1. Complement functions اپسونیزاسیون و فاگوسیتوز تحریک پاسخ های التهابی
سیتولیز
پاکسازی کمپلکسهای ایمنی و سلولهای مرده
تسهیل فعال سازی سلولهای B و شروع پاسخ های ایمنی هومورال

2. سيستم كمپلمان شامل پروتئينهاي پلاسمايي و غشايي مي باشد كه با يكديگر و با ساير مولكولهاي سيستم ايمني واكنش مي دهند
اين سيستم بوسيله ميكروبها و يا آنتي باديهايي كه به ميكروبها وساير آنتي ژنهاچسبيده اندفعال مي شود
فعال شدن اين سيستم بوسيله پروتئينهاي تنظيمي كه در سطح سلولهاي طبيعي ميزبان وجود دارند مهارمي شود

3. Pathways of complement activation
CLASSICAL
PATHWAY
LECTIN
PATHWAY
ALTERNATIVE
PATHWAY
antibody
dependent
antibody
independent
Activation of C3 and
generation of C5 convertase
activation
of C5
LYTIC ATTACK
PATHWAY

4. Components of the Classical Pathway
C1r
C1s
C1q C4 C2 C3
Chelating agents dismantle the C1 complex and are anti-complementary. Heat destroys the C2 component. Sample for C measurement should be drawn in a green-top vial (no EDTA), must be kept cold and tested as soon as possible.
C1 complex

5. Classical Pathway Generation of C3-convertaseb
Ca++
C1r
C1s
C1q C4

6. Classical Pathway Generation of C3-convertase
C2b a
C4a
Ca++
C1r
C1s
C1q
_____
C4b2a is C3 convertase
Mg++
C4b

7. Classical Pathway Generation of C5-convertase
C2b
C4a
Ca++
C1r
C1s
C1q
C3a b
________
C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway
Mg++
C4b C3 C2 a

8. Generation of C5 convertase leads to the activation of the
Lytic pathway
Generation of C5 convertase leads to the activation of the
Lytic pathway

9. Components of the lytic pathway9

10. Lytic pathway C5-activationb
C5a C5
C3b
C4b C2 a

11. Lytic pathway assembly of the lytic complex

12. Lytic pathway: insertion of lytic complex into cell membrane9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9 C 9

13. Components of mannose-binding lectin pathway
MASP2 C2
MASP1
MBL

14. Mannose-binding lectin pathway
_____
C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase
C4b
C4a
C2b
C2a
C4b C4
C2a C2
MASP2
MASP1
MBL

15. لكتينهاي پلاسمايي مثل MBL وفيكولين ها به پلي ساكاريدهاي غشايي باكتريها باند مي شوند و سيستم كمپلمان بطريق كلاسيك فعال مي شود
MBL به مانوز و فيكولين به گليكانهايي كه حاوي ان-استيل گلوكزآمين هستندباند مي شوند
اين لكتينها به سرين پروتئازهاي مثل MASP1,MASP2,MASP3 باند مي شوند
اين مولكولهاي MASP شبيه به C1r و C1s هستند

16. PTXs + C1q complement activation
Binding to C1q Receptors on phagocytes
opsonization

17. Components of the alternative pathwayD C3 B P

18. Spontaneous C3 activation
Generation of C3 convertase D b i
H2O B
C3a b C3 C3
C3iBb complex has a very short half life

19. C3-activation the amplification loop
If spontaneously-generated C3b is not degraded b D B
C3a b
C3b C3

20. C3-activation the amplification loopb D B
C3a b
C3b C3 Bb
C3b
C3a

21. C3-activation the amplification loopb D Bb B b
C3a
C3b
C3b C3 Bb
C3b
C3a
C3a

22. C3-activation the amplification loopBb Bb
C3b
C3b
C3b Bb
C3b
C3a
C3a
C3a

23. C3-activation the amplification loopBb Bb
C3b
C3b Bb
C3b
C3a
C3a
C3a

24. Regulation of complement activation
براي جلوگيري از فعاليت كمپلمان روي سلولهاي طبيعي ميزبان و براي محدود كردن مدت فعاليت كمپلمان حتي روي سلولهاي ميكروبي و كمپلكسهاي Ag-Ab اين مكانيسمهاي كنترلي و تنظيمي نياز است

25. Regulatory mechanisms
تنظیم و کنترل فعالیت سیستم کمپلمان در مراحل مختلفی (از ابتدا تا انتهای فعالیت) برروی سلولهای میزبان صورت می گیرد.
1-مهار شروع فعالیت سیستم
2-مهار تشکیل C3کنورتازها
3- شکستن یا غیر فعال سازی کنورتازها
4-مهار تشکیل کمپلکس حمله به غشاء

26. انواع مولکولهای کنترلی
C1INH
Membrane cofacto protein(MCP)
Complement receptor-1(CR-1)
Decay accelerating factor(DAF)
factor H
C4-binding protein(C4bp)
CD59
Factor I
S-protein

27. C1-Inhibitor
C1INH یک پروتئین پلاسمایی است که در ابتدای فعالیت سیستم عمل می کند.این پروتئین نقش سوبسترای C1r و C1s راتقلید کرده وپس از اتصال C1q به آنتی بادی وشروع فعالیت سیستم کمپلمان C1INH تحت اثر آنزیم های C1r وC1r شکسته می شود وبطور کووالانس به این پروتئین ها متصل می شودو باعث جداسازی این پروتئینها از C1q می گرددوبنابر این مانع پیشرفت فعالیت سیستم بطریق کلاسیک می شود

28. ممانعت از تشکیل کنورتاز ها
چنانچه C3b روی سطوح سلولهای میزبان بنشیندممکن است بوسیله چندین پروتئین غشایی مثل MCP,CR-1,DAF ویک پروتئین پلاسمایی بنام فاکتور H متصل شود
C4b در سطح سلولهای میزبان بطور مشابه بوسیله DAF و CR-1 ویک پروتئین پلاسمایی بنام C4bp متصل می شوند
با اتصال این پروتئین ها به C3b و C4b ، بطور رقابتی مانع از اتصال سایر قطعات C3 کنورتاز مثل Bb درمسیر فرعی و C2a درمسیر کلاسیک می شودوبنابراین مانع از پیشرفت آبشار کمپلمان می گردد.
وجود سیالیک اسید در سطح سلولهای پستانداران بنفع اتصال فاکتور H به فاکتور B است

29. DAF یک پروتئین غشایی است که با واسطه گلیکوفسفاتیدیل اینوزیتول به غشاء سلول های اندوتلیال و اریتروسیتها متصل است.
نقص ژنتیکی درآنزیمی که برای چنین اتصال لیپید-پروتئین نیاز است منجر به نقص در بیان بسیاری ازپروتئینهایی مثل DAF وCD59 میشودوبنابراین موجب بیماری paroxysmal nocturnal hemoglobinuria(PNH) شده که ازمشخصه آن همولیز داخل عروقی است که می تواند ناشی از عدم تنظیم فعالیت کمپلمان روی گلبولهای قرمز باشد.

30. مهار تشکیل MAC
CD59 پروتئین غشایی است که روی بسیاری ازانواع سلولها بیان می شوداین پروتئین خودرا بداخل کمپلکس MAC وارد می کندیعنی به کمپلکس C5b678 که درون غشاء فرورفته متصل شده و مانع از اضافه شدن مولکولهای C9 می گردد.
پروتئین S در پلاسما با اتصال به کمپلکس C5b67 محلول ،مانع از فرورفتن این کمپلکس به داخل غشاء سلول ها می گردد

31. Control of spontaneous C3 activation via DAF
DAF prevents the binding of factor B to C3b
C3b B
Autologous cell membrane
DAF
CR1

32. Control of spontaneous C3 activation via DAF
DAF dislodges C3b-bound factor Bb B b B b
C3b
Autologous cell membrane
DAF
CR1

33. Control of spontaneous C3 activation via CR1B b
C3b B b H
C3b
iC3b
DAF
CR1 I
iC3b
DAF I
CR1
Autologous cell membrane

34. C5-convertase of the two pathways
C5-convertase of the Classical and lectin Pathways
C5-convertase of the Alternative Pathway Bb
C4b
C2a
C3b
C3b
C3b

35. Complement Receptors CR-I(CD35) promote phagocytosis
اين گيرنده در سطح نوتروفيلها ، اريتروسيت ها ، منوسيتها و ماكروفاژها، ائوزينوفيلها و .. بيان مي شود.ليگاند آن C3b وC4b مي باشد
CR-II(CD21) coreceptor for B cell activation
ليگاند اين گيرنده C3d و C3dg
CR-III (Mac-1) phagocytosis
اين گيرنده در سطح سلولهاي فاگوسيت ، ماست سلها و سلولهاي NK بيان مي شود وليگاند آنiC3b مي باشد.اين گيرنده ازگروه اينتگرينها مي باشند
CR-IV phagocytosis
شبيه به گيرنده سوم مي باشد .

36. Biological properties of C-activation products
Biological Effects
Regulation
C3b (opsonin)
opsonization; phagocyte activation
factors H & I
as C3, but less potent
(C3-INA)
C4a (anaphylatoxin)
opsonization; phagocytosis
C4b (opsonin)
C4-BP, factor I

37. Biological properties of C-activation products
Biological Effects
Regulation
anaphylactic as C3, but much more potent;
attracts & activates PMN causes neutrophil aggregation, stimulation of oxidative metabolism and leukotriene release
C5a (chemotactic factor)
carboxy-peptidase-B (C3-INA)
C5b67
protein-S
chemotaxis, attaches to other membranes

38. Complement level سطح کمپلمان ممکن است در شرایط زیر کاهش یابد:
الف) ارثی
ب) اکتسابی
1) مصرف زیاد( عفونت های راجعه بویژه باکتریال، بیماریهای خودایمن مثل SLE ، آنژیوادم ، بیماریهای مختلف کلیوی ، سپتی سمی ، بیماری سرمی و ...)
2) کاهش تولید ( سوء تغذیه ، بیماریهای کبدی )
طی التهاب حاد یا مزمن همراه با پروتئین های فاز حاد سطح پروتئین های کمپلمان نیز افزایش می یابد.
سیستم کمپلمان نقش مهمی در دفاع علیه باکتریهای پیوژن بازی می کند.این فعالیت بیشتر از طریق پیشبرد پاسخ های التهابی ، حذف پاتوژن ها وتقویت پاسخ های ایمنی صورت می گیرد.
کمبود پروتئین های این سیستم می تواند به شیوع عفونت ها و سپتی سمی منجر شود.

39. The genetic deficiency of early components of the classical pathway (C1q, C1r/s, C2, C4) tend to be linked with autoimmune diseases
whereas C5 to C9 may have enhanced susceptibilty to meningococcal disease.
Deficiencies in complement predispose patients to infection via 2 mechanisms:
(1) ineffective opsonization
(2) defects in lytic activity (defects in MAC).

40. Th e effects of these deficiencies highlight the importance of the early complement reactions in generating C3b and C3b’s role in the solubilization and clearance of immune complexes.
In addition, C1q has been shown to bind apoptotic blebs. In the absence of C1q binding, cells bearing these apoptotic blebs, or the blebs themselves, can act as autoantigens and lead to the development of autoimmune diseases
Individuals with deficiencies in the early complement components may also suffer from recurrent infections by pyogenic (pus-forming) bacteria such as streptococci and staphylococci

41. A deficiency in MBL, the first component of the lectin pathway, has been shown to be relatively common, and results in serious pyrogenic (fever-inducing) infections in babies and children. Children with MBL deficiency suffer from respiratory tract infections.
People with C3 deficiencies display the most severe clinical manifestations of any of the complement deficiency patients, reflecting the central role of C3 in opsonization and in the formation of the MAC.