1. ניהול טיפולי פריון במטופלות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות
עדכונים ברפואת נשים,
ניהול טיפולי פריון במטופלות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות
שחר קול

2. רוטרדאם 2003 – קריטריונים לקביעת האבחנה של PCO: נדרשים 2 מתוך 3
מיעוט או חוסר ביוץ
היפראנדרוגניזם קליני או ביוכימי
שחלות פוליציסטיות
לשלול אבחנות אחרות

3. Androgen Excess PCOS Society 2009:
Hyperandrogenism + at least 1 of:
Oligo-amenorrhea
PCO ovaries

4. PCO - שכיחות 6%- 7% מכל הנשים בגיל הפוריות. 28% מהנשים עם השמנת יתר.
ב – 33% מכל הנשים השחלות הן במראה של PCO. מראה כזה אינו מנבא PCOS.
גורמי סיכון:
סיפור משפחתי.
מוטציות בגן המקודד לקולטן האינסולין, בעיקר ברזות.

5. מה האפשרויות הטיפוליות?
אורחות חיים: ירידה במשקל
Clomiphene citrate (CC)
Aromatase inhibitors (AI’s)
Insulin lowering medications
Low dose FSH
Laparoscopic ovarian drilling (LOD)
IVF - מה חדש ?

6. שינוי אורחות חיים השמנה כרוכה ב:
חוסר ביוץ
הפלות טבעיות, סיבוכי הריון
חוסר או איחור בתגובה ל CC, FSH, LOD
לכן ירידה במשקל מומלצת לנשים עם PCO ו – BMI גבוה כצעד הראשון במסגרת הטיפול.

7. השפעת ירידה במשקל: PCO הפחתה של 5% ממשקל הגוף גורמת ל -
הפחתה ברמות אינסולין
ירידה בייצור אנדרוגנים בשחלות
ירידה בטסטוסטרון חופשי
השגת ביוץ
תגובה טובה יותר לתרופות לגירוי השחלות
הפחתה בשיעור ההפלות החוזרות
Kiddy et al,1992;Hamilton-Fairley et al,1992

8. שינוי אורחות חיים ייעוץ לשינוי התנהגות
דיאטה מעוטת קלוריות בצד פעילות גופנית
ניתוחים בריאטריים. בסל אם BMI מעל 40, אם יש בעיית פוריות – מעל 35.

9. תוצאות שינוי אורחות חיים בנשים עם PCO סיכום משנת 2011
There was no evidence of effect for lifestyle intervention on improving glucose tolerance or lipid profiles and no literature assessing clinical reproductive outcomes.
Long term complicated studies, dropout rates, fertility seeking patients are impatient…

10. Legro et al JCEM 2015, in press

11. Clomiphene Citrate איקקלומין -ER E2
FSH+LH CC
Figure 2. Administration of clomiphene citrate (CC) from days 3 to 7 results in estrogen receptor (ER) depletion at the level of the pituitary and mediobasal hypothalamus. As a result, estrogen negative feedback centrally is interrupted and FSH secretion increases from the anterior pituitary leading to multiple follicular growth. By the late follicular phase, because of the long tissue retention of CC, there continues to be ER depletion centrally and increased estradiol secretion from the ovary is not capable of normal negative feedback on FSH. The result is multiple dominant follicle growth and multiple ovulation.

12. Clomiphene Citrate תחילת הטיפול ביום 2 או 3 או 5 – לא משמעותי.
מינון: mg/day
מומלצים 6 מחזורי ביוץ
75% מההריונות שיושגו – בשלושה המחזורים הראשונים.

13. Response to clomiphene
No response
27%
Ovulation
No pregnancy
37%
Ovulation
& pregnancy
36%

14. האם רצוי לעקוב בעזרת אולטרסאונד לווידוא ביוץ?
No U/S or hCG
With U/S + hCG
150
105 n
34.7%
48%
Cumulative pregnancy rate
26.7%
35.6%
Deliveries 1
Multiple pregnancies
Konig, Homburg et al, ESHRE, 2009

15. חוסר תגובה לאיקקלומין
גורמים מסייעים:
Androgens
BMI LH
Insulin

16. סיבות לכישלון טיפול עם איקקלומין
יש ביוץ, אך אין הריון
אפקט אנטי אסטרוגני
- ריר צווארי
- רירית הרחם
רעילות לעובר – בקבוצת X

17. אפקט אנטי אסטרוגני על רירית הרחם
רירית דקה ב %
(Gonen &Casper, 1990;Dickey et al, 1993)
ירידה בקולטנים לאסטרדיול בתאי רירית הרחם.
פגיעה בייצור הפינופודים(Creus et al, 2003)
אין הריונות אם הרירית לקראת הביוץ < 7mm
ההשפעה אינה תלויה במינון ונוטה לחזור במחזורים הבאים.
(Homburg et al, 1999)

18. מעכבי ארומטאז ארומטאז אחראי על יצירת אסטרדיול מטסטוסטרון.
בשימוש שכיח בקרב נשים פוסט מנופאוזליות עם סרטן שד.

20. Original Article Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome
Richard S. Legro, M.D., Robert G. Brzyski, M.D., Ph.D., Michael P. Diamond, M.D., Christos Coutifaris, M.D., Ph.D., William D. Schlaff, M.D., Peter Casson, M.D., Gregory M. Christman, M.D., Hao Huang, M.D., M.P.H., Qingshang Yan, Ph.D., Ruben Alvero, M.D., Daniel J. Haisenleder, Ph.D., Kurt T. Barnhart, M.D., G. Wright Bates, M.D., Rebecca Usadi, M.D., Scott Lucidi, M.D., Valerie Baker, M.D., J.C. Trussell, M.D., Stephen A. Krawetz, Ph.D., Peter Snyder, M.D., Dana Ohl, M.D., Nanette Santoro, M.D., Esther Eisenberg, M.D., M.P.H., Heping Zhang, Ph.D., for the NICHD Reproductive Medicine Network
N Engl J Med
Volume 371(2):
July 10, 2014

21. סיכום המחקר
This double-blind, multicenter, randomized trial showed that letrozole, as compared with clomiphene, was associated with higher live-birth and ovulation rates among infertile women with the polycystic ovary syndrome.

22. Kaplan–Meier Curves for Live Birth.
Figure 1 Kaplan–Meier Curves for Live Birth. Live-birth rates are shown according to treatment group in Panel A and according to treatment group and maternal body-mass index (BMI, the weight in kilograms divided by the square of the height in meters), in thirds, in Panels B, C, and D.
Legro RS et al. N Engl J Med 2014;371:

23. Outcomes with Regard to Live Birth, Ovulation, Pregnancy, Pregnancy Loss, and Fecundity.
Table 2 Outcomes with Regard to Live Birth, Ovulation, Pregnancy, Pregnancy Loss, and Fecundity.

24. All Serious Adverse Events, plus Other Adverse Events with Significant Differences between the Treatment Groups.
Table 3 All Serious Adverse Events, plus Other Adverse Events with Significant Differences between the Treatment Groups.

25. מומים מולדים CC: VSD+pul stenosis
Letrozole: imperforate anus + spina bifida, Dandy walker, CP, VSD
CC: VSD+pul stenosis

26. לטרוזול ומומים מולדים
בשנת 2005 פורסם תקציר מחקר שהשווה 150 תינוקות שנולדו לאחר לטרוזול עם 36,005 תינוקות שנולדו לאחר הריון בסיכון נמוך.
התוצאות של המחקר (הכולל בעיות מתודולוגיות) הראו כי לטרוזול עלול להעלות הסיכון למומים לבביים, ומומי שלד. שיעור המומים הכללי היה דומה בין 2 הקבוצות.
לאחר הפרסום, היצרן (נוברטיס) הוציא הצהרה הקובעת כי אין להשתמש בלטרוזול בנשים בגיל הפוריות.

27. COCHRANE September 2014
לטרוזול משפר הסיכויים להריון ולידת חי בקרב נשים עם בעיית ביוץ על רקע PCO בהשוואה לאיקקלומין.
בשל זמן מחצית חיים קצר, לטרוזול מסולק כליל מהדם לפני שלב ההשרשה.
OHSS היה נדיר מאוד, אם בכלל.

28. לטרוזול מול איקקלומין משך הטיפול דומה, אבל...
זמן מחצית חיים של לטרוזול הוא יומיים, קטגוריה D
זמן מחצית החיים של איקקלומין הוא 5 – 7 ימים, קטגוריה X
ובכל זאת, איקקלומין בשימוש נרחב כבר מעל 60 שנה, ואילו לטרוזול אסור בשימוש?...
לטרוזול אינה מאושרת על ידי ה – FDA לטיפול לגרימת ביוץ.

29. המלצות
נשים עם BMI מעל 30: לטרזול כקו ראשון. להתחיל במינון 2.5 מ"ג ליום, מיום 3 – 7 למחזור. אפשר להעלות מינון עד 7.5 מ"ג ליום. לידע המטופלת שהתרופה לא מאושרת על ידי ה – FDA.
נשים עם BMI פחות מ – 30: להתחיל עם CC, מינון 50 מ"ג ליום למשך 5 ימים. אפשר להעלות במינון עד 150 מ"ג ליום. אם אין תגובה – לעבור ללטרוזול.

30. Original Article Letrozole, Gonadotropin, or Clomiphene for Unexplained Infertility
Michael P. Diamond, M.D., Richard S. Legro, M.D., Christos Coutifaris, M.D., Ph.D, Ruben Alvero, M.D., Randal D. Robinson, M.D., Peter Casson, M.D., Gregory M. Christman, M.D., Joel Ager, Ph.D., Hao Huang, M.D., M.P.H., Karl R. Hansen, M.D., Ph.D., Valerie Baker, M.D., Rebecca Usadi, M.D., Aimee Seungdamrong, M.D., G. Wright Bates, M.D., R. Mitchell Rosen, M.D., Daniel Haisenleder, Ph.D., Stephen A. Krawetz, Ph.D., Kurt Barnhart, M.D., J.C. Trussell, M.D., Dana Ohl, M.D., Yufeng Jin, M.S., Nanette Santoro, M.D., Esther Eisenberg, M.D., M.P.H., Heping Zhang, Ph.D., for the NICHD Reproductive Medicine Network
N Engl J Med
Volume 373(13):
September 24, 2015

31. סיכום המחקר המחקר השווה לטרוזול, איקקלומין
וגונדוטרופינים בנשים עם אי פוריות
בלתי מוסברת.
לטרוזול: פחות הריונות מרובי עוברים,
אך גם פחות לידות חי בהשוואה
לגונדוטרופינים, אך ללא הבדל מאיקקלומין.

32. גירוי שחלות עם גונדוטרופינים - סיבוכים
תגובה של מספר זקיקים
גירוי יתר של השחלות
ריבוי עוברים
עליה בסיכון להפלות טבעיות

33. מינון בטיפול שגרתי (IU)
300
225
150 75 5 5 5 5
Days

34. סיכום תוצאות מינון שגרתי מ – 14 מחקרים
Hamilton-Fairley & Franks, 1990

35. מינון נמוך של FSH IU IU
50-75 IU 14 7 7
Days

36. Low Dose Gonadotropins Summary of Results Patients = 841, Cycles= 1556
Updated from Homburg & Howles, 1999

37. סיכום : טיפול במינון נמוך של FSH
כיום הנתונים ברורים: יש לטפל רק במינון נמוך, ועליה איטית.
עליה בטוחה ויעילה יותר מירידה במינון.
הרבה סבלנות: להתחיל נמוך ולהעלות לאט "low and slow".

38. Metformin for ovulation induction?

39. Screening for insulin resistance in PCOS
Should we make a formal assessment of insulin resistance in all women with PCOS? NO

40. Live birth rates CC Metformin CC+metformin 22.5% 7.2% 26.8%
22.5% % %
Legro et al, NEJM, 2007
15.4% % %
Zain et al, Fertil Steril, 2009

41. Metformin alone - Obese PCOS
N=143 PCOS, BMI>30
Placebo vs metformin (1700 mg) for 6 months
All on diet and exercise
No difference - Placebo and metformin improved menstrual function and weight loss equally
Menstrual regularity correlated with weight loss
Tang et al, 2006

42. Insulin-sensitising drugs for women with PCOS, oligo/amenorrhea and subfertility
השימוש בתרופות להורדת אינסולין, כגון מטפורמין, לבד או בשילוב איקקלומין אינו מעלה הסיכוי ללידת חי.
תופעות לוואי כגון בחילה ושלשול.
Tang et al. Cochrane Database, 2012

43. LOD for PCOS

44. Factors affecting outcome of LOD for PCOS
111 patients, CC resistant
CPR: 54% after 12 months
75% after 30 months
Diathermy > Argon laser
Best if < 3 years infertility, thin and high LH
Li et al Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 338

45. Laparoscopic 'drilling' by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome, 2012.
LOD עם או בלי גירוי שחלות אפקטיבי כמו גירוי שחלות בלבד בגרימת ביוץ, אך כרוך בסיכון נמוך יותר לריבוי עוברים.
יש לצפות ש – 37% יצליחו להגיע ללידת חי, אך כ – 7% יפילו.

46. IVF נשים עם PCO , ובעיקר הרזות והצעירות הן בסיכון גבוה במיוחד ל- OHSS

47. A safe and OHSS-free clinical environment

49. OHSS prevention: What really works?
GnRH agonist versus hCG for oocyte triggering in GnRH antagonist ART cycles
Total events 0 (GnRH)
21 (hCG)

50. מנגנון העיקרון הבסיסי הוא גרימת ביוץ עם אגוניסט של GnRH
בדרך זו ניתן לגרום ללוטאוליזה מוחלטת בתוך ימים ספורים.
הפרסום הראשון בנושא – ע"י איצקוביץ וחב' מרמב"ם בשנת התקבל בחוסר אמון מוחלט.
בשנת 2013, 36% ממחזורי גירוי השחלות מבוססי אנטגוניסט באירופה הסתיימו על ידי מתן אגוניסט לביוץ במקום HCG.
כיום רוב מוחלט של מחזורי גירוי השחלות של תורמות ביציות נסגר עם אגוניסט לביוץ.

51. IVF & PCOS Main concern: OHSS Keep the option of agonist trigger
2012
Main concern: OHSS
Keep the option of agonist trigger
Individual patient-based decision: Freeze all? Fresh transfer?
If fresh transfer: how to handle luteal phase?

52. HCG-based luteal support: fixed time points
1,000 IU with trigger (Griffin)
1,500 IU with OPU (Humaidan)
1,500 IU 3 days post OPU (Haas)
Can we be more patient specific???
Can we tailor hCG support to a specific patient endocrine response???

53. Coastingהחפה - אסטרטגיה וותיקה למניעת גירוי יתר
עד כה, רק בשלב הפוליקולארי
הרעיון המרכזי: להפסיק גונדוטרופינים, ובאופן אינדיבידואלי לעקוב אחר ירידת האסטרדיול.
מתן HCG כאשר האסטרדיול יורד לרמה מסוימת
מנגנון: אטרזיה חלקית של הזקיקים הגדלים.

56. מסקנות
החפה לוטאלית מאפשרת התמודדות אישית עם תגובת יתר אם מבצעים החזרה טרייה.
גבול תחתון של פרוגסטרון עדיין לא סגור.
מייתרת הצורך בתמיכה לוטאלית נוספת: נוחות המטופלת.
לנוכח רמות גבוהות של אסטרדיול בשלב הפוליקולארי, ניתן להגיע לתוצאות קליניות טובות ע"י רמות גבוהות של פרוגסטרון אנדוגני סביב מועד ההשרשה.

57. לסיכום: איך להתמודד עם מטופלת PCOS ב – IVF?
לבחור פרוטוקול אנטגוניסט כדי לאפשר סגירה עם אגוניסט
המטרה היא להשיג גירוי מתון (עד 10 – 12 זקיקים)
הערך סיכון: גיל, BMI, תגובה קודמת, מספר הזקיקים מעל 12 מ"מ, רמת האסטרדיול.
אם בספק לגבי החזרה טרייה– להקפיא הכל
אם סיכון קטן: לסגור עם אגוניסט, תמיכה מבוססת 1,500 יחידות של HCG ביום השאיבה.
החפה לוטאלית היא אופציה.
תודה רבה