1. פרק 17 פסיכופתולוגיה והמוח: חרדה, OCD, אוטיזם, ADHD

2. מהי חרדה?
חרדה הינה תגובת חרום טבעית של הגוף שמטרתה להכין את הגוף להתגונן מפני סכנה.
כתופעה פתולוגית, החרדה נחווית באופן מציף וחסר שליטה, וגורמת להרגשת חוסר-כוח וחוסר אונים.
בחרדה קלינית ישנה חוויה סובייקטיבית של דאגה (worry) או אימה (dread) נמשכים, המלווה בתחושה מציפה וממוטטת (overwhelming) של בהלה/בעתה (panic) הכוללת תגובות פיזיות כגון הזעה, התגברות קצב נשימה וקצב לב, שלשול, סחרחורת ועוד.
במקרים אלה יש בד"כ פגיעה באיכות החיים.
כדי לטפל בחרדה צריך להבין את ההקשרים בהם היא מופיעה, ללמוד להתמודד עם תגובות החרדה, ולבסוף, גם "להתיידד" עם החרדה, לקבל שבמצבים מסוימים החרדה מופיעה כחלק טבעי של החיים.

3. חרדה
חרדה היא מהפתולוגיות הבולטות של התקופה המודרנית. זוהי הפתולוגיה הנפשית השכיחה ביותר בארה"ב: מיליוני אנשים סובלים ממנה.
בין 10 ל 20 אחוז מילדים ובני נוער סובלים מהפרעת חרדה מאובחנת.
ילדים רבים אחרים סובלים מתסמינים שלא מגיעים לקריטריון הדיאגנוסטי, אך גורמים אי נחת ומצוקה.
לעומת זאת, זברות לא סובלות ממנה.

5. תסמינים גופניים: הפעלת המערכת הסימפתטית: הסמקה, הזעה, דפיקות לב, רעד, קוצר נשימה, חולשה.
תסמינים קוגניטיביים: תחושת קטסטרופה, קרבה למוות, אימה.
התנהגות רצון לברוח או קיפאון.

6. רמות נמוכות של הנוירוטרנסמיטר GABA מקושרות עם התקפי חרדה.
בנוסף, סרוטונין ממלא תפקיד בחרדה. מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) משמשים כתרופה להרגעת החרדה (לצד תפקידם הראשי כנוגדי דיכאון).
האמיגדלה היא רכיב מוחי מרכזי לעיבוד של פחד וחרדה. פעולת האמיגדלה עשויה להיות לא תקינה בהפרעת חרדה.
מספר מחקרים מצאו פעילות-יתר של האמיגדלה בקרב חולים עם חרדה שחשפו לגירוי פרובוקטיבי חלש, למשל תמונות עצובות של בני אדם.
נוסף על כך, טיפול מוצלח בחרדה מוביל להפחתת הפעילות באמיגדלה ובהיפולתמוס.

7. מה קורה במוח?
במחקר הושוו 16 חולים עם חרדה חברתית עם 16 חברי קבוצת ביקורת.
לשתי הקבוצות נתנו לקרוא סיפורים משני סוגים:
א) אירוע חברתי ניטרלי
ב) הפרה בלתי-מכוונת של הסדר החברתי (אוכל נתקע לאדם בגרון, הוא משתעל ויורק אותו אוטומטית, בציבור)
ג) הפרה מכוונת של הסדר החברתי (אדם יורק מפיו אוכל לא טעים, בציבור).
Blair K. Et al. Social Norm Processing in Adult Social Phobia: Atypical Increased Ventromedial Frontal cortex Responsiveness to Unintentional (Embarassing) Transgressions. Am J Psychiatry 2010;167:

8. בקרב שתי הקבוצות נצפתה עלייה בפעילות של החלק המדיאלי של האונה הקדם-מצחית בתגובה להפרה החברתית המכוונת אל מול הבלתי-מכוונת (במכוונת הייתה יותר פעילות).
אולם אצל קבוצת החרדה החברתית הייתה תגובה מובהקת גם להפרה הבלתי-מכוונת.
בנוסף, אצלם הייתה עליה בפעילות דו-צדדית של האמיגדלה והאינסולה.

11. מה בנוגע לזברות?
הנוירולוג האמריקני Sapolsky כתב את הספר "למה לזברות אין אולקוס?", ובו בדק את השאלה הבאה: אם לחץ הוא תגובה סתגלנית שעוזרת להישרדות החיה, מדוע לחץ גורם למחלות?
ממצאיו הראו שבבעלי חיים הלחץ הוא בדר"כ אקוטי ומתפוגג לאחר זמן קצר.
אך אם הלחץ הופך כרוני יכולים להתעורר שינוים אחרים בגלל שהמערכת מופעלת לאורך זמן.
בבני אדם הלחצים נוטים להיות יותר כרוניים - אנחנו עלולים להיות בלחץ עתידי (אם עוד שבוע יש מבחן) ופסיכולוגי-מדומיין. אין חיה אחרת עם מודעות ללחץ עתידי. מערכות ההתמודדות עם הלחץ מופעלות לאורך זמן, אפילו שנים, וכתוצאה מכך נוצרת פגיעה.
יש לציין כי לחץ לא גורם באופן ישיר למחלות. אלא מהווה גורם סיכון לאנשים בקבוצות סיכון - לחץ דם גבוה, אסטמה, גיל, מצב גופני, גנטיקה, מין, עישון, וכו'.

12. OCD

13. הפרעה טורדנית-כפייתית (OCD) מאופיינת ע"י קיומן של אובססיות ו/או קומפולסיות.
האובססיות הן מחשבות (למשל על לכלוך), דחפים (למשל להכות מישהו) או דימויים (למשל דמיון של סצנה אלימה או נוראית) החוזרים על עצמם בעקשנות שוב ושוב ונחווים כפולשניים ובלתי-רצויים.
אלה אינן רק דאגות יומיומיות מוגזמות לגבי בעיות מהחיים (כלומר, זו אינה דאגנות הקשורה יותר לחרדה), אלא הרבה מעבר לכך.
האובססיות אינן נעימות ואינן נחוות כרצוניות.

14. הקומפולסיות הן התנהגויות רפטטיביות(טקסיות,למשל רחיצה או בדיקה) או פעולות מנטליות (למשל ספירה, חזרה על מילים בלב) שהאדם מרגיש שהוא מוכרח לעשות, בתגובה לאובססיה או ע"פ חוקים שיש לציית להם באופן הנוקשה ביותר.
לעתים קרובות הכפייתיות נעשית כדי להרגיע את הטורדניות: ניסיון לדכא ולנטרל את המחשבה, הדחף או הדימוי הטורדני ע"י פעולה. למשל: מחשבות על זיהום המובילות לטקסי ניקיון או מחשבות שמשהו "איננו נכון" המובילות לטקסים חזרתיים עד שזה מרגיש "נכון או מדויק".
המטרה בכל אופן היא להנמיך את המצוקה או למנוע אירוע מפחיד. אולם בדר"כ הקשר הוא חלש (למשל: לסדר חפצים באופן סימטרי כדי שהילד לא ייפגע) או שהפעולה מוגזמת (מקלחת של שעה וחצי כל יום כדי למנוע זיהום).
האובססיות והקומפולסיות בד"כ מגבירות את החרדה, פוגעות ברווחה הנפשית, וגורמות נזק לתפקוד.
יש לציין שהקומפולסיות עשויות לתת לאדם תחושה של רגיעה זמנית מהחרדה או מהמצוקה, אולם בו זמנית הן מתישות, יוצרות תלות ומזינות את שרשרת האובססיות.

15. הקשר הטורדני-כפייתי
אובססיות קומפולסיות פחד מזיהום ניקיון/רחיצה פחד מנזק מחלה או מוות בדיקה צורך בסימטריה סידור פחד מהפרה של חוקים דתיים תפילה חזרתית פחד מזריקה של משהו חשוב אגירה (Hoarding)

16. הפתו-פיזיולוגיה של ההפרעה: מה גורם ל-OCD מבחינה פיזית?
הפרעה או אבנורמאליות בתפקוד של תאי עצב במוח (basal ganglia).
אבנורמליות בנוירוטרנסמיטרים.
דיספונקציה במערכת החיסונית.

17. דיספונקציה של תאי עצב במוח (basal ganglia)

18. רשת קליפת המוח-גרעיני הבסיס
החלקים הבאים יוצרים רשת עצבית במוח: הקורטקס האורביטו-פרונטלי (orbitofrontal cortex), רכס החגורה באונה הקדם-מצחית (anterior cingulate/caudal medial prefrontal cortex), וגרעין הקאודט (caudate nucleus).
הרשת הזו מחברת בין גרעיני הבסיס לקורטקס. היא חשובה מאוד לרכישה של הרגלים, ולפיתוח הרוטינות ההתנהגותיות של ביצוע ההרגלים הללו. זהו בדיוק השלד של OCD – הרגלים וביצועם שיצאו מכלל שליטה.
התיאוריה מדברת על פעילות-יתר של רשת זו במוח.

19. דיספונקציה של תאי עצב במוח (basal ganglia):
הוכחה מספר 1
באחד המחקרים סרקו ב fMRI את מוחם של חולי OCD בשעה שאחזו בפריטים "מזוהמים".
באופן ספציפי, החוקרים ביקשו מהמשתתפים לאחוז במטלית טבולה במי אסלה, שקית פלסטיק שהוצאה מפח זבל מלוכלך, וממחטה שאדם קינח בה את האף (!).

20. דיספונקציה של תאי עצב במוח (basal ganglia):
הוכחה מספר 1
למעשה החפצים היו נקיים אך המשתתפים לא ידעו זאת.
כאשר אחזו בפריטים המזוהמים חלה עלייה משמעותית בפעילות גרעיני הבסיס, קורטקס החגורה הקדמי, האמיגדלה, וחלקים של האונה המצחית.
אזורים אלה עוסקים בין היתר בתגובות ריגושיות

21. דיספונקציה של תאי עצב במוח (basal ganglia):
הוכחה מספר 2
הוכחה לא ישירה של דיספונקציה ב- basal ganglia הן במבוגרים והן בילדים עם OCD מגיעה מהתבוננות בירידה בתסמיני OCD אחרי ניתוח המנתק את הbasal ganglia מהקורטקס הפרונטאלי, כמו שנעשה בניתוח כריתת החגורה (cingulotomy). בניתוח זה הורסים למעשה את אלומות הסיבים המצויות החלק התת-קורטיקלי של אונת המצח. הניתוח מבוצע רק בחולים הסובלים מתסמיני OCD קיצוניים, ורק אחרי שברור שטיפול תרופתי או התנהגותי אינו יעיל. אחוזי השיפור בניתוח כזה: 27% שיפור ברור, 27% שיפור גבולי, 46% - ללא שיפור. אין מחקר רב בנושא, אולם זה שקיים טוען שניתוחים אלה לא יביאו לשינוי אישיות שלילי.

22. דיספונקציה של תאי עצב במוח (basal ganglia):
הוכחה מספר 3
גרייה מוחית עמוקה של גרעיני הבסיס מסייעת גם היא בהפחתת התסמינים של OCD.

23. אבנורמליות בנוירוטרנסמיטרים: סרוטונין
אבנורמליות בנוירוטרנסמיטרים: סרוטונין
ההשערה מבוססת בעיקר על ההבחנה שתרופות שהן אגוניסטיות לסרוטונין מקלות על תסמיני ההפרעה. Anti-obsessional efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). לעומת זאת מתן אנטגוניסטים לסרוטונין מחמיר את התסמינים.

24. תרופות SSRI
תרופות SSRI הינן תרופות המעכבות את הספיגה החוזרת ( (Reputakeשל סרוטונין מהסינפסה.
תרופות אלה, מגדילות את כמות הסרוטונין במיוחד במסלול הקורטיקו-סטריאטלי- תלמוס במוח במיוחד באיזור הקאודט, שנחשב כגורם לאובססיות והתנהגות כפייתית כבר שנים רבות.
התרופה היעילה ביותר היא קלומיפרמין (clomipramine).

25. אבנורמליות בנוירוטרנסמיטרים: דופמין
אבנורמליות בנוירוטרנסמיטרים: דופמין
דופמין פועל בחוויות של מוטיבציה, תגמול והתנהגות. כאשר האדם עובר חוויה נעימה, הדופמין מתווך את תחושת העונג הנחווית.
במובן מסוים, OCD היא מחלה בה הכפייתיות מרגיעה את החרדה שמעוררת הטורדנות. ככל שעובר הזמן, החרדה המקושרת עם המחשבה הטורדנית נבלמת רק ע"י הנעימות והעונג של ביצוע ההתנהגות הכפייתית.
המחקר מצא שדופמין מעורב בפעילות-יתר במעגלים אלה, בעיקר באזורים של "החומר השחור" (substantia nigra), גרעיני הבסיס וגרעין הקאודט.
תרופות חוסמות רצפטורים של דופמין. הללו יעילות במיוחד בOCD המתפרץ בבגרות, כאשר ההפרעה נמצאת בקו-מורבידיות עם הפרעות "טיקים"
תרופות חוסמות רצפטורים של דופמין. הללו יעילות במיוחד בOCD המתפרץ בבגרות, כאשר ההפרעה נמצאת בקו-מורבידיות עם הפרעות "טיקים".

26. אבנורמליות בנוירוטרנסמיטרים: גלוטאמט (glutamate)
גלוטאמט הינו הנוירוטרנסמיטר המעורר (excitatory) השכיח ביותר במוח. זהו נוירוטרנסמיטר חיוני לתקשורת בין תאי עצב, כמעט בכל מעגל רשתי במערכת העצבים.
רמות גבוהות באופן אבנורמלי של גלוטאמט יכולות להוביל לנזק לתאי העצב.
המחקר מראה כי נוזל חוט השדרה הנלקח ממשתתפים שלא השתמשו בתרופות ואשר OCD התפרץ אצלם בבגרות היה בעל ריכוז גבוהה יותר של גלוטאמט מאשר דגימה שנלקחה ממשתתפים בריאים.
בנוסף, תרופות אנטגוניסטיות של גלוטאמט (כגון "רילוזול") משפרות מצבים של OCD.

27. סיכום ננוירוטרנסמיטרים ו OCD
רמות נמוכות של סרוטונין
רמות גבוהות של דופמין
רמות גבוהות של גלוטמאט
נמצאו במתאם עם תסמיני OCD.

28. דיספונקציה במערכת חיסונית
תפקידה של המערכת החיסונית באטיולוגיה ופתו-פיזיולוגיה של הOCD עדיין אינה ברורה לחלוטין.
לצד זאת, ישנם דיווחים על זיהומים שקדמו להתפרצות המחלה, למשל סטרפטוקוקוס (חיידק ההורס טסיות דם אדומות).
הזיהום החיידקי עשוי לגרום לתגובות אוטו-אימוניות בהם מערכת החיסון תוקפת רקמות בגוף ובכלל זה רקמות מוח.
אם לדוגמא ייגרם נזק מסוג זה לגרעיני הבסיס, עולה הסבירות שיופיעו תסמינים של OCD.

29. PANDAS- pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders
תת קבוצה של חולים שאצלם התפרץ OCD בילדות (גיל 3 עד גיל ההתבגרות).
התסמינים מתחילים או מחמירים באופן משמעותי בעקבות זיהום של סטרפטוקוקוס.
לרוב נראה אפיוני PANDAS במטופלים צעירים (גילאי במקרה של טיקים וגילאי במקרה של OCD).
גם כאן אזור המוח שנפגע הוא גרעיני הבסיס.

30. תסמינים נוספים הקיימים ב PANDAS
ADHD symptoms (hyperactivity, inattention, fidgety)
Separation anxiety (child is "clingy" and has difficulty separating from his/her caregivers; for example, the child may not want to be in a different room in the house from his/her parents)
Mood changes (irritability, sadness, emotional lability)
Sleep disturbance
Night- time bed wetting and/or day- time urinary frequency
Fine/gross motor changes (e.g. changes in handwriting)
Joint pains.

31. אוטיזם ASD
הפרעה התפתחותית כרונית שמתאפיינת בקשיים בתחום החברתי והתקשורתי יחד עם התנהגות נוקשה וחזרתית.
עוד אפיונים:
תחומי עניין צרים ולא רגילים
קושי בדמיון ובמשחק דמיוני
יכולת מיוחדת / פיגור
SCD – הפרעה תקשורתית-חברתית:
הפרעה נוספת שקשורה לתחום זה אך אינה נכללת בספקטרום האוטיסטי.

32. אוטיזם ASD יכולת לקויה בהבנת Theory of Mind.
מחקר אנימציות פעילות גומלין תכליתיות / פעילות עם שכנוע או רמאות.
במחקר (Castelli, 2002) נבדקו 2 קבוצות בריאים ואוטיסטים.
אנימציות תכליתיות - תגובה זהה.
אנימציות עם פעולת רמאות/שכנוע – קבוצת האוטיסטים התקשו בתיאור של מניעיו של המשדל/רמאי בסרטון.
פעילות מוחית תקינה בקרב 2 הקב' : קורטקס חזותי אסוציטיבי
פעילות נמוכה אצל האוטיסטים : STS (קשור להבנת פעולות הזולת), וקורטקס הקדם מצחי מדיאלי (קשור ליצירת TOM)

33. אוטיזם ותפקוד מוחי תגובה לפנים אנושיות:
אוטיזם ותפקוד מוחי
תגובה לפנים אנושיות:
FFA – חלק בקורטקס החזותיי אסוציאטיבי שקשור לזיהוי פנים.
בזמן התבוננות בפנים –
נבדקים בריאים – פעילות מרובה באזור זה.
נבדקים אוטיסטים- פעילות נמוכה או ללא פעילות.
מה ההשפעה של ממצא זה על מיומניותיהם של כאלו הלוקים באוטיזם?
מחקר נוסף – פענוח הבעות פנים לפי תמונות

34. אוטיזם ASD מחקר זיהוי רגשות מתוך תצלומי פנים: שימו לב –
באלו אזורים מתמקדים האוטיסטים בסריקתם? באלו הנבדקים הבריאים?

35. אוטיזם ותפקוד מוחי
הבדלים במבנה ותפקוד המוח
יותר אקסונים קצרי טווח (אולי מסביר את היכולות המיוחדות)
הבדלים מבנייים בקורטקס הרקה והקורטקס הפרונטלי
התפתחות לקויה של נוירוני המראה (נוירונים שמופעלים בתגובה להבעת רגש או מטרה בפעילות של אדם אחר).

36. הפרעת קשב וריכוז והיפראקטיביות ADHD
הפרעה המתאפיינת בקושי להתרכז, אימפולסיביות ותנועתיות.
מופיעה לעיתים רק עם החלק הקשבי.
נטייה לקומורבידיות עם ליקויי למידה, דיכאון, חרדה.

37. השהיית החיזוק
ילדים עם ADHD – הגרף
תלול. מה המשמעות?
אלו התנהגויות מתחזקות
בעקבות כך?

38. דופמין ו - ADHD
ליקויים בהעברה הדופמינרגית (קשור למערכת החיזוק) -טיפול במתילפנידט
נפח מוחי קטן יותר (3%- 5%)
ליקוי במעגל של הסטריאטום (קאודט, פוטמן) אל הקורטקס הפרה-פרונטלי.