1. Hanna Viðarsdóttir 23. mars 2007
Innúðasterar
Hanna Viðarsdóttir
23. mars 2007

2. Virkni barkstera
Barksterar fara yfir frumuhimnuna og bindast sérstökum viðtökum í umfryminu (GR og GR)
Þessir viðtakar finnast í nánast öllum frumum
Sterinn og viðtakinn mynda dimer sem fer inn í kjarnann og binst við glucocorticoid response element á DNA
Hefur áhrif á umritun gena
Hindra proinflammatory mechanism og efla frekar endogenous antiinflammatory mechanisms
These receptors are members of a large family of nuclear proteins capable of binding to DNA and regulating expression of specific target genes. Two members of the family bind glucocorticoids with high affinity. One, the type 1 corticosteroid receptor, is in fact the mineralocorticoid receptor. The other, the type 2 corticosteroid receptor, is the more widely expressed glucocorticoid receptor.
The glucocorticoid-receptor gene is located on the long arm of chromosome 5 (5q11-q13).

3. Tvenns konar bein áhrif á ákv. gen:
Bæla (hindra umritun)
Örva (hrinda af stað umritun)
Bælir t.d AP-1 og NF-B en þessir umritunarþættir kveikja á genum fyrir cyclooxygenase-2 og margvíslegra cytokines og adhesion factors
Örvun: mynda mRNA sem mynda ákv. prótein. Örva myndun annexin-1 sem hefur anti-inflammatory virkni
Bælir: t.d AP-1 og NF-kB en þessir transcription þættir kveikja venjulega á genum fyrir cyclooxygenase-2 og margvíslegra cytokines og adhesion factors og einnig inducible isoform af NO synthase. Basal and induced transcription á genum fyrir colagenasa eru breytt og vítamin D3 induction á osteocalcin geni í osteoblöstum er hindrað.
Örvar: felur ´´i ser myndun á sérstökum mRNA sem mynda ákveðin prótein. Einnig örva glucocorticoids myndun á annexin 1 (hét áður lipocortin-1). Annexin-1 er mikilvægt í negative feedback action of glucocorticoids á hypothalamus og anterior pituitary og hefur anti-inflammatoyr virkni (anti-bólguáhrif stera tekur nokkrar klst að koma fram þar sem myndun annexin-1 er frekar hæg.
Að auki hvetja annexin-1 (het áður lipocrotin), geta þeir hindrað framleiðslu á spasmogenum LTC4 og LTD4 og minnkað framleiðslu á leycocyte chemotaxins LTB4 og platelet activating factor og þannig minnkað samsöfnun og virkjun á bólgufrumum

4. Virkni barkstera
Hömlun verður á myndun margra bólgumiðla (td IL-1, IL6, TNF-) og sumra bólguviðtaka (td IL-2r)
Aukning verður á IL-10 sem vinnur gegn bólgu og er oft lækkað hjá astmasjúklingum
Myndun og virkni bólgufruma minnkar, íferð þeirra minnkar v/ færri viðloðunarsameinda á æðaveggjum
Histamínlosun í öndunarvegi minnkar
Myndun IgE og IgE-viðtaka minnkar
Minni framleiðsla NO
Sterar geta upregulate beta2-adrenoreceptors, minnkað microvascular permeability og minnkað mediator losun frá eosinophilum. Minnkun á framleiðslu IL-3 (cytokinið sem stjórnar framleiðslu mast fruma) getur skýrt hvers vegna langtíma sterameðferð minnkar á endanum early-phase response við allergenum og hindrar áreynslutengdan astma.
Histamínlosun í öndunarvegi minnkar vegna áhrifa á mastfrumur (vegna minnkaðrar framleiðslu IL-3)
Sterar:
Minnka framleiðslu á prostaniod owing to minnka tjáningu á cyclooxygenase-2
Minnka myndun cytokines – IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-y og cell adhesion factors gegnum hindrun á transcription á relevant genum.
Minnkun á concentration á complement components í plasma
Minnkar histamín losun frá basophilum
Minnkar framleiðslu IgG

5. Pharmacokinetic Um 80-90% lyfsins er kyngt
Stærsti hluti af því fer í first pass metabolism í lifrinni og breytt í óvirkt form og útskilið
10-20% fer niður í lungu
Þessi hluti hefur meðferðaráhrif og fer beint inn í system blóðrásina.
Hefur meiri system áhrif
Um 80-90% af skammti er kyngt. Mestur hluti lyfsins sem er frásogað í meltingarveginum fer inn í first pass metabolism í lifrinni og er breytt í óvirkt form og útskilið
10-20% fer í lungun. Þessi hluti hefur meðferðaráhrif og fer beint inn í system blóðrásina. Þannig þessi hluti hefur meiri system áhrif en sá hluti sem kyngt er því það engin first pass eftir lungnafrásog.
A patient's risk of developing adverse systemic effects from ICS is influenced by several factors, including the dose delivered to the patient, the site of delivery (ie, gastrointestinal tract and lung), the delivery system used, and individual differences in the patient's response to the corticosteroid.

6. Staðbundnar aukaverkanir
Hæsi
Vegna myopathiu í raddböndum
Þruska
Vegna staðbundnar ónæmisbælingar
Minnkar líkur með því að nota hólk og skola munn eftir innöndun á lyfinu
Algengustu aukaverkanir innúðastera eru staðbundar og eru candidasýking í munni (þrusk) og hæsi (dysphonia). Þruska er talin stafa af staðbundinnar ónæmisbælingar. Hæsi verður vegna myopathiu í raddböndunum.
Áhrifin eru skammtaháð og hversu oft notað, líkur minni ef notar hólka, skolar munn eftir töku.

7. Aukaverkanir - Vöxtur Hægir á vexti
Hefur áhrif á vaxtarhraða til styttir tíma en langtíma áhrif eru minniháttar
Agertoft og félagar sýndu fram á í langtímarannsókn að innúðasterar (budesonide) hafi engin áhrif á hæð þegar börn hafa náð fullum vexti N Engl J Med 2000;343:1064-9
Önnur rannsókn sýndi hægingu á vaxtarhraða á fyrsta árinu en vaxtarhraði var sá sami að 4 árum liðnum N Engl J Med 2000; 343:1054
Astmi, sértaklega illa meðhöndlaður astmi hefur neikvæð áhrif á vöxt.
Önnur rannsókn bar saman budesonid, nedocromil og placebo og þeir sem fengu innúðastera var vaxtarhraða hægari á fyrsta árinu en vaxtarhraði var sá sami að 4 árum liðnum

8. Beinþynning System sterar hafa áhrif á beinmyndun
bæla osteoblasta
minnka seytrun kynhormóna
breyta upptöku kalsíums í görn og nýrum
Rannsóknir hafa ekki sýnt fram á með óyggjandi hætti að innúðasterar auki hættu á beinþynningu
System sterar hafa áhrif á beinmyndum með því að bæla osteoblasta, minnka seytrun kynhormóna og breyta upptöku kalsíums í görn og nýrum
Rannsóknir hafa ekki sýnt fram á með óyggjandi hætti að innúðasterar auki hættu á beinþynningu
Þegar fylgst var með næmum markerum fyrir bein metabolisma (serum alkaline phosphatase, bone alkaline phosphatase, osteocalcin, carboxypropeptide) þá sýndi það skammtaháða minnkun á beinmyndun í eldri börnum. Ekki vitað hvort ungabörn séu næm fyrir stera-induced osteopeniu en skammtar eru hafðir eins litlir og mögulegt er.
Two large pediatric studies that have evaluated the effect of long-term inhaled glucocorticoids on bone mineral density failed to find a relationship between inhaled glucocorticoids use and diminished bone mineral density. Although these studies cannot predict a significant effect of inhaled glucocorticoid therapy on osteoporosis in later adulthood (i.e., after 30 yr of use), improved asthma control may result in less glucocorticoid therapy needed over time

9. Sterar minnka beinmyndun og auka bein uppsog.
Minnkun í beinmyndun er stýrt beint með því að hindra árhrif osteoblasta; hindra framleiðslu á insulin-like growth factor-I (IGF-I) og testosteron; og auka frumudauða osteoblasta og osteocyta.
Glucocorticoids also increase bone resorption
Sterar minnka upptöku kalsíums í þörmum
Administration of calcitriol reverses the decrease in calcium absorption
Glucocorticoids increase renal calcium excretion due both to the increase in calcium mobilization from bone and to a direct effect on the kidney

10. Bæling á hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis
System sterar bæla HPA axis
Minnka framleiðslu á ACTH => minnkar seytrun cortisol
Háð skammti, tímalengd, tíðni og tímasetningu steragjafa
Verður líka bæling við notkun innúðastera
Á aðallega við þegar notaðir háir skammtar (>800 µg daglega)
Fluticasone veldur frekar en hinar gerðirnar
Nýrnahettubæling:
System sterar valda bælingu á hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis með því að minnka framleiðslu á ACTH (corticotropin) sem minnkar seytrun nýrnahettunnar á cortisoli. Hversu mikið HPA axis bælist er háð skammti, tímalengd, tíðni og tímasetningu steragjafa.
Verður líka bæling á HPA axis í system áhrifum vegna innúðastera.
A meta-analysis of 21 studies of urinary cortisol concentrations and 13 studies of morning plasma cortisol concentrations found evidence of hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression that was most common in the presence of ICS doses greater than 800 mcg daily, although suppression was frequently absent even at higher doses [3,46].
Adrenal suppression was seen with lower doses of fluticasone than with beclomethasone, triamcinolone, flunisolide, or budesonide, a finding subsequently reproduced in other studies [43-45].
Several studies of children have shown a dose-dependent effect of ICS on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. One retrospective survey identified several cases of acute adrenal crisis (ie, hypoglycemia, convulsions, coma) in the population of the United Kingdom in association with ICS use (at doses ranging from 500 to 2000 mcg daily), which appeared to occur disproportionately in children and with the use of fluticasone [51].
Hypothalamic pituitary axis (HPA) function — The issue of inhaled corticosteroid effects on HPA function is complex and requires further study. Several studies indicate that low-to-medium doses of inhaled corticosteroids do not appear to have significant effects on HPA function. However, some studies showed that, compared with placebo, both beclomethasone and budesonide reduced the 24-hour urinary cortisol excretion even in doses as low as 400 to 500 mcg daily. At higher doses, there appears to be a dose-dependent effect on different measures of HPA function. Fluticasone caused greater adrenal suppression at doses of 400 to 2000 mcg than budesonide in equivalent doses. The clinical significance, if any, of these findings is not known.

11. Augnbreytingar Innúðastera auka þrýsting í auga Skýmyndun í augasteini
Talið vera vegna þess að sterar auki viðnám í útflæði á augnvökva (aqueous humor)
Case-control rannsókn á sjúkl > 66 ára sýndi aðeins aukna hættu á háþrýstingi í auga og gláku (OR 1,44) í sjúkl. sem fengu háskammta innúðastera (1500 µg)
Skýmyndun í augasteini
Ein rannsókn sýndi að ef hár skammtur innúðastera í > 3 ár eykur það líkurnar hjá sjúkl. > 70 ára
Cataracts — The use of systemic corticosteroids is a definite risk factor for the development of posterior subcapsular cataracts. In contrast, the risk with ICS use is less clear, since the majority of studies could not control for the confounding use of systemic corticosteroids.

12. Geðræn einkenni
Tilfinningalegur óstöðugleiki, euphoria, þunglyndi, pirringur, svefnleysi ofl
Hafa komið upp nokkur tilfelli
=> mjög sjaldgæft

13. Áhrif á glúkósa og lípíð efnaskipti
Innúðasterar hafa engin áhrif
Vægt viðnám við insúlín hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu háan skammt
Sjúklingar með ómeðhöndlaðan astma og fengu háan skammt af innúðasterum => minnkaði insulin resistance og sykurþolið batnaði
Engin áhrif á kólesteról eða triglyceríð

14. Aukning á marblettum Áhrif á öndunarfærin
Tengt við notkun innúðastera í eldra fólki
Ekki hefur verið sýnt fram á það í börnum
Áhrif á öndunarfærin
Ekkert bendir til þess að auki tíðni sýkinga í neðri öndunarfærum
Engar vísbendingar á að það verði atrophia eða breytingar á epithelinu

15. Ráð til að minnka aukaverkanir
Nota eins lága skammta af innúðasterum og hægt er
Auka tíðni lyfjagjafa og minnka daglega skammta
Auka meðferðarheldni
Hámarka magn sem fer í lungun
Hámarka meðferð án lyfja (t.d forðast triggerar)

16. Takk fyrir

17. Inh. Budesonide (Pulmicort, Symbicort)
Inh. Fluticasone (Flixotide, Seretide)
Inh. Mometasone (Asmanex)