù ESBL (+)

13. Điều Trị

14. Carbapenems 
Carbapenems là hiệu quả nhất so với cephalosporins hoặc beta-lactam/ chất ức chế beta-lactamase như là piperacillin-tazobactam
Đối với imipenem và meropenem sự chọn lựa được dựa trên độc tính như
Meropenem thường dùng trên bn hôn mê và có thai.
Meropenem cũng dễ chỉnh liều trên bn suy thận.

15. Doripenem là carbapenem mới, dữ kiện nghiên cứu chưa nhiều, hiệu quả tương tự meropenem hoặc imipenem
Ertapenem hiệu quả tương tự như meropenem hoặc imipenem nhưng tiện lợi hơn với liều dùng một lần trong ngày. Tuy nhiên các dữ kiện này đưa ra dựa trên các nghiên cứu ở bn có bệnh cảnh nhẹ.
Lee NY, Lee CC, Huang WH, et al. Carbapenem therapy for bacteremia due to extended-spectrum-β-lactamase-producing Escherichia coli or Klebsiella pneumoniae: implications of ertapenem susceptibility. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:2888.

16. Cephalosporins
Điều trị nhiễm trùng nặng với K. pneumoniae ESBL (+) bằng oxyimino-beta-lactam (cefotaxime, ceftazidime, cetriaxone, hoặc cefepime) là không hiệu quả, ngay cả khi kháng sinh đồ có nhạy.
Cefepime có thể hiệu quả trên vi khuẩn ESBL (+) nếu dùng với liều cao 2g mổi 8 giờ. Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu không khuyến khích lựa chọn Cefepime
Zanetti G, Bally F, Greub G, et al. Cefepime versus imipenem-cilastatin for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients: a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:3442.

17. Piperacillin-tazobactam
Piperacillin-tazobactam: được thấy là không hiệu quả với các VK ESBL (+). Piperacillin-tazobactam có thể có hiệu quả trên VK ESBL (+) với MIC ≤16/4 mcg/mL và trên bệnh nhiễm trùng tiểu.
Một nghiên cứu hồi cứu về nhiễm trùng huyết do VK ESBL (+),cho thấy dùng piperacillin-tazobactam có cùng tỷ lệ tử vong với carbapenems trên các cas nhẹ của nhiễm trùng tiểu và nhiễm trùng đường mật. T/hợp nhiễm trùng nặng không được khuyên dùng
Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Retamar P, et al. β-Lactam/β-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis 2012; 54:167.

18. Các thuốc khác 
Các dữ kiện về quinolones và aminoglycosides thì không nhiều:
Một nghiên cứu trên nhiễm trùng huyết do K. pneumoniae ESBL (+) có thể nhạy với Ciprofloxacine. Nhưng điều trị với Ciprofloxacine không hiệu quả bằng Carbapenem
Endimiani A, Luzzaro F, Perilli M, et al. Bacteremia due to Klebsiella pneumoniae isolates producing the TEM-52 extended-spectrum beta-lactamase: treatment outcome of patients receiving imipenem or ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2004; 38:243.

19. Tóm lại
ESBLs là men gây đề kháng hầu hết KS beta-lactam, bao gồm: penicillins, cephalosporins, và monobactam(aztreonam)
Nó hiện diện ở VK Gr(-): Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Proteus, Pseudomonas và Acinetobacter..
Tạo ra từ gen mới trên Plasmid hay đột biến từ các gen sản xuất beta lactamase kinh điển.
Có nhiều chủng ESBLs và có mức độ kháng khác nhau ở từng vùng. Nhưng hầu hết là nhạy với cephamycins hoặc carbapenems và nhóm ức chế beta-lactamase

20. VK Gr (-) ESBL hiện diện khắp nơi trên thế giới
VK Gr (-) ESBL hiện diện khắp nơi trên thế giới.Thường thấy ở nhiễm trùng bệnh viện, nhưng ngày càng nhiều ở cộng đồng. Yếu tố nguy cơ là dùng KS trước, dùng Corticosteroides, có catheters mạch máu và niệu, nằm ICU lâu ngày.
Xác định ESBL dựa trên tính kháng cephalosporinand, nhạy chất ức chế beta-lactamase. Tuy nhiên, mức độ, tính chất của từng chủng là khác nhau

21. Điều trị tốt nhất là carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem). Đặc biệt là meropenem hoặc imipenem
Cefepime có thể hiệu quả trên VK ESBL với liều cao (2 g mỗi 8 giờ). Cephalosporins khác và piperacillin- tazobactam là không hiệu quả.
Thông thường sẽ kháng luôn aminoglycosides và fluoroquinolones.

22. Các Ca Lâm Sàng

23. Ca 1
Bn nữ, 80 tuổi, cơ địa Thalassemia, Tăng Huyết áp, Suy Thận mạn. Nhập viện vì sốt. Bc máu, PCT, TPTNT: Bc 500/mm3, nitrit (+)  : Nhiễm trùng huyết từ đường tiết niệu  : Ceftriaxon + Quinolon (4 ngày). Sau 4 ngày Bn còn sốt 38oC, BC máu, PCT Cấy máu E. coli ESBL (+)

25. Cấy máu dương: Escherichia coli, ESBL(+)
Kháng sinh
Nhạy
Trung gian
kháng
Amikacin 
Amoxicillin+clavulanic acid
Ceftazidime
Cefoxitin
Ciprofloxacin
Ceftriaxone
Cefepime
Imipenem
Meropenem
Cefoperazone+sulbactam
Ticarcillin+Clavulanic acid

26. Đổi kháng sinh ? Đổi kháng sinh sang Imipenem 1,5g/ ngày (theo Ccre)
Sau 10 điều trị ngày bn ổn định:
Hết sốt, cải thiện tri giác.
Bc máu , PCT 
TPTNT: Bc (-), nitrit (-)

27. Ca 2
Bn nam, 58 tuổi, chưa rõ ĐTĐ. Nv vì sốt + tiêu chảy BC máu , PCT, Siêu âm bụng: bt, Xquang ngực: bt  : Nhiễm trùng huyết từ đường tiêu hóa  : Ceftriaxon + Ciprofloxacine Sau 5 ngày điều trị: Bn bớt sốt, hết tiêu chảy, BC máu , PCT  Cấy máu Klebsiella pneumoniae ESBL (+)

28. Cấy máu dương: Klebsiella pneumonia ESBL(+)
Kháng sinh
Nhạy
Trung gian
Kháng
Amikacin 
Amoxicillin+clavulanic acid
Ceftazidime
Cefotaxim
Ciprofloxacin
Cefepime
Meropenem
Cefoperazone+sulbactam
Ticarcillin+Clavulanic acid

29. Đổi kháng sinh ? Tiếp tục kháng sinh Ceftri + Cipro
Ngày thứ 8 Bn sốt lại, BC máu , PCT.
Echo bụng và CT Scan bụng: Ápxe gan # 35x42 mm
Đổi kháng sinh sang Imipenem + Metronidazole, ổn định sau 7 ngày.

30. Ca 3
Bn nữ, 57 tuổi, Nv vì sốt, ho BC máu , PCT, XQ phổi: bt, SA bụng: bt, TPTNT: bt  : Nhiễm trùng huyết từ đường hô hấp  : Ceftriaxon+ Levofloxacine Sau 5 ngày, Bn hết sốt, bớt ho, Bc máu , PCT  nhẹ Cấy máu: E coli ESBL(+)

32. Cấy máu dương: Escherichia coli, ESBL(+)
Kháng sinh
Nhạy
Trung gian
kháng
Amikacin 
Amoxicillin+clavulanic acid
Ceftazidime
Cefoxitin
Ciprofloxacin
Ceftriaxone
Cefepime
Imipenem
Meropenem
Cefoperazone+sulbactam
Ticarcillin+Clavulanic acid

33. Đổi kháng sinh ? Đổi kháng sinh ?
CTscan bụng: sỏi niệu quản 2 bên,thận (P) ứ nước độ 3, (T) ứ nước độ 1
 : Nhiễm trùng huyết do E.coli ESBL(+)/ sỏi niệu quản
Bn không sốt, BC máu: bt, TPTNT: bt
Đổi kháng sinh ?

34. Ý nghĩa của việc phát hiện ESBL
Vi khuẩn ESBL(+) là kháng với tất cả các thế hệ Cephalosporin dù kết quả kháng sinh đồ còn nhạy
Nguy cơ đề kháng với Fluoroquinolones và Aminoglycosides
Giúp bs lâm sàng dễ dàng hơn trong viêc lựa chọn đúng kháng sinh

35. Hướng dẫn chọn lựa kháng sinh
Ceftri, cefotax, ceftazi, cefepim
Piper/Tazo, cefope/sulbac
Levoflox,
Ciproflox
Amikacin
Ertape
Imipe, merope
Vanco, Linezo
ESBL
Không
(+ / -)
Có thể cđ cho NTT, NTOB, NTHH nhẹ, không nên dùng t/hợp nhiểm khuẩn nặng
(?)
Có thể dùng cas nhẹ khi KSĐ nhạy Có

36. Cám ơn sự theo dõi của quý đồng nghiệp