1. Lehninger Principles of Biochemistry
David L. Nelson and Michael M. Cox
Lehninger Principles of Biochemistry
Fourth Edition
Chapter 22:
Biosynthesis of Nucleotides
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

2. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Hlutverk núkleotíða:
•1. •Orkumiðlun - ATP og GTP
•2. •Byggingarhlutar kjarnsýra
•3. •Frumuboðefni - cAMP (hringað AMP),
cGMP (hringað GMP)
•4. •Byggingarhlutar kóensíma – NAD+, FAD og CoA
•5. •Virkjuð millistigsefni - UDP-Glúkósi,
CDP-díasýlglýseról, S-adenosýlmeþíonín
•6. •Allósterískar stýrisameindir
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

3. Smíð og niðurbrot núkleotíða

4. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Meginatriði í smíð púrína og pyrimidína
•Smíð púrína og pyrimidína gerist í frymi
í flestöllum frumum
•Geta rissað mynd af púrinkjarna og pyrimidínhring
•Geta sýnt uppruna kolefnis- og nituratóma
í púrínum og pyrimidínum
•Þekkja lykil- eða upphafsskref í smíð púrína og pyrimidína
•Þekkja muninn á púrínasmíð og pyrimidínasmíð
m. t. t. hvar sykrur koma inn í ferlin
•Ekki að kunna einstök skref í smíð púrína og pyrimidína
•Vita að endurnýtingarferli púrín- og pyrimidínbasa
eru mikilvæg og hagkvæm
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

5. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð púrína
Púrínnúkleotíð myndast í mörgum og flóknum skrefum,
einkum í lifur
Hin einstöku atóm í púrínhringunum
eiga margvíslegan uppruna
Glýsín leggur til hluta af púrínhringunum,
tvö nituratóm koma frá amíðhópi glútamíns,
eitt frá aspartati sem hvarfast í fúmarat,
svipað og í þvagefnishring
Tvö kolefnisatómanna eru flutt með afleiðu af fólinsýru,
en eitt kemur frá koldíoxíði
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

6. Smíð og niðurbrot núkleotíða

7. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Ríbósa-5-fosfat er gert hvarfagjarnt
með því að breyta því í fosfóríbósýlpýrófosfat (PRPP)
•PRPP er lykilefni í smíð púrínnúkleotíða
og pyrimidínnúkleotíða
•Hin einstöku atóm púrínhringanna tengjast síðan
hvert á fætur öðru við sykruna
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

8. Smíð og niðurbrot núkleotíða

9. Smíð og niðurbrot núkleotíða

10. Smíð og niðurbrot núkleotíða

11. Smíð og niðurbrot núkleotíða

12. Smíð og niðurbrot núkleotíða

13. Smíð og niðurbrot núkleotíða

14. Smíð og niðurbrot núkleotíða

15. Smíð og niðurbrot núkleotíða

16. Smíð og niðurbrot núkleotíða

17. Smíð og niðurbrot núkleotíða

18. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Upphaflega púrínnúkleotíðið sem myndast er IMP
(inósínat, hýpóxanþínríbónúkleotíð)
AMP og GMP myndast síðan frá IMP,
nituratóm koma frá glútamíni eða aspartati
Lykilhvörf í smíði púrínnúkleotíða eru ábót NH2 á PRPP
AMP, GMP og IMP stýra púrínnúkleotíðasmíð
með “feedback” stýringu
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

19. Smíð og niðurbrot núkleotíða

20. Smíð og niðurbrot núkleotíða

21. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð pyrimidína
•Pyrimidínnúkleotíð myndast á þann hátt að
fyrst er mishringliða samband myndað,
en síðan er það tengt við fosfóríbósýlpýrófosfat
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

22. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Pyrimidínhringurinn er smíðaður úr
karbamoýlfosfati og aspartati
Þá myndast N-karbamoýlaspartat
Þetta er lykilskref í pyrimidínasmíð,
hvatt af aspartattranskarbamoýlasa,
sem er stýrilnæmt ensím með vel þekkta eiginleika
Það karbamoýlfosfat sem er notað til pyrimidínasmíðar
myndast í frymi,
en það karbamoýlfosfat sem er notað í þvagefnishring
myndast í mítókondríum
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

23. Smíð og niðurbrot núkleotíða
N-karbamoýlaspartat hvarfast í hringlaga sameind
(díhýdróorotat), en afurð hennar (orotat) tengist PRPP
Það efni myndar síðan UMP
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

24. Smíð og niðurbrot núkleotíða

25. Smíð og niðurbrot núkleotíða

26. Smíð og niðurbrot núkleotíða

27. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Myndun núkleosíðadí- og trífosfata
Í smíð púrína og pyrimidína myndast fyrst núkleosíðamónófosföt
Núkleosíðamónó-, dí- og trífosföt
hvarfast innbyrðis fyrir tilstuðlan kínasa
(núkleosíðamónófosfatkínasar, núkleosíðadífosfatkínasar)
CTP myndast við að amínóhópur
kemur í stað karbonýlhóps á UTP, niturgjafinn er glútamín
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

28. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð deoxýríbónukleotíða
Deoxýríbónukleotíð myndast við afoxun á
ríbónúkleosíðadífosfötum
Þessi afoxun er flókin og gerist í mörgum skrefum,
hvött af ríbónúkleotíðaredúktasa
Stakeindir koma við sögu í hvarfaganginum
Einnig er þörf á litlu próteini, þíóredoxíni
Þíóredoxínredúktasi er selenóprótein
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

29. Smíð og niðurbrot núkleotíða

30. Smíð og niðurbrot núkleotíða

31. Smíð og niðurbrot núkleotíða

32. Smíð og niðurbrot núkleotíða

33. Smíð og niðurbrot núkleotíða

34. Smíð og niðurbrot núkleotíða

35. Smíð og niðurbrot núkleotíða

36. Smíð og niðurbrot núkleotíða

37. Smíð og niðurbrot núkleotíða

38. Smíð og niðurbrot núkleotíða

39. Smíð og niðurbrot núkleotíða

40. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Myndun þýmídýlats
Meþýlhóp er bætt á úrasil sem er á formi
deoxýríbósaafleiðu (dUMP)
Deoxýþýmidýlat (dTMP) myndast við
meþýleringu á deoxýúridýlati (dUMP)
Meþýlhópurinn er fluttur af tetrahýdrófalati (THF)
sem oxast í díhýdrófólat (DHF)
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

41. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Díhýdrófólatredúktasi hvetur afoxun DHF í THF
B12-vítamín er nauðsynlegt til viðhalds fólínsýru á réttu formi
Skortur á B12-vítamíni leiðir til skorts á tetrahýdrófólati,
skertrar DNA-smíðar og blóðleysis
Efni sem hindra virkni díhýdrófólatredúktasa
hindra myndun þýmíns og DNA
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

42. Smíð og niðurbrot núkleotíða

43. Smíð og niðurbrot núkleotíða

44. Smíð og niðurbrot núkleotíða

45. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Niðurbrot púrína og pyrimidína
Í mönnum brotna púrín brotna niður í þvagsýru sem skilst út,
en þvagsýra er fremur torleyst, einkum í súrri lausn
Ensímið xanþínoxídasi (xanþíndehýdrógenasi) hvetur hvörfun
hýpóxanþíns í xanþíns
og einnig hvörfun xanþíns í þvagsýru
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

46. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Dýr skilja einkum út nitur í þremur efnasamböndum:
ammoníak, þvagsýra og þvagefni
Fiskar Ammoníak Ammonotelic
Fuglar Þvagsýra Uricotelic
Landdýr Þvagefni Ureotelic
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

47. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Í öðrum dýrum brotnar þvagsýra niður í aðrar,
auðleystar afurðir
Í fuglum og skriðdýrum er þvagsýra
lokaafurð amínósýruefnaskipta
Þetta varðveitir vatn í egginu
Þetta gerir dýrið óháð mikilli vatnsneyslu.
Hentugt fyrir fugla og skriðdýr í heitu umhverfi
Hentugt fyrir farfugla
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

48. Smíð og niðurbrot núkleotíða

49. Smíð og niðurbrot núkleotíða

50. Smíð og niðurbrot núkleotíða

51. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Pyrimidín brotna niður í auðleystar afurðir sem skiljast út í þvagi
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

52. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Sjúkdómar sem tengjast efnaskiptum púrína og pyrimidína
Arfgengur skortur á adenosíndeamínasa
Adenosíndeamínasi (ADA) hvetur hvörfun ríbónúkleótíðsins
adenosín í inósín og NH4+
Arfgengur skortur á ensíminu er afar sjaldgæfur,
en leiðir til skertrar virkni ónæmiskerfis
Adenosín, deoxýadenosín og dATP hlaðast upp
og hindra virkni ríbónúkleotíðaredúktasa í
B- og T-eitilfrumum, en þar er ADA mjög virkur
ADA-skortur er fyrsti erfðagallinn
sem tekist hefur að meðhöndla með aðferðum erfðatækni
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

53. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Sjúkdómar sem tengjast efnaskiptum púrína og pyrimidína
Röskun á endurnýtingarferlum púrína
Púrínbasar sem myndast við vatnsrof kjarnsýra og núkleotíða
eru endurnýttir (salvage pathway)
og tengdir við PRPP (fosfóríbósýlering púríns)
Einnig eru púrínnúkleosíð fosfórýleruð
Í Lesch-Nyhan heilkenni (syndrome)
er skortur á ensími í endurnýtingarferli púrína
Kvillanum fylgir þvagsýrugigt, árátta til að bíta sig í fingur og
útlimi, greindarskortur og árásargirni
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

54. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Sjúkdómar sem tengjast efnaskiptum púrína og pyrimidína
Þvagsýrugigt
•Offramleiðsla á þvagsýru leiðir til þvagsýrugigtar (gout)
Þvagsýrugigt á sér margvíslegar orsakir,
sem eru ekki allar þekktar
Þvagsýran fellur út, getur valdið nýrnasteinum,
sest í liðamót, eyrnasnepla og tær
og veldur miklum sársauka
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

55. Smíð og niðurbrot núkleotíða
•Ensímhindrinn allópúrínol (suicide inhibitor)
eykur útskilnað forstigsefna þvagsýru
og er notaður við meðferð á þvagsýrugigt
Þvagsýra er talin vera gott oxunarvarnarefni (antioxidant)
Vera má að þróunarlega sé því hagstætt að
þvagsýra sé lokaafurð niðurbrots púrína í mönnum
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

56. Smíð og niðurbrot núkleotíða

57. Smíð og niðurbrot núkleotíða

58. Smíð og niðurbrot núkleotíða
Mörg lyf hafa áhrif á smíð púrína og pyrimidína
Þessi atriði eru frekar til fróðleiks en að þau komi til prófs
•Mörg lyf hindra innlimun glútamíns í púrínkjarnann, t. d. azaserín og acivicin
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

59. Smíð og niðurbrot núkleotíða

60. Smíð og niðurbrot núkleotíða
2. •5-flúorúrasil hindrar myndun deoxýþýmidýlats.
Flúor kemur í stað vetnis og 5-flúorúrasil
myndar samgilt tengi með ensíminu og fólinsýru
á óafturkræfan hátt (suicide inhibitor).
3. •Lyf sem hindra virkni díhýdrófólatredúktasa
koma í veg fyrir DNA-myndun með því að
hindra myndun deoxýþýmidýlats
•Þau líkjast flest fólinsýru að byggingu og eru notuð
við meðferð krabbameina, einkum hvítblæðis í börnum
(methotrexat, aminopterin).
Önnur hindra bakteríuensímið margfalt betur
en dýraensímið og eru því góð sýklalyf (trimethoprim)
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

61. Smíð og niðurbrot núkleotíða

62. Smíð og niðurbrot núkleotíða

63. Smíð og niðurbrot núkleotíða
4. Fólinsýra er vítamín (dýr geta ekki smíðað hana).
Bakteríur smíða eigin fólinsýru og nota
p-amínóbenzósýru við smíðina.
Súlfalyf (t. d. súlfanilamíð) líkjast p-amínóbenzósýru
og hindra smíð fólinsýru í bakteríum.
Þau eru því góð sýklalyf.
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

64. Smíð og niðurbrot núkleotíða
4. Fólinsýra er vítamín (dýr geta ekki smíðað hana).
Bakteríur smíða eigin fólinsýru og nota
p-amínóbenzósýru við smíðina.
Súlfalyf (t. d. súlfanilamíð) líkjast p-amínóbenzósýru
og hindra smíð fólinsýru í bakteríum.
Þau eru því góð sýklalyf.
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

65. Smíð og niðurbrot núkleotíða

66. Smíð og niðurbrot núkleotíða

67. Smíð og niðurbrot núkleotíða
•Fjölmargir analogar basa, núkleosíða og núkleotíða
eru notaðir sem lyf við krabbameini, við veirusýkingum, eða sem ónæmisbælandi lyf.
6-merkaptopúrín, 6-þíógúanín, azaþíóprín
Arabinósýlsýtosín (cytarabine), acyclovir
Dídeoxýafleiður geta ekki myndað fosfódíestertengi milli basa í DNA
Dæmi: dídeoxýsýtidín, dídeoxýadenosín, dídeoxýinosín
Azídodídeoxýþýmidín (AZT, zidovudine) hefur verið notað gegn eyðni
Smíð og niðurbrot núkleotíða
Smíð og niðurbrot núkleotíða

68. Smíð og niðurbrot núkleotíða
5-flúorúrasil hindrar myndun deoxýþýmidýlats.
Flúor kemur í stað vetnis og 5-flúorúrasil
myndar samgilt tengi með ensíminu og fólinsýru
á óafturkræfan hátt (suicide inhibitor).
Smíð og niðurbrot núkleotíða

69. Smíð og niðurbrot núkleotíða

70. Smíð og niðurbrot núkleotíða

71. Smíð og niðurbrot núkleotíða

72. Smíð og niðurbrot núkleotíða