1. عنوان: نور پویا درمانی و کاربردهای نانو تکنولوژی در آن(2)
نویسندگان : 1- سید محمد امینی اسماعیل میرزایی

3. نانوذرات غیر فعال در نور پویا درمانی
حامل های نانوذره ای زیست تخریب پذیر
مکانیسم تخریب نانوذرات پلیمری آلیفاتیک مثل PLGA از طریق فرایندهای هیدرولیتیک است.
مزیتهای اصلی این نانوذرات بارگیری بالای دارو، احتمال کنترل آزادسازی دارو و گوناگونی بالای ذرات و پروسه های سنتز آنها است.
اصلاح سطح نانوذرات با PEG باعث
افزایش زمان در گردش خونی آنها می‌شود.

4. نانوذرات غیر فعال در نور پویا درمانی
حامل های نانوذره ای زیست تخریب پذیر
به منظور ایجاد یک سیستم دارورسان قابل استریل برای وِرتوپورین حساس‌کننده‌ مناسب برای درمان انواع سرطان از جمله پوست از نانوذرات PLGA استفاده شد.
هایپرسین (Hypericin) و ایندومتاسین سبز (ICG= indomethacin green) ترکیبات حساس به نور هستند که در نانوذرات PLGA بررسی شدند.

5. نانوذرات غیر فعال در نور پویا درمانی
حامل های نانوذره ای زیست تخریب پذیر
ICGرنگ تصویب شده توسط FDA است و برای ایجاد کنتراست در روشهای تشخیصی سرطانهای سطحی از جمله پستان و پوست بکار گرفته می‌شود.
ICG در محلول در طول موج nm800 جذب دارد.
پتانسیل بالایی برای درمانهای فتوداینامیک دارد.
زیست پراکنش ICG در نانوذرات PLGA نشان داد که نانوذرات حاوی دارو رسوب ۲ الی ۸ برابری نسبت به ICG آزاد را در یافت توموری داشته‌اند.
استفاده از نانوذرات باعث افزایش ماندگاری ترکیبات حساس به نور در بافت تومور شده است.

6. نانوذرات غیر فعال در نور پویا درمانی
حامل های نانوذره ای زیست تخریب پذیر
نانوذرات PLA حاوی هایپرسین برای درمان فتوداینامیکی سرطان تخمدان بکار گرفته شده‌اند.
فعالیت نوری بیشتری در هایپرسین بارگیری شده در نانوذرات نسبت به هایپرسین آزاد نشان داده شد.

7. نانوذرات تخریب ناپذیر عملکرد نانوذرات در PDT متفاوت است.
معمولاً برای دارورسانی استفاده نمی‌شوند زیرا:
تخریب نمی‌شوند و نمی‌توانند دارو را آزاد کنند.
خود Ps حمل شده در ذارت سمی نیست بلکه باعث ایجاد محصولات سمی از اکسیژن مولکولی محیطی می‌شود.
Ps مانند یک کاتالیست عمل می‌کنند و به طور پیوسته با نور تحریک کننده می‌توانند بکار گرفته شوند.

8. نانوذرات تخریب ناپذیر
یک حفره ی ریز در یک ذره سرامیکی با قطر0.1 تا 0.5 nm، برای خروج دارو بسیار کوچک است ولی برای ورود O2 و خروج 1O2 بسیار مناسب است.
به منظور موثر بودن، نانوذرات بایستی کوچک باشند تا بتوانند حجم توزیع موازی با دارو داشته باشند:
با کنترل دقیق، اندازه کمتر از nm100 و ترجیحاً کمتر از nm50 مناسب است.

9. نانوذرات تخریب ناپذیر
نانوذرات سرامیکی که به صورت غیرکووالان Psها را نگه می‌دارند دارای چندین مزیت نسبت به ذرات پلیمری ارگانیک‌ هستند از جمله:
این ذرات در مقابل تغییرات PH ـ دما ـ حملات میکروبی و آنزیمی مقاوم اند.
سایز ذره ـ شکل ـ پروزیته و شاخص توزیع اندازه ذره‌ای آنها براحتی در حین ساخت قابل کنترل است.
در شرایط دمایی محیط تولید می شوند.
سطح آنها برای هدفگیری انتخابی به سادگی قابل تغییر است.
این ذرات Ps را از محیط اطراف به خوبی محافظت می‌کنند.

10. نانوذرات تخریب ناپذیر
احتمالاً اولین مقاله ای که برای نانوذرات سرامیکی جهت کپسوله کردن Ps در PDT منتشر شد مربوط به استفاده نانوذرات سیلیکا حاوی داروی
HPPH(2-devinyl-2-(1-hexyloxyethyl) pyropheophorbide) است.
این مطالعه بیان کننده پتانسیل بالای نانوذرات سرامیکی در PDT است.
داروی HPPH هم اکنون در فاز یک و دو کلینیکی برای سرطان مری قرار دارد.
در سال 2002 سیلیکا پگیله شده با اندازه‌های کوچک کاربردهای گسترده ای در بیولوژی یافت.

11. نانوذرات تخریب ناپذیر
از جمله مباحث مهم، ترکیب روش PDT با روشهای دیگر درمانی و تشخیصی است:
از جمله این مطالعات می توان به سیستم مایسلی پلیمری برای کپسوله کردن همزمان HPPH و نانوذرات Fe3O4 اشاره کرد.

12. نانوذرات تخریب ناپذیر
سیستمهای دارورسان بر اساس نانوذرات طلا توسط Wieder بررسی شدند.
Ps بر سطح نانوذرات طلا متصل شد.
نانوذرات فتالوسیانین با قطر 2 الی 4 نانومتر ایجاد شدند.
فتالوسیانین مونومری به صورت کووالان بر سطح نانوذرات طلا با جذب طول موج نوری 685 نانومتری به صورت کاتالیکتیک تولید ROS با کارایی بالا می‌کند.
انکیوباسیون نانوذرات با سلولهای Hela برداشت سلولی خوب و مرگ سلولی 0.43 بیشتر نسبت به فتالوسیانین آزاد را نشان داده است (احتمالاً به علت افزایش تولید ROS به میزان 50% در نانوذرات فتالوسیانین نسبت به فتالوسیانین آزاد باشد).

13. نانوذرات تخریب ناپذیر
Wieder و همکارانش مقایسه ای بین نانوذرات طلا و سیلیکا انجام دادند.
انتظار می رفت که فتوسنتتایزر بر روی سطح نانوذرات طلا نسبت به فتوسنتتایزر داخل ذرات سیلیکا کاراتر باشد (صرف نظر از انتشار 1O2از داخل ذرات).
می توان نانوذرات فلزی با اندازه‌های کوچکتری نسبت به ذرات سیلیکا تولید کرد.
به علت سطح فعال بالا، فتوسنتتایزر بالایی می‌تواند به آنها متصل شود و سمیت سلولی بالاتری را ایجاد می‌کنند.

14. نانوذرات تخریب ناپذیر
در مطالعه ای که توسط آقای Oo‌ صورت گرفت از اتصال الکترواستاتیک 5-ALA بر روی سطح نانوذرات طلا (با قطر nm30) استفاده شد .
افزایش مرگ سلولی 50% نسبت به 5-ALA آزاد مشاهده شد.
افزایش تولید ROS به وسیله این محقق نیز دیده شد: این امر به علت انتقال انرژی میدان نزدیک از نانوذرات طلا به پروتوپورفیرین سطح نانوذرات به علت اثر SPR است.
در مطالعه ای که انجام شد علاوه بر مشاهده‌ی نقش کاتالیزوری نانوذرات طلا در تولید ROS شرایط بهینه استفاده از نانوذرات طلا در فرایند ALA-PDT تعیین و مشخصه‌یابی شد.

15. جذب دو فوتونی ( Two Photon Absorbtion (TPA)

16. جذب دو فوتونی ( Two Photon Absorbtion (TPA)
جا دادن فتوسنتتایزرهای دو فوتونی در نانوذرات ممکن است باعث کاهش سمیت آنها شود که عامل نویدبخشی برای این رنگ‌ها می‌باشد.
رنگ‌های دو فوتونی با جذب انرژی‌های پایین و تبدیل به تابش‌های پرانرژی امکان استفاده از طول موج‌های بالاتر در نتیجه افزایش میزان نفوذ نور و دسترسی به تومورهای عمقی را فراهم آورده‌اند.
مشکل اصلی رنگ‌های دو فوتونی سمیت تاریکی آنها است.
در مکانیسمی دیگر از رنگ دوفوتونی به عنوان یک حد واسط برای فعال کردن فتوسنتتایزر دیگری که همراه با رنگ دوفوتونیدر داخل نانو ذره بارگذاری شده استفاده شد.

17. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات فتوسینتسایزر
نقاط کوانتومی به عنوان یک پروب نوری نانوذره ای مورد استفاده قرار گرفته اند و واجد خواص زیر می باشند:
بازده کوانتومی بالا
پایداری نوری بالا
خواص فلورسانس وابسته به اندازه‌
این نانوذرات را می توان قابل حل در آب کرد.
این نانوذرات را می توان برای نواحی و بدخیمی‌های خاص اختصاصی کرد.
با انتقال انرژی به اکسیژن مولکولی محیطی منجر به مرگ سلولی می شوند.
احتمالا واجد پتانسیل Ps هستند.

18. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات فتوسینتسایزر
انتقال انرژی دو مرحله‌ای نقاط کوانتومی از جنس CdSe با اتصالات Ps و بر‌همکنش نقاط کوانتومی (محلول درآب) پوشیده شده با فسفولیپید بررسی شد.
فرض شد که حالت سه‌گانه(triplet) پایین ترین سطح انرژی نقاط کوانتومی CdSe است و انتقال انرژی به تریپلت مسئول تولید 1O2 از 3O2 است.
کارایی تولید 1O2 در حدود 5% باعث محدود کردن استفاده آنها شده است.

19. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات فتوسینتسایزر
تلاشهایی جهت بهبود کارایی تولید 1O2 با نقاط کوانتومی صورت گرفته است.
از آن جمله می توان به اتصال کووالان Psها به نقاط کوانتومی CdSe و ZnS از طریق یک پل ارگانیک اشاره کرد.
در شکل زیر مکانیسم‌های احتمالی ایجادسمیت نوری درفرایند فتوداینامیک به وسیله نقاط کوانتومی ملاحظه می شود:

20. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات خودتابشی (Self lighting nanoparticle)
با ادغام رادیوتراپی و فتوداینامیک تراپی روش جدیدی تحت عنوان SLPDT= Self lighting photodinamic therapy برای درمان سرطان ایجاد شد.
در روش SLPDTاز نانوذرات سنتیلاتور با Psهایی که به صورت کووالان بر روی سطح آنها متصل شده است (از قبیل پورفیرینها) جهت درمان فتوداینامیک در شرایط درون تن بکار گرفته شده است.

21. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات خودتابشی (Self lighting nanoparticle)
با تابش پرتو یونیزان (از قبیل اشعه x)، تابش لومینسانس از نانوذره ساطع می شود.
Ps متصل شده به سطح ذره، فعال شده و تولید اکسیژن سمی تشدید می‌شود (به علت ترکیب فتوداینامیک تراپی با رادیوتراپی).
کاهش دوز اشعه یونیزان باعث کاهش آسیب این پرتو به بافتهای سالم اطراف بافت هدف می‌گردد.
از انواع این نانوذرات می توان به نانوذره به ترکیب BaFBr: Eu+, Mn+ اشاره کرد.

22. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات Upconversion
مواد لومینسانس با حالت تحریکی سه‌گانه با مکانیسم‌های Upconversion و جذب دوفوتونی خودبه‌خودی، نسبت به نور تحریکی، نور با انرژی بیشتر ی را از خود نشر می کنند.

23. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات Upconversion: مکانیسم جذب دو فوتونی
در جذب دوفوتونی انتقال از حالت پایه به حالت تحریک شده با جذب خود به خود دو فوتون صورت می‌گیرد.
از لحاظ مکانیک کوانتوم این امر نیازمند ایجاد یک تراز میانی فرضی (Virtiual intermadaltestate ) برای جذب فوتون اول است.

24. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات Upconversion: مکانیسم Upconversion
Upconversion متکی بر جذب گسسته پی‌در‌پی و لومینسانس پله‌ای است.
در حالی که حداقل دو جزء ناپایدار (معمولاً یون) درگیر در فرآیند باشند اولین جزء به عنوان ذخیره تحریک و جزء دوم به عنوان حالت تابش بکار می‌رود.
این پروسه کارایی بیشتری نسبت به جذب دو فوتونی دارد.
نیازمند تابش همدوس نیست.
حالت‌های میانی واقعی را درگیر می کند.

25. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات Upconversion: UCN (Up converting Nanoparticle)
UCN ترکیبی در اندازه نانو است که با استفاده از جذب تابش NIR یا IR به وسیله یون فلزات واسطه، لانتدانیدها و اکتینیدها که در داخل میزبانی مناسب آلاییده شده‌اند، تولید فوتون‌هایی با انرژی‌های بالاتر می‌کند.
UCN ، (UCP) Up converting phosphor هم نامیده می‌شود.
UCN، به عنوان ذرات سرامیکی با ابعاد زیرمیکرون حاوی لانتانیدها که با جذب IR تابش مرئی دارند، شناخته می شوند.
درکاربردهای بیولوژیکی، هسته‌ نانوکریستال باید علاوه بر شکل و خصوصیات اپتیکی، واجد خصوصیات مناسبی برای اتصال مولکولهای زیستی باشد.

26. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات Upconversion: UCN (Up converting Nanoparticle)
مواد مختلفی به عنوان پوشاننده در UCN‌ها شناخته شده‌اند که بعضی از آنها دارای کاربرد‌های واقعی در بیولوژی‌اند.
مواد یونی معمولاً از کریستال‌های نادر خاکی مثل لانتانیدها و اکتنیدها هستند که در یک ماتریکس کریستالی مناسب دوپ شده‌اند.
یکی از هسته‌های معمول برای کاربردهای بیولوژیکی NaFY4 است که اخیراً با Er3+/Yb3+ و یا TM3+/Yb3+ دوپ شده است و ذراتی با سایز میکرومتر را تشکیل داده است.

27. طرح ساختارومکانیسم نانوذرات Upconverting
این نانوذرات، نور با طول موج بالا را جذب کرده و با تبدیل به نور با طول موج کوتاه و مناسب به Ps موجود درسطح نانوذره انتقال می‌دهند.

28. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات Upconversion: UCN (Up converting Nanoparticle)
اولین گزارش از استفاده PDT با UCNها مربوط به استفاده از NaYF4:Yb3+.Er3+ است.
NaYF4:Yb3+.Er3+ با یک لایه نازک متخلخل سیلیکا حاوی PsMerocyanine-370 و عوامل اختصاصی تومور متصل شده به سطح آن، پوشش داده شد.
مورد دیگر نانوکرسیتال NaYF4 است.
نانوکرسیتال NaYF4 با عناصر Er و Yb آلاییده و با پلیمرهای پلی‌وینیل پرولیدن و پلی اتیلن ایمین پوشانده شد.
ذرات حاصله اندازه‌ی nm50 و بار مثبت سطحی داشتند.
برای استفاده در فتوداینامیک تراپی، ترکیب حساس به نور ZnPc (قلع فتالوسیانین ) بر روی سطح این نانوذرات قرار داده شد.

29. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات Upconversion: UCN (Up converting Nanoparticle)
این سیستم نانوذره ای دارای سه عملکرد بسیار جالب توجه است:
حل کردن ZnPc غیر قطبی.
کمک به تابشهای کم انرژی به سنتز پرانرژی مورد نیاز برای تحریک ZnPc.
کمک به هدفمند کردن ZnPc به سلولهای توموری هدف.

30. نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی
نانوذرات Upconversion: UCN (Up converting Nanoparticle)
به طور کلی استفاده از UCN ها چندین مزیت دارد:
امکان بررسی بافتهای عمقی تر با نور NIR .
نور NIR نمی تواند موجب تخریب بافتی شود.
نانوذرات به علت اثر EPR تمایل به رسوب
در بافتهای توموری دارند.
این خاصیت با اتصال عوامل هدف‌گیری
بر سطح ذرات تشدید می شود.

31. بحث و نتیجه‌گیری
به رغم سابقه نسبتاً طولانی، نورپویا درمانی در فاز کلینیکی در مقایسه با سایر روشها به خوبی بکار گرفته نشده است.
نورپویا درمانی هم‌اکنون با مشکلاتی روبرو است، از جمله:
عدم تایید Ps از طرف سازمان‌های مربوطه
آبگریز بودن Ps
عدم تجمع انتخابی مقدار کافی ازPs در بافت های آسیب دیده
نانوذرات به خوبی می‌توانند داروهای آبگریز را در خود جای دهند و با استفاده از اثر EPR و یا اتصال آنتی بادی منوکلونال باعث افزایش تجمع Ps در بافت هدف شوند.

32. بحث و نتیجه‌گیری
نانوذرات همچنین به عنوان یک جایگاه مناسب برای ترکیب روش PDT با سایر روشهای درمانی و یا تشخیصی مانند MRI می‌توانند بکار گرفته شوند.
نانوذرات تخریب پذیر باعث رهایش مناسب Ps در بافتهای هدف می‌شوند.
نانوذرات غیر تخریب‌پذیر عمدتاً از طریق رهایش گونه های اکسیژن فعال به سلولهای هدف عمل می‌کنند.
Ps به صورت کاتالیست تا زمانی که از سلولها خارج نشود قابل استفاده است.

33. بحث و نتیجه‌گیری
ظهور نانوذرات فعال در PDT می‌تواند باعث افزایش دسترسی به بافتهای عمقی‌تر شود.
این نانوذرات یا به صورت Ps هستند و یا اینکه تابش اشعه X و مادون قرمز نزدیک را تبدیل به طول موج مناسب برای Ps متصل شده به نانوذرات می‌کنند.
مطالعات کلینیکی کمی با این نانوذرات صورت گرفته و هنوز هم سوالاتی در مورد دوز مناسب دارو و اشعه، عوارض جانبی و مزایای کلینیکی این نانوذرات مطرح است.