PLEOTROPINĖS KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ SAVYBĖS

PLEOTROPINĖS KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ SAVYBĖS
M.dr. Jolanta Marcinkevičienė Kauno medicinos universiteto kardiologijos klinika

KAI KURIE VAISTAI, NAUDOJAMI KARDIOVASKULINIŲ LIGŲ, YPAČ HIPERTENZIJOS, DISLIPIDEMIJOS GYDYMUI TURI PAPILDOMĄ, PLEOTROPINĮ POVEIKĮ: AKF inhibitoriai Statinai Kalcio kanalų blokatoriai

Kalcio kanalų blokatoriai
Ca++ yra svarbūs kardiovaskulinei sistemai: Nuo jų priklauso kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusas, miokardo kontraktiliškumas ir atrioventrikulinis laidumas Kalcio kanalų blokatorių farmakologinis efektas ir terapinis poveikis aiškinamas Ca++ pernešimu per ląstelių membranas L-tipo ir T-tipo kanalais

Kalcio kanalų blokatoriai: veikimo mechanizmas
L-tipo kanalai reguliuoja Ca++ patekimą į lygiuosius raumenis ir tiesiogiai veikia kon- traktilinį aparatą. Blokuodami šiuos kanalus kalcio antagonistai atpalaiduoja lygiuosius kraujagys- lių raumenis Figure 1. CCBs were originally developed as potent vasodilators because of their ability to bind to and block the L-type calcium channel. This reduced calcium influx into the SMC, resulting in smooth muscle relaxation and vasodilation. The newer CCBs, such as amlodipine, not only easily penetrate the plasma membrane to interact with the L-type calcium channel but also have additional biologic or pleiotropic actions that are independent of interaction with the calcium channel. Furthermore, these CCBs have effects on cell types other than the VSMC, cells in which L-type calcium channels are nonexistent or play only minor roles. These ancillary actions of L-type CCBs in general, and amlodipine as the best-studied example, are the focus of R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;

Kalcio kanalų blokatorių veikimas
Blokuodami T-tipo kalcio kanalus, jie slopina sinuatrialinio mazgo automatizmą, atrioventrikulionio mazgo laidumą ir mažina kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą T-tipo kalcio kanalų yra daugiau lygiuosiuose raumenyse nei miokarde, todėl miokardo kontraktiliškumo jie beveik neveikia

Kalcio kanalų blokatorių klasifikacija
Grupė Specifiškumas Pirma karta Antra karta Trečia II A II B Dihidropiridinai Arterijos > Miokardas Nifedipi nas Nifedipinas GITS Felodipinas ER Nikardipinas ER Benidipinas Felodipinas Nikardipinas Isradipinas Manidipinas Nilvadipinas Nimodipinas Nisoldipinas Nitrendipinas Amlodipinas Lacidipinas Lerkanidipi-nas Benzotiazepinai Arterijos  Miokardas Diltiaze mas Diltiazemas SR Fenilalkilaminai Arterijos < Miokardas Verapami lis Verapamilis SR

Trečios kartos kalcio kanalų blokatorių veikimas
Papildomas, pleotropinis, nesusijęs su jų sugebėjimu blokuoti kalcio kanalus ir mažinti kraujospūdį. Būdingas naujausiems (III kartos), ilgai veikiantiems dihidropiridininiams kalcio antagonistams : amlodipinui, lacidipinui, lerkanidipinui

Trečios kartos kalcio kanalų blokatorių pleotropinis veikimas
Susijęs su jų fizikocheminėmis savybėmis: Protoną turinti amino grupė lemia antioksidacines savybes Lipofilinė grupė sąlygoja efektyvų jungimąsi prie ląstelių membranos - būdinga ilga veikimo trukmė

Trečios kartos kalcio kanalų blokatorių privalumai
Lipofiliškumas (iš pradžių jungiasi su membranos riebalų depo, po to iš lėto atskyla ir pasiekia L-tipo kanalus) - lengvai ir beveik visiškai rezorbuojasi virškinamajame trakte - didelis pasiskirstymo tūris - metabolizmas kepenyse (nedidelis biologinis pasisavinimas) Papildomas veikimas: - kraujagyslių hipertrofijos regresija - antiaterogeninės savybės - kairiojo skilvelio hipertrofijos regresija - renoprotekcija

Pleotropinis (antiaterosklerotinis) kalcio kanalų blokatorių veikimas
Antioksidacinis poveikis Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių membranos remodeliavimas/stabilizavimas Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos ir migracijos (iš medijos į intimą) slopinimas Endotelio apoptozės, sukeltos gydymo citokinais, mažinimas Endotelio NO produkcijos didinimas Genų ekspresijos moduliavimas Matrix metaloproteinazių pasireiškimo slopinimas Vainikinių arterijų tonuso/vazospazmo mažinimas Išemijos sukelto endotelio pralaidumo mažinimas R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)

ingredientais ir kraujo ląstelėmis pasekmė
Aterogenezė – tai arterijos sienos struktūrų sąveikos su kraujo plazmos ingredientais ir kraujo ląstelėmis pasekmė 2. Monocitų sukibimas ir penetracija MTL-C 1. Endotelio disfunkcija E-selection 7. Monocitų chemotaktinis baltymas (MCP-I) O2 OH 6. Lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija ir migracija 3. Laisvieji radikalai oksiduoja MTL-C Ox-LDL 5. Uždegiminės medžiagos 4. Monocitai-makrofagai fagocituoja MTL-C ir virsta putotomis ląstelėmis

Aterosklerozė prasideda nuo endotelio pažeidimo ir progresuoja
Putotosios ląstelės Riebaliniai ruoželiai Vidinis įplyšimas Fibrozinė plokštelė Atsidalinimas /plyšimas Ateroma Aterosklerozė prasideda nuo endotelio pažeidimo ir progresuoja Endotelio disfunkcija Pirmame dešimtmetyje Antrame dešimtmetyje Pradedant ketvirtu dešimtmečiu Lygieji raumenys ir kalogenas Trombozė Hematoma Augimas dėl lipidų akumuliacijos Lygieji raumenys ir kalogeai

Endotelio funkcija palaiko kraujagyslių homeostazę
Vazodilatacija Priešuždegiminis Antioksidacija LRL augimo slopinimas Anti-trombogeninis Vazokonstrikcija Uždegimas Pro-oksidacija LRL proliferacija Trombozė In healthy vascular tissue, the endothelium maintains a balance between vasodilation and vasoconstriction, inhibition and stimulation of smooth muscle cell (SMC) proliferation and migration, and thrombogenic and fibrinolytic activity1 Reference: 1. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation. 2004;109(suppl III):III-27–III-32. Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3: ; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:

Endotelio disfunkcija - pirmasis aterosklerotinio proceso etapas
Normalus endotelis Pažeistas endotelis MTL-Ch Hypertenzija Diabetas Rūkymas Disfunkcija The endothelium is the major regulator of vascular homeostasis. This illustration compares the physical and functional characteristics of normal endothelium with an abnormal or dysfunctional endothelium1 Risk factors, such as high LDL-C, hypertension, diabetes, and smoking may disrupt vascular homeostasis and can cause endothelial dysfunction that is characterized by the impairment of arterial compliance and is mediated by the variety of factors discussed in the previous slide1,2 References: 1. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation. 2004;109(suppl III):III-27–III Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340: Krjg.tonusas Reguliuoja trombocitų/ leukocitų adheziją Slopina LRL migraciją/ proliferaciją Barjeras lipidams ir kt. plazmos komponentams Vazokonstrikcija  trombocitų/ leukocitų adhezija LRLmigracija ir augimas  Lipidų kaupimasis LRL-lygiųjų raumenų ląstelės. Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340: ; Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3: ; Davignon J, Ganz P. Circulation. 2004;109(suppl III):III-27–III-32.

NO – antiaterogeninė molekulė
↓ Aterosklerozę Remodeliaciją Vazorelaksacija ↓ proliferaciją ↓adheziją...

NO antiaterogeninis poveikis
NO slopina: Kraujagyslių lygiųjų ramenų kontrakciją Kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferaciją ir migraciją Trombocitų agregaciją MTL oksidaciją Monocitų ir trombocitų adheziją Citokių sintezę NO – lipofilinė, mažo molekulinio svorio, greitai difunduojanti ir turinti trumpą pusiau skilimo periodą medžiaga. NO sintazės geno trūkumas didina aterogenezę sukelia distalinių vainikinių arterijų ligą, KS disfunkciją, aortos aneurizmą/disekaciją.

Aterosklerotinio kraujagyslių pažeidimo modelis
Rizikos fakt Oksidacinis stresas Endotelio disfunkcija NO Lokalūs mediatoriai Audinių ACE-Ang II PAI-1 VCAM ICAM cytokinai Endotelis Augimo faktoriai Proteolizė LDL-C AH Širdies nepakankamumas Rūkymas Diabetas Vazokonstrikcija Krjg.pažeidimas ir remodeliacija Plokštelės ruptūra Uždegimas Trombozė Klinikiniai sindromai Well-recognised cardiovascular risk factors (hypertension, dyslipidaemia, diabetes, smoking, etc) are associated with changes in the vessel wall that lead to cardiovascular disease. One of the earliest changes associated with these risk factors is an increase in oxidative stress in the vessel wall. This causes endothelial cells to decrease production of some compounds and increase production of others.1 Production of nitric oxide (NO), a powerful vasodilator, is decreased. Production of vasoconstrictors, notably endothelin and angiotensin II (Ang II), is increased. Greater production of local mediators (eg. vascular cell adhesion molecule [VCAM], and plasminogen activator inhibitor 1 [PAI-1]) promotes inflammation, disrupts fibrinolysis, increases vascular remodeling and plaque rupture. The vascular endothelium secretes numerous other substances that modulate blood vessel tone and participate in the development and progression of atherosclerosis. Thus, the presence of cardiovascular risk factors begins a progression that sets the stage for clinical events. Reference 1. Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431–1438. NO Nitric oxide Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;

7. Monocitų chemotaktinis
Kalcio antagonistai dėl savo didelio lipofiliškumo ir teigiamo elektostatinio krūvio slopina oksiduotų MTL-C agregaciją, putotų ląstelių formavimąsi 2. Monocitų sukibimas ir penetracija MTL-C 1. Endotelio disfunkcija E-selection 7. Monocitų chemotaktinis baltymas (MCP-I) O2 OH 6. Lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija ir migracija 3. Laisvieji radikalai oksiduoja MTL-C Ox-LDL 5. Uždegiminės medžiagos 4. Monocitai-makrofagai fagocituoja MTL-C ir virsta putotomis ląstelėmis AMLODIPINAS

Įvairių kalcio kanalų blokatorių poveikis MTL surišimui
Fig. 3. Comparative effects of various antihypertensive agents on binding of LUVs reconstituted from oxidized human LDL. At 10 nM concentration in the buffer, amlodipine interfered with the binding of electronegative lipid vesicles by 90%. By contrast, the neutral dihydropyridinetype CCB agents (felodipine, nifedipine), non-dihydropyridine-type CCB agents (diltiazem, verapamil), and the ACE-inhibitor ramiprilate showed little effect on LUV binding to the DEAE Sephadex column. J.E. Phillips, R. P. Mason / Atherosclerosis 168 (2003)

Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių poveikis
Afinitetas išlieka aterosklerozės sąlygomis, kai membranoje būna padidėjęs cholesterolio kiekis *Mason RP, Int J Cardiol, 1997

Antioksidacinis poveikis Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių membranos remodeliavimas/stabilizavimas Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos ir migracijos (iš medijos į intimą) slopinimas Endotelio apoptozės sukeltos gydymo citokinais mažinimas Endotelio NO produkcijos didinimas Genų ekspresijos moduliavimas Matrix metaloproteinazių pasireiškimo slopinimas Vainikinių arterijų tonuso/vazospazmo mažinimas Išemijos sukelto endotelio pralaidumo mažinimas R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)

Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių veikimas: antioksidacinės savybės
Amlodipinas slopina lipidų peroksidaciją nepriklausomai nuo kalcio kanalų blokavimo, net ir esant l. mažoms vaisto koncentracijoms (10,0 nmol/l) Tai sąlygota jo lipofiliškumo ir cheminės struktūros ir gebėjimo slopinti laisvųjų radikalų reakcijas: LOO• + DHP → LOOH + DHP• Figure 2. Schematic illustration of the antioxidant activity of a lipophilic CCB. Propagation of free radicals through the membrane lipid bilayer is attenuated in the presence of the CCB because of the proton-donating and resonance-stabilization mechanisms that quench free-radical reaction. R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;

Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių veikimas: NO sintezės aktyvinimas
Amlodipinas aktyvuoja endotelio NO sintazę per kininų medijuojamą mechanizmą, nepriklausomai nuo L-tipo kalcio kanalų aktyvumo. Figure 3. The Renantiomer of amlodipine, once present in the plasma membrane, prompts the production of NO, ultimately through the activation of eNOS. The effect on eNOS is apparently transduced via activation of an angiotensin receptor (AT?), followed by the generation of kinins and stimulation of the B2-kinin receptor. R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;

Pleotropinis kalcio antagonistų poveikis
Amlodipinas didina plazmos NO ir prostaciklino kiekį esant oksidacinio streso sukeltai hipertenzijai FIG. 4. Effect of buthionine-sulfoximine (BSO) and amlodipine (AMLOD) on plasma nitric oxide (A) and prostacyclin (B) levels in Sprague-Dawley rats. Data are presented as mean SEM for six animals per group. Significant differences (P .05) are denoted as: an asterisk (*) for all comparisons with the control; a plus () for amlodipine versus BSO; a trident () for BSO amlodipine versus BSO; and a diamond () for BSO amlodipine versus amlodipine. A.A. Ganafa, M.Walton, AJH–September 2004–VOL. 17, NO. 9

Pleotropinis kalcio antagonistų poveikis
Amlodipinas didina cGMP ir cAMP kiekį aortos audinyje esant oksidacinio streso sukeltai hipertenzijai FIG. 5. Effect of buthionine-sulfoximine (BSO) and amlodipine (AMLOD) on cyclic adenosine monophosphate (cAMP) (A) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP) (B) levels in aortic tissue of Sprague-Dawley rats. Data are presented as mean SEM for six animals per group. Significant differences (P .05) are denoted as: an asterisk (*) for all comparisons with the control; a plus () for BSO versus amlodipine; and a trident () for BSO versus amlodipine BSO. A.A. Ganafa, M.Walton, AJH–September 2004–VOL. 17, NO. 9

KALCIO KANALŲ BLOKATORIAI IR ENDOTELIS
DIHIDROPIRIDININIAI kalcio kanalų blokatoriai NO vazodilatacinis antitrombinis antiproliferacinis antiaterosklerozinis

Inhibuojami augimą sąlygojatys genai
Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių veikimas- lygiųjų raumenų ląstelių augimo/proliferacijos moduliavimas Inhibuojami augimą sąlygojatys genai c-myc, c-fos, c-jun nepriklausomai nuo kalcio antagonistų tiesioginio poveikio į kalcio kanalus. Figure 4. Schematic representation of some potential signaling mechanisms that are affected by particular dihydropyridines and through which VSMC growth/proliferation might be altered. In addition, interactions between dihydropyridines and these pathways affect lipid oxidation and cholesterol metabolism and can thereby reduce atherosclerosis development. Abbreviations are as defined in text. R. P. Mason, P. Marche, T. H. Hintze, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003;

Pleotropinis kalcio kanalų blokatorių veikimas
Amlodipinas taip pat: Blokuoja serumo trombiną ir fibroblastų augimo faktorių (jis skatina lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją) Moduliuoja metaloproteinazių aktyvumą (ląstelių proliferacija ir kraujagyslės sienelės remodeliavimasis)

Kalcio antagonistai mažina adhezijos molekulių ekspresiją
(neleidžia monocitams prilipti prie endotelio), slopina matrix metaloproteinazės MMP-9 išskyrimą - stabilizuoja aterosklerozinę plokštelę J Hypertens 1999; 17 (12 Part 2):

KALCIO ANTAGONISTAI VEIKIA Į VISAS ATEROSKLEROZĖS PATOGENEZĖS GRANDIS
ENDOTELIO PAŽEIDIMAS ENDOTELIO DISFUNKCIJA INTIMOS-MEDIJOS PAŽEIDIMAS ATEROSKLEROTINĖS PLOKŠTELĖS FORMAVIMASIS KOMPLIKUOTA ATEROSKLEROTINĖ PLOKŠTELĖ

Įrodymais pagrįsti duomenys...
Gydymas kalcio antagonistais mažina aterosklerotinį kraujagyslių pažeidimą Įrodymais pagrįsti duomenys...

Antihipertenzinio gydymo (AKFI ir KKB) įtaka miego arterijos intimos-medijos storio kitimui
Figure 3. Effects of antihypertensive treatment on changes in carotid IMT in trials comparing CCBs versus ACEIs. For further explanation, see Figure 1. ELVERA indicates the Effects of Amlodipine and Lisinopril on Left Ventricular Mass and Diastolic Function (E/A Ration).21 KKB geriau AKFI geriau

Aterosklerozės progresavimo sumažinimas
gydant kalcio antagonistais (PREVENT studija) Norvasc 5 mg-10 mg 825 pacientai Angiografiškai nustatyta IŠL (AKS gerai kontroliuojamas) 3 metai Placebas Early angiographic studies such as the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT) and the Montreal Heart Study had suggested calcium channel blocking agents (CCBs) prevented new coronary artery lesion formation, the progression of minimal coronary lesions, or both.1,2 The Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT) was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial undertaken to investigate the effects of the dihydropyridine CCB amlodipine on progression of early coronary atherosclerosis. PREVENT was a 36-month clinical trial evaluating the effects of Norvasc versus placebo in 825 patients, aged 30 to 78 years with angiographically documented coronary artery disease (CAD). Patients randomized to the trial had 1 focal coronary lesion of ≥30% diameter stenosis and ≥1 lesion with a 5% to 20% stenosis that was not in a vessel with ≥60% lesion.3 The primary outcome was the average angiographic change in mean minimal diameters of coronary segments with a baseline diameter stenosis of 30%. A secondary outcome was the progression rate of atherosclerosis (intimal-medial thickness [IMT]) in the carotid arteries measured by B-mode carotid ultrasound.3 Patients were randomized to either placebo or amlodipine besylate at an initial dose of 5 mg a day, titrated after 2 weeks to 10 mg a day if well tolerated. Therapy was maintained for 36 months. Patients underwent quantitative coronary angiography (QCA) at baseline and also at the end of follow-up. B-mode carotid ultrasound studies were performed in a subset of 377 patients, twice at baseline and once every 6 months for the remainder of the follow-up period.3 Angiografija Angiografija A.carotis ultragarsas (N=377) -3 -2 -1 1 6 12 18 24 30 36 Laikas (mėnesiai) Pitt et al. Circulation. 2000;102: Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W, et al. Retardation of coronary artery disease in humans by the calcium-channel blocker nifedipine: results of the INTACT study (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy). Cardiovasc Drugs Ther. 1990;4: Waters D, Lesperance J, Francetich M, et al. A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis. Circulation. 1990;82: Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al, for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:

Ryškus difuzinis miego arterijos intimos-medijos sustorėjimas
IMS igure 3. Corresponding B-mode scans of arteries in Fig 2. A, Normal carotid artery. B, Diffuse intimal thickening with width of the analyzed sample indicated by arrows. Corresponding histological section (C) demonstrates marked intimal thickening and fibrosis (arrows) (bar=500 µm). (Stroke. 1996;27: ) Vadim Y. Beletsky, MD; Roger E. Kelley,

Ultragarsinis miego arterijos tyrimas
Oda ACE ACI Bifurkacija Slide 48 Ultragarso daviklis PREVENT also used B-mode ultrasound, a common methodology for studying IMT, an indicator of atherosclerotic changes in the carotid arteries. This technique yields information about atherosclerotic wall changes that cannot be obtained by conventional contrast angiography. Measurements of the combined thickness of the carotid intima and media are currently used as an outcome in clinical trials. In PREVENT, ultrasonographic measurements of the maximum IMT were obtained from the near and far walls of 3 carotid artery segments of each carotid to determine the extent and severity of atherosclerosis. The outcome measure was the mean of 12 maximum IMT measurements. Artimoji sienelė Tolimoji sienelė Kanters et al. Stroke. 1997;28: Kanters SDJM, Algra A, van Leeuwen MS, Banga J-D. Reproducibility of in vivo carotid intima-media thickness measurements: a review. Stroke. 1997;28: Riley WA, Barnes RW, Applegate WB, et al. Reproducibility of noninvasive ultrasonic measurement of carotid atherosclerosis: the asymptomatic carotid artery plaque study. Stroke. 1992;23:

gydant kalcio antagonistais (PREVENT studija) P=.007 Vidutinis pokytis (mm) po 3 metų There was no significant difference in the primary end point of mean minimal diameter change on angiography between Norvasc and placebo in PREVENT. B-mode ultrasound measurements of the carotid artery for a change in IMT were a secondary end point studied in a prespecified subset of 377 patients. Measurements from 12 carotid segments were obtained twice at baseline and once every 6 months for 36 months.3 In contrast to the findings from QCA in the coronary arteries, B-mode ultrasound measures of carotid IMT showed that in patients with documented heart disease, long-term therapy with Norvasc significantly retarded the progression of atherosclerosis compared with placebo.3 Patients taking Norvasc had a mm decrease in IMT, whereas patients on placebo had a mm increase in IMT during 3-years of follow-up (P=.007).3 The investigators suggested that a difference in the sensitivity of B-mode ultrasonography and coronary angiography for the detection of early arterial disease might explain the results. In experimental studies, the growth of atherosclerotic lesions initially affects the vessel wall or external arterial diameter without encroaching on the lumen.3 a. carotis intimos-medijos storio vidutinis pokytis Pitt et al. Circulation. 2000;102: Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al, for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:

gydant kalcio antagonistais (PREVENT studija) Miego arterijų intimos ir medijos storio pokyčiai (mm) Placebo gr. (n-400) p = 0,007 Amlodipino gr.(n-417) Stebėjimo laikotarpis (mėnesiais)

PREVENT: didžiųjų koronarinių įvykių ar procedūrų dažnis
30 25 20 15 10 5 Placebas (n=408) 31% P=.01 Koronarinių įvykių/ procedūrų kumuliacinis dažnis (%) Rates of clinical events were also monitored in the PREVENT trial. By 36 months, treatment with Norvasc resulted in a significant 31% reduction in the composite end point of any major cardiovascular (CV) event or procedure (P=.01).3 This was driven largely by a 33% reduction in hospitalizations for unstable angina compared with the placebo group, and a 43% reduction in revascularization compared with placebo.3 The overall composite clinical end point included fatal/nonfatal MI, fatal/nonfatal stroke, other fatal vascular events, congestive heart failure (CHF), unstable angina, CABG, angioplasty, stenting, and atherectomy.3 Norvasc® (amlodipino besilatas) (n=417) 6 12 18 24 30 36 Mėnesiai Pitt et al. Circulation. 2000;102: Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al, for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:

PREVENT: hospitalizacija dėl nestabilios krūtinės anginos ar kraujagyslinių procedūrų
Nestabili krūtinės angina/širdies nepakankamumas Bet kokia revaskuliarizacija 30.0 30.0 25.0 25.0 Placebo 20.0 Placebo (n=408) 20.0 Cumulative Event/ Procedure Rate (%) 35% 43% 15.0 15.0 10.0 10.0 P=.01 P=.001 Slide 50 Amlodipine 5.0 Amlodipine (n=417) 5.0 In PREVENT, treatment with amlodipine was associated with significant reductions in clinical outcomes at 3 years for patients with documented heart disease. Long-term treatment with amlodipine resulted in a 35% reduction in hospitalizations for unstable angina and CHF (P=.01) compared with placebo. Major vascular procedures, including CABG and PTCA, were reduced by 43% in amlodipine-treated patients compared with placebo controls (P=.001). The curves separated early and the treatment effect continued with time. 0.0 0.0 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Stebėjimo mėn. Stebėjimo mėn. Pitt et al. Circulation. 2000;102: Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al, for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:

CAMELOT Amlodipino/Enalaprilio palyginamoji studija trombozių vystymuisi NORMALISE Norvasc- aterosklerotinio pažeidimo regresija intrakraujagyslinio ultargarso tyrimo duomenimis

CAMELOT/NORMALISE pagrindiniai rezultatai
Dvigubai aklas, randomizuotas tyrimas, lyginantis Norvasc® (amlodipino besilato), enalaprilio vs placebo įtaką KV įvykių dažniui 1991 normotenziniams pacientams, sergantiems KŠL Norvasc ženkliai sumažino KV baigčių dažnį (31% vs placebo)  42% sumažino hospitalizavimų dėl krūtinės anginos  27% sumažino revaskuliarizacijų IVUS substudija, vykdyta 274 patientams, parodė, kad Norvasc gydytiems pacientams vainikinių kraujagyslių aterosklerozė neprogresavo  Norvasc ženkliai sumažino aterosklerozės progresavimą pacientams, kurių AKS buvo aukštesnis nei vidutinis CAMELOT was a double-blind, randomized trial comparing the effect of Norvasc versus enalapril versus placebo on CV events in 1991 normotensive CHD patients. Norvasc significantly reduced the composite CV end point by 31% versus placebo: 42% reduction in time to hospitalization for angina 27% reduction in coronary revascularizations. The IVUS substudy in 274 patients showed that patients on Norvasc did not experience atherosclerotic progression. Norvasc significantly reduced progression in patients with BP greater than the mean.5 Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292: 5. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al, for the CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:

Pacientai, kurių AKS > vidutinis
NORMALISE: aterosklerozės progresavimas, tiriant intrakraujagysliniu ultragarsu - ateromos tūrio kitimas Pacientai, kurių AKS > vidutinis 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 P<.001 Visi pacientai P=.02 P=.12 P<.001 Ateromos tūrio pakitimas (%) This slide shows the IVUS results for the NORMALISE substudy. For the entire group of IVUS patients (n=274), the mean (SD) change in PAV was 0.5% (3.9%) for Norvasc, 0.8% (3.7%) for enalapril, and 1.3% (4.4%) for placebo. Paired analysis of each regimen compared with baseline revealed progression in the placebo group (P=.001), a trend toward progression in the enalapril group (P=.08), and no progression in the Norvasc group (P=.31). The between-group comparison did not show a significant difference between the amlodipine patients compared with the placebo patients (P=.12).5 In the subgroup with baseline BPs above the mean, a significant reduction in progression was observed in the Norvasc group compared with placebo: 0.2% versus 2.3% (P=.02).5 Ateromos tūrio pakitimas (%) P=.08 P=.20 P=.31 P=.76 Placebas (n=95) Enalaprilis (n=88) Norvasc® (amlodipino besilatas) (n=91) Placebas (n=49) Enalaprilis (n=40) Norvasc (n=47) Adapted from Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292: 5. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al, for the CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:

Vazoselektyvūs (III kartos dihidropiridiniai) kalcio antagnistai dėl savo papildomo (pleotropinio, antiaterosklerotinio) veikimo yra tinkamas pasirinkimas gydant sergančiuosius arterine hipertenzija ir ateroskleroze

AČIŪ UŽ DĖMESĮ

Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių membranos remodeliavimas/ stabilizavimas. Kraujgyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijos ir migracijos (iš medijos į intimą) slopinimas Antioksidacinis poveikis Genų ekspresijos moduliavimas Pleotropinis (antiaterosklerotinis) kalcio kanalų blokatorių veikimas Endotelio apoptozės, sukeltos gydymo citokinais, mažinimas Matrix metaloproteinazių pasireiškimo slopinimas Endotelio NO produkcijos didinimas Vainikinių arterijų tonuso/ vazospazmo mažinimas Išemijos sukelto endotelio pralaidumo mažinimas R.P. Mason, Atherosclerosis 165 (2002)

PLEOTROPINĖS KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ SAVYBĖS

Similar presentations

Presentation on theme: "PLEOTROPINĖS KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ SAVYBĖS"— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback

Log in

Auth with social network:

PLEOTROPINĖS KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ SAVYBĖS

Similar presentations

Presentation on theme: "PLEOTROPINĖS KALCIO KANALŲ BLOKATORIŲ SAVYBĖS"— Presentation transcript:

Similar presentations

About project

Feedback