1. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs )NSAIDs(
Anti-pyretics(הורדת חום)
Analgesics(שיכוך כאב)

2. : מנגנוןNSAIDs

3. פרוסטגלנדינים
Chemical structures and biosynthesis of principal prostaglandins. PG, Prostaglandin;
Tx, thromboxane; PGI2, prostacyclin. (PGE2, PGD2, and PGF2α differ from endoperoxide PGH2, as indicated.)
Downloaded from: StudentConsult (on 4 August :43 PM)
© 2005 Elsevier

4. לויקוטראינים

5. פרוסטגלנדינים: סינתזה
חומרים אלה אינם נאגרים בתוך התא.
הם מיוצרים de novo מפוספוליפידים ממברנליים.
יש לחומרים האלה הרבה תפקידים פיזיולוגיים.
מה המשמעות לכך?
הם גם mediators חשובים מאוד בתהליך הדלקתי.

6. פרוסטגלנדינים: סינתזה
השלב שקובע את קצב היצירה שלהם, הוא שלב השחרור של החומצה הארכידונית ע"י האנזים: PLA2.
אנזים זה מופעל בהרבה מאוד מצבים כגון:
עקב קישור תרומבין לטסיות דם
עקב אינטראקציה אנטיגן-נוגדן בתאי mast
בעקבות נזק רקמתי, אסכמיה, היפוקסיה, היפוגליקמיה, טראומה.

7. פרוסטגלנדינים: תפקידים פיזיולוגיים
יש לחומרים האלה השפעות ברוב רקמות הגוף:
PGF2α: כיווץ שריר הרחם.
חומר זה גורם בעין להורדה של הלחץ התוך עיני.
לכן משתמשים באנאלאגים שלו לטיפול בגלאוקומה.
כמו למשל התרופה Latanoprost (Xalatan) .
תרופה שגורמת לשינויים קוסמטיים בעין: שינוי צבע הקשתית, והגדלה של הריסים.

8. Latanoprost (Xalatan): תופעות לוואי

9. פרוסטגלנדינים: תפקידים פיזיולוגיים
תרופות נוספות שהן אנאלוגים של PGF2:
Bimatoprost (Lumigan), ו Travaprost (Travatan).
. כל האנאלוגים של PGF2 יכולים לגרום לשינוי בצבע הקשתית.
. כולם יכולים לגרום גם לעלייה באורך, מספר, עובי, וכהות הריסים.
. לכן התרופה Bimatoprost (Latisse) קיבלה אישור ה FDA לשימוש גם למטרות קוסמטיות, כנגד Hyportrichosis של הריסים.
. לשם כך התרופה נמרחת כל יום על בסיס הריס העליון של העין, בעזרת applicator (מתקן, מוליך) סטרילי חד פעמי לכל עין.

10. :Hypertrichosis Bimatoprost (Lumigan)

11. Bimatoprost (Latisse): תרופה להארכת ריסים

12. פרוסטגלנדינים: תפקידים פיזיולוגיים
PGI2: הרחבה של כלי דם, עיכוב אגרגציה של טסיות.
הגברת זרימת דם בכליה .
אפקט זה חשוב במיוחד בחולים הסובלים מאי-ספיקה של הכליה. במצב זה זרימת דם לכליה תלויה במידה גדולה ב PGI2.
אפקט נתריורטי בכליה.
עיכוב הפרשה של חומצה, והגנה על הרירית של מערכת העיכול (cytoprotection).

13. פרוסטגלנדינים: תפקידים פיזיולוגיים
:TXA2עידוד אגרגציה של טסיות דם, וכיווץ של כלי דם מוחיים וקורונריים.
Vasospastic angina נגרמת באופן חלקי משחרור חומר זה מטסיות דם שעברו הפעלה.
PGE2: עיכוב ההפרשה של חומצה בקיבה, והגברת ההפרשה של מוקוזה במערכת העיכול (cytoprotection).
הגברת זרימת דם לכליה, ואיזון הכיווץ של כלי דם שנגרם ע"י אנגיוטנסיןII ונוראדרנלין .

14. Cyclooxygenases isozymes
Alternative splicing of gene
Differences in N- and C-termini of the protein
COX-1
COX-2 (68 KD)
Identified in 1971 as a molecular target.
Constitutive enzyme.
Produces PGs in response to stimulation by physiological humoral factors.
Produces TxA2 in platelets, PGI2 in endothelium and stomach mucosa, PGE2 in the kidney.
Inducible enzyme.
Increases during inflammation.
COX-3 (65 KD)
Variant of COX-1.
5.2 kb transcript encoded on chromosome 9.
It is expressed in specific tissues with highest levels in the brain and in the heart.
It is specially sensitive to paracetamol.

15. פרוסטגלנדינים: פתופיזיולוגיה
מעורבות בדלקת: התגובה הדלקתית תמיד מלווה בעלייה ברמת ה PG.
התוצר הדומיננטי הוא PGE2 (פחות PGI2 ) ו PGD2 המשוחרר מתאי mast.
PG גורמים להרפיה חזקה של כלי דם, ומגבירים את הואזודילטציה שנגרמת ע"י היסטמין וברדיקינין (אודם).
הגברת ההשפעה של היסטמין וברדיקינין על החדירות כלי דם (בצקת).

16. פרוסטגלנדינים: פתופיזיולוגיה
הגברת הרגישות של nociceptors לגורמי כאב, כגון ברדיקינין, גורמים מיכניים ותרמיים.
אפקט זה מתרחש בגלל ש PG גורמים לסינסטזציה של נוירונים afferent מסוג C (כאב).
PG גורמים להרחבת כלי דם במוח (כאבי ראש).
PG גורמים לכיווץ שריר חלק ברחם (כאבי מחזור)
העלאת ה set-point במרכז המווסת טמפרטורה בהיפותלמוס.
רמת PGE2 עולה במצב של זיהום כאשר ציטוקינים כגון IL-1 מגבירים את היצירה של פרוסטגלנדין זה (עליית חום).

17. Cyclooxygenases isozymes
Alternative splicing of gene
Differences in N- and C-termini of the protein
COX-1
COX-2 (68 KD)
Identified in 1971 as a molecular target.
Constitutive enzyme.
Produces PGs in response to stimulation by physiological humoral factors.
Produces TxA2 in platelets, PGI2 in endothelium and stomach mucosa, PGE2 in the kidney.
Inducible enzyme.
Increases during inflammation.
COX-3 (65 KD)
Variant of COX-1.
5.2 kb transcript encoded on chromosome 9.
It is expressed in specific tissues with highest levels in the brain and in the heart.
It is specially sensitive to paracetamol. 17

18. : שימושים קלינייםNSAIDs
כנגד Rheumatoid arthritis (דלקת מפרקים שגרונית)
כנגד Juvenile arthritis (דלקות מפרקים כרוניות של הילדות)
כנגד Osteoarthritis (דלקת פרקים ניוונית)
לשיכוך כאב עדין-בינוני
כנגד Dysmenorrhea
להורדת חום
חלק מהתרופות כגון Indomethacin (Indomed) וIbuprofen (Nurofen) מתאים לסגירה של Patent ductus arteriosus בתינוקות שנולדו לפני הזמן.

19. Figure 31-5 NSAIDs produce their therapeutic effects and many side effects by inhibiting the cyclooxygenase (COX) enzymes. Drugs that inhibit COX-2 selectively produce fewer adverse side effects than do those that inhibit both isoforms of the enzyme.
Downloaded from: StudentConsult (on 4 August :10 PM)
© 2005 Elsevier 19

20. NSAIDs

21. COX עיכוב בלתי הפיך של : Aspirin

22. : פרמקוקינטיקהAspirin
. התרופה מתפרקת ל salicylic acid, שזמן מחצית החיים שלה הוא שלוש שעות.
. זמן זה תלוי במינון. במנה גבוהה מתרחשת קינטיקה מסדר אפס.
. לכן, מעל 4 גרם ליום זמן מחצית החיים של salicylic acid הוא 15 שעות, ובמנה טוקסית זמן זה מגיע עד ל 20 שעות.
. ניתן להגביר את הפינוי של התרופה מהכליה ע"י מתן סודיום ביקרבונט. מדוע?
התרופה Aspirin זמינה במשולב עם התרופהOxycodone ((OxyContin בתכשיר Percodan.

23. Aspirin: קינטיקה מסדר אפס
ההפרשה תלויה ב pH של השתן.
כאשר כמות הגליצין והחומצה הגלוקורונית מוגבלת בכבד הקוניוגציה עוברת רוויה.

24. : תופעות לוואי Aspirin
חלק מתופעות הלוואי של התרופה אינן משותפות עם שאר
ה NSAIDs:
עיכוב לא הפיך: השפעה ממושכת על תפקוד הטסיות.
Reye syndrome: מחלה בילדים.
שילוב של מחלת כבד והפרעה ב CNS (Encephalopathy).
מתרחש אחרי מחלה וירלית אקוטית (Influenza, Chickenpox).
מתבטאת בהקאות, אדישות, רפיון של שרירים, בלבול עד הלם, ומוות ב 20-40% מהמקרים.

25. : תופעות לוואי Aspirin
בילדים הסובלים מזיהום וירלי אספירין כנראה מעלה את הסיכוי להתרחשות סינדרום זה. לא ידוע על קשר דומה עם NSAIDs אחרים.
הפרת ההצמדה בשרשרת מעבר האלקטרונים, בעיקר בשריר שלד.
סליצילזם: בחילות, טינטון, ירידה ביכולת השמיעה, סחרחורת .
זה נכון גם לגבי תרופות אחרות שמכילות חומצה סליצילית, כמו Diflunisal (Dolobid).
גם התרופה Methyl salicylate (Ben Gay) מכילה חומצה סליצילית, אך היא ניתנת כמשחה לשיכוך כאב מקומי.

26. : תופעות לוואי תלויות מינוןAspirin
כתוצאה מעיכוב שרשרת מעבר ה e : עיכוב יצירת אנרגיה, הגברת הצריכה של חמצן ויצירת CO2, הפעלת מערכת הנשימה, היפרוינטלציה, ואלקלוזיס.

27. Indomethacin :NSAIDs Indomethacin (Indomed): תרופה פוטנטית מאוד.
התרופה מתאימה כנגד דלקת ולסגירה של ductus arteriosus בתינוקות שנולדו לפני הזמן.
היא גורמת להרבה תופעות לוואי במערכת העיכול, בחילות, הקאות, אנורקסיה, שלשול, כאבי בטן, דימומים.
התרופה גורמת לתופעות לוואי ב CNSכמו כאבי ראש, סחרחורת בלבול.

28. NSAIDs Diflunisal Dolobid 8-13
תרופה
שם מסחרי
T 1\2 (h)
הערות
Diflunisal
Dolobid
8-13
סליצילט,פחות תופעות לוואי מאספירין, לא מורידה חום
Ibuprofen
Adex, Nurofen, Advil, Artofen 2
זמינה גם כמשחה מקומית שנספגת לשרירים, ג`ל נוזלי כנגד כאבי שיניים
Naproxen
Narocin, Naxyn, Naproxi 14
סוספנסיה,SR זמינה כ
Diclofenac
Voltaren, Abitren
Betaren, Demofenac (IM)
1-2
זמינה אורלית, מתן רקטאלי, ג`ל מקומי, IMטיפות עיניים,
Diclofenac+
Misoprostol
Arthrotec
אסור לנשים בהריון 28

29. NSAIDs Nabumetone Nabuco 26 היחיד שאינו NSAID ה חומצה. Indomethacin
תרופה
שם מסחרי
T 1\2 (h)
הערות
Nabumetone
Nabuco 26
היחיד שאינו NSAID ה חומצה.
Indomethacin
Indomed, Indovis
4-5
גם להאיץ סגירה של ,ductus arteriosus
טיפות עיניים
Ketoprofen
Profenid
1.8
LO ו COXמעכב
Lornoxicam
Xefo
3-4
Piroxicam
Ketorolac
Prexin
Topadol 57
4-10 29

30. NSAIDs
התרופה ketorolac (Topadol) נמצאת בשימוש רק לשיכוך כאב, אך לא כנגד דלקת.
זאת למרות שיש לה תכונות טיפוסיות של שאר ה NSAIDs.
התרופה אפקטיבית כ Analgesic, וניתן להשתמש בה במקום Morphine כנגד כאב עדין-בינוני אחרי ניתוח.
כאשר היא ניתנת יחד עם Opioid, היא יכולה להקטין את הדרישה שלו בין 25-50%.
ניתנת בעיקר בזריקה IM או IV, אם כי היא זמינה גם למתן אורלי, ובטיפות עיניים. .

31. NSAIDs: פרמקוקינטיקה התרופות נספגות בצורה טובה ממערכת העיכול.
הזמינות הביולוגית שלהן גבוהה.
התרופות נקשרות באחוז גבוה לחלבוני פלסמה.
הן עוברות מטבוליזם בכבד ע"י CYP450 (Phase I), ועוברות לאחר מכן קוניוגציה עם חומצה גלוקורונית (Phase II) .
התרופות עוברות אלמנציה בעיקר דרך הכליה.

32. NSAIDs תופעות לוואי משותפות של
הרבה תופעות לוואי שיכולות להסתיים במוות משתי סיבות:
שימוש נרחב במבוגרים.
התכונות האינטרנזיות הטוקסיות של התרופות.
תופעות הלוואי הנפוצות במערכת העיכול: dyspepsia (ירידה ביכולת העיכול, חוסר נוחות אחרי ארוחה), בחילות, הקאות ושלשולים.
דימומים במערכת העיכול, ויצירת כיב. כל 1 מתוך 5 אנשים המשתמשים כרונית מפתחים נזק לקיבה.
מתן Misoprostol (Cytotec) שהוא אנלוג של PG יכול למנוע זאת.

33. NSAIDs תופעות לוואי משותפות של
התרופות מעלות את הסיכון לדימומים אחרי ניתוח, ואחרי לידה (להימנע מלקחת לפני ניתוח, ובזמן תהליך הלידה).
אלרגיה בעור: זה יכול להיות גירוי עדין,urticaria (תגובה ואזוקולרית בעור: הרחבת כלי דם, בצקת, והופעת משטחים מגרדים על העור).
אי-ספיקה של הכליה באנשים רגישים (שתפקוד הכליות לא תקין אצלם).
מדוע?

34. NSAIDs תופעות לוואי משותפות של

35. NSAIDs תופעות לוואי משותפות של
באנשים אלה יש סכנה לבצקת, עלייה בלחץ הדם, היפרקלמיה,
ואי-ספיקה של הכליה. (נדיר).
NSAIDs יכולים לבטל את הירידה בלחץ הדם שנגרמת ע"י הרבה תרופות.
תופעות לוואי המטולוגיות (תרומבוציטופניה, לויקופניה, Pancytopenia. (נדיר).
פגם בתפקודי כבד ואי-ספיקת כבד. (נדיר).
הגברת הרגישות אצל חולי אסתמה. מדוע? איך ניתן למנוע זאת?

38. NSAIDs תופעות לוואי משותפות של
שימוש בו-זמנית בתרופה Ibuprofen ו Aspirin יכול למנוע את העיכוב הלא הפיך שנגרם ע"י התרופה Aspirin בטסיות דם.
מדוע?
לכן, טיפול בתרופה Ibuprofen בחולים שיש להם סכנה למחלות במערכת הקרדיווסקולרית, יכול להגביל את ההשפעה שהיא
Cardioprotection של Aspirin.
. בנוסף, טיפול זה יכול להקטין את ההשפעה האנטי-דלקתית של .Ibuprofen

39. Figure 31-5 NSAIDs produce their therapeutic effects and many side effects by inhibiting the cyclooxygenase (COX) enzymes. Drugs that inhibit COX-2 selectively produce fewer adverse side effects than do those that inhibit both isoforms of the enzyme.
Downloaded from: StudentConsult (on 4 August :10 PM)
© 2005 Elsevier

40. אינדוקציה של COX-2
וירוסים ואנדוטוקסינים בקטריאליים: אינדוקציה של COX-2 באזור ה Preoptic nucleus של ההיפותלמוס: המרכז התרמורגולטורי של הגוף.
PGE2 פירוגן פוטנטי, שמעלה את ה set-point, ואת טמפרטורת הגוף.

41. COX-2 מעכבי
מטרת הפיתוח: עיכוב האנזים הדלקתי, מבלי לפגוע באנזים הפיזיולוגי.
התרופות גורמות לשיכוך כאב (כאב אקוטי, כאבי שרירים, כאב מחזור), אפקט אנטי-דלקתי, והורדת חום.
תרופות בעלות ערך גבוה במצב של כאב הנובע מדלקת.
התרופות גורמות לפחות תופעות לוואי במערכת העיכול.
מדוע התרופה (Vioxx) Rofecoxib הוצאה מהמדפים?

42. : תרופותCOX-2 מעכבי תרופה שם מסחרי T1\2 (h) הערות Etodolac Etopan 6.5
יחס 1:10
Celecoxib
Celebra, Celcox
Celebrex 11
פי 10-20יותר סלקטיבי.
Etoricoxib
Arcoxia 22
דור שני של מעכבים של
.COX-2
סלקטיביות מאוד גדולה

43. לעומת מעכבים לא סלקטיבייםCOX-2 מעכבי

44. : תרופותCOX-2 מעכבי

45. : תופעות לוואיCOX-2 מעכבי
עיכוב COX-2 בכליה (בכליה האנזים הוא constitutive) יכול לגרום לירידה בסינון הכליתי, ולרעילות שדומה לזו המתרחשת עם NSAIDs טיפוסיות.
לכן תרופות אלה לא מומלצות לחולים הסובלים מאי-ספיקה של הכליה.
תרופות אלה לא מומלצות לאלה הרגישים ל NSAIDs הטיפוסיות. למרות שלא ידוע על רגישות יתר למעכבי COX-2.
התרופות לא מעכבות COX בטסיות דם (COX-1), לכן אין להם אפקט של cardioprotection.

46. )Acamol) Paracetamol אחת התרופות הנפוצות ביותר לשיכוך כאב, והורדת חום.
התרופה נספגת בצורה טובה ממערכת העיכול.
ריכוז מקסימאלי בפלסמה אחרי דקות.
עיקר המטבוליזם של התרופה ע"י קוניוגציה עם חומצה גלוקורונית ועם סולפט.
התרופה עוברת מטבוליזם בכבד ע"י CYP450 בצורה חלקית.
בשלב הזה של המטבוליזם התרופה מתפרקת לחומר רעיל לכבד.

47. (Acamol) Paracetamol זמן מחצית החיים של התרופה בין 2-4 שעות.
זמן מחצית החיים של התרופה במנה רעילה 4-8 שעות.
התרופה זמינה במשולב עם התרופה Tramadol (Tramadex ,Tramal) בתכשיר Zaldiar.
היא גם זמינה במשולב עם התרופהOxycodone ((OxyContin בתכשיר Percocet.
באיזה מנגנון התרופה Paracetamol גורמת לאפקט שלה?
מדוע אין לתרופה השפעה אנטי-דלקתית?

48. )Acamol) Paracetamol

49. : מנגנון פעולהParacetamol
המודל COX-1 ו COX-2 לא מתאים ל Paracetamol.
התרופה משככת כאב, ומורידה חום, אבל אין לתרופה אפקט אנטי-דלקתי, לכן היא לא שייכת ל NSAIDs.
שימוש נפוץ כאשר יש צורך בהורדת כאב, אם אין צורך באפקט אנטי-דלקתי.
באיזה מנגנון התרופה פועלת?
התרופה מעכבת COX-3 (?) הנמצא בעיקר במוח.
התרופה מעכבת בצורה חלשה COX-1 (מעט מאוד תופעות לוואי)
ו COX-2 (אין אפקט אנטי-דלקתי).

50. Cyclooxygenases isozymes
Alternative splicing of gene
Differences in N- and C-termini of the protein
COX-1
COX-2 (68 KD)
Identified in 1971 as a molecular target.
Constitutive enzyme.
Produces PGs in response to stimulation by physiological humoral factors.
Produces TxA2 in platelets, PGI2 in endothelium and stomach mucosa, PGE2 in the kidney.
Inducible enzyme.
Increases during inflammation.
COX-3 (65 KD)
Variant of COX-1.
5.2 kb transcript encoded on chromosome 9.
It is expressed in specific tissues with highest levels in the brain and in the heart.
It is specially sensitive to paracetamol.

51. יתרונות)) Paracetamol
שימוש במקרים שיש contraindication לתת NSAIDs כמו :
חולים עם בעיות במערכת העיכול.
חולים עם בעיות במערכת קרישת הדם.
תינוקות וילדים.
תופעות לוואי במנה תרפויטית מעטות, ולא נפוצות. לפעמים אלרגיה בעור.
צריכה של מנות גדולות בזמן ממושך יכולה לגרום נזק לכליה.

52. : מנת יתרParacetamol
התרופה עוברת קוניוגציה עם חומצה גלוקורונית ועם סולפט ליצירת מטבוליטים המופרשים בשתן.
מעט מהתרופה עובר מטבוליזם ע"י CYP450.
המטבוליט שנוצר אחרי שהתרופה עוברת מטבוליזם ע"י CYP450 N-acetyl-p-benzoquninoneimine הוא ריאקטיבי מאוד, שנקשר לקבוצות SH בצורה קוולנטית.
מטבוליט זה מנוטרל ע"י גלוטטיון.

53. : מנת יתרParacetamol

54. : מנת יתרParacetamol
אם רמת הגלוטטיון יורדת (רעב, מחלה) או עוברת Depletion, מטבוליט רעיל זה מגיב עם חלבונים בכבד המכילים קבוצות SH.
זה יכול לגרום לפגם במנגנון הקרישה, severe hypatotoxicity, לפעמים גם necrosis אקוטי ואי-ספיקה של הכבד.
ריקון מאגר הגלוטטיון מתרחש אחרי מנת יתר של Paracetamol (10 ל 15 גרם).
הוא יכול להתרחש גם אחרי מנה קטנה יותר (מעל 4 גרם ליום), בחולים המקבלים חומרים שגורמים לאינדוקציה של CYP450, כגון ברביטורטים, ואלכוהול.

55. הרעלת Paracetamol: סמפטומים וטיפול
בחילות, הקאות שלשולים, וכאבי בטן קשים, אנורקסיה.
טוקסיות לכבד באה לידי ביטוי מאוחר יותר, אחרי שעות מההרעלה.
טיפול ע"י שטיפת קיבה, פחם אקטיבי.
טיפול תרופתי ע"י מתןN-acetyl cysteine (Mucomist), תוך 12 שעות מזמן ההרעלה. חומר זה מכיל קבוצת SH שנמשך לחומר הרעיל (הוא גם מעלה יצירת גלוטטיון).
אם עבר יותר זמן: יש פחות תועלת, היות וה antidote עצמו יש תופעות לוואי כגון בחילות ותגובות אלרגיות.

56. (Optalgin) Dipyrone גם תרופה זו משככת כאב (Analgesic) ומורידה חום
(Antipyretic).
התרופה זו לא נמצאת בשימוש בהרבה מדינות בעולם.
היא יכולה לגרום לעיתים נדירות ביותר לתופעת הלוואי Agranulocytosis.
התופעה הזו יכולה להתרחש בתדירות של קרוב לאחד למיליון משתמשים.
האם התרופה מעכבת COX-3 ב ?CNS