1. Doc. Regina Jonkaitienė KMUK Kardiologijos klinika 2008
Plautinės hipertenzijos įtaka dešiniojo skilvelio funkcijai ir naujos medikamentinio gydymo galimybės
Doc. Regina Jonkaitienė
KMUK Kardiologijos klinika
2008

2. Apibrėžimas
Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) – tai plaučių kraujagyslių liga, sukelta įvairių ligų ir rizikos veiksnių, kuriai būdingas nuolat didėjantis plaučių kraujagyslių rezistentiškumas, sąlygojantis dešiniojo skilvelio nepakankamumą ir ankstyvą mirtį.
EHJ 2004; 25:

3. Plaučių kraujotaka – mažo slėgio ir mažo rezistentiškumo sistema
Ypatybė
Plautinė kraujotaka
Sisteminė kraujotaka
Svyr.
Vid.
Arterinis spaudimas, mmHg
25/10 15
120/80 90
Kapiliarų slėgis, mmHg
6/9 7
10-30 17
Veninis spaudimas, mmHg
1-4 2
0-10 6
Arterijos M/D santykis, %
3-7 5
15-25 20
Venos M/D santykis, %
2-5 3
3-6
Kraujagyslių rezistentiškumas Um2
10-25
Kraujo tūris, l/min
4-6
M/D – medijos ir kraujagyslės išorinio diametro santykis
Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

4. Plaučių arteriolių susiaurėjimas ir obliteracija
PAH patogenezė
Hipertrofija
Intimos ir medijos lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija
Plaučių arteriolių susiaurėjimas ir obliteracija
Padidėję PKR
Plaučių krjg. vazokonstrikcija
Endotelio disfunkcija
Krg.susiaurėjimas
padidėjęs PKR
Fibrozė
Intimos sustorėjimas ir fibrozė
Plaučių arteriolių susiaurėjimas ir obliteracija
Padidėjęs PKR
DS perkrova ir disfunkcija
Padidėjęs PKR
Sumažėjęs širdies indeksas
Lėtinė DS perkrova slėgiu
DS hipertrofija
sumažėjęs kontraktiliškumas
Sumažėjusi DS kraujotaka

5. PAH patogenezė Endotelinas (ET 1) identifikuotas 1988m.,> esant PAH
Endotelinas yra pagrindinis patogeninis PH mediatorius,
sąlygojantis:
- vazokonstrikciją
- ląstelių proliferaciją, hipertrofiją
- uždegimą
fibrozę
Ciklinis guanozinmonofosfatas užtikrina krj.lygiųjų raumenų
lastelių relaksaciją, mažina jų proliferaciją.
Jo kiekį padidina specifinio fermento
c- GMP fosfodiesterazės(PDE-5) slopinimas
Yanagisawa M et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature (1988);332(6163):

6. PAH nustatoma, kai
Vidutinis spaudimas PA yra >25 mmHg ramybėje ir >30 mmHg fizinio krūvio metu
Plaučių kapiliarų pleištinis slėgis ≥15 mmHg
Plaučių kraujagyslių rezistentiškumas >3 mmHg/l/min (Wood’o vienetų)
EHJ 2004; 25,

8. Klinikinė PAH klasifikacija(1) Venecija, 2003
Plaučių arterijos hipertenzija (PAH)
Idiopatinė (IPAH)
Šeiminė (FPAH)
Asocijuota (APAH) su
Jungiamojo audinio liga
Įgimtais sisteminiais – plautiniais nuosrūviais
Portine hipertenzija
ŽIV infekcija
Vaistais ar toksinais
Kitomis priežastimis (skydliaukės ligos, glikogeno kaupimo sutrikimai, Gaucher liga, įgimtos hemoraginės telangiektazijos, hemoglobinopatijos, mieloproliferaciai susirgimai, splenektomija)
Dėl ženklaus kapiliarų ar venų pažeidimo
Plaučių venų okliuzinė liga (PVOD)
Plaučių kapiliarų hemangiomatozė (PCH)
Naujagimių persistuojanti plautinė hipertenzija (PPHN)
EHJ 2004; 25:

9. Klinikinė PAH klasifikacija(2) Venecija 2003
PAH dėl kairiosios širdies ligų
Kairiojo prieširdžio ar skilvelio liga
Kairiosios širdies vožtuvų liga
PAH dėl plaučių ligų ir /ar hipoksijos
Lėtinė obstrukcinė plaučių liga
Intersticinė plaučių liga
Kvėpavimo sutrikimai miego metu
Alveoliniai hipoventiliacijos sutrikimai
Gyvenimas aukštumose
Vystymosi sutrikimai
PAH dėl lėtinės trombozinės ir/ar embolinės ligos
Tromboembolinė proksimalinių plaučių arterijų obstrukcija
Tromboembolinė distalinių plaučių arterijų obstrukcija
Netrombinė plaučių embolizacija (navikinės masės, helmintai, svetimkūniai, riebalai, vaisiaus vandenys)
Mišri
Sarkoidozė, histiocitozė X, limfoangiomatozė, plaučių kraujagyslių kompresija (adenopatija, navikas, fibrozuojantis mediastinitas)
EHJ 2004; 25,

10. Rizikos veiksniai ir asocijuotos būklės PAH klasifikuojamos pagal įrodymų lygį
Vaistai ir toksinai
Neabejotina
Aminoreksas
Fenfluraminas
Deksenfluraminas
Toksiškas rapsų aliejus
Labai tikėtina
Amfetaminas
L-triptofanas
Tikėtina
Meta-amfetaminai
Kokainas
Chemoterapijoje vartojami vaistai
Abejotina
Antidepresantai
Geriamieji kontraceptikai
Estrogenų terapija
Cigarečių rūkymas
EHJ 2004; 25,

11. Rizikos veiksniai ir asocijuotos būklės PAH klasifikuojamos pagal įrodymų lygį
Demografinės ir medicininės būklės
Neabejotina
Lytis (moterys)
Tikėtina
Nėštumas
Sisteminė hipertenzija
Abejotina
Nutukimas
EHJ 2004; 25:

12. Idiopatinė plaučių arterijos hipertenzija
1-2 nauji atvejai gyventojų/m. Mirtina liga, bet jau gydoma
Išgyvenamumo prognozė priklausomai nuo PSO funkcinės klasės:
- I-II funkcinė – 6 metai
- III funkcinė – 2.5 metai
- IV funkcinė – 6 mėnesiai
D’Alonzo GE, et al. Survival in paqtients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry.
Ann Intern Med. 1991;115:

13. Sklerodermija ir PAH 18% sergančiųjų sklerodermija diagnozuojama PAH
Išgyvenamumas lyginant su IPAH nustačius diagnozę - 1 : 2.8 metai
Mirštamumas, esant PAH - 30%
Koh ET et al. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients. Br J Rheumatol (1996);35(10):

14. PAH patogenezė, esant kairiosios širdies ligoms
Plaučių veninė hipertenzija atsiranda, kai sutrinka plaučių veninis drenažas:
kairiojo skilvelio miokardo ligos
mitralinio ir aortos vožtuvų ydos
perikardo ligos
kairiojo prieširdžio pertvara (cor triatriatrum)
kairiojo prieširdžio miksoma
kardiomiopatijos
Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

15. PAH patogenezė esant kairiosios širdies ligoms
KPr
Smulkių krg., papildomų kanalų atsidarymas
Plaučių veninis spaudimas >25 mmHg PH ΔP
sumažėjusį plaučių kraujagyslių rezistentiškumą ir spaudimo gradientą plaučiuose dėl smulkių kraujagyslių išsiplėtimo ar/ir papildomų kraujagyslinių kanalų atsidarymo
didėja plaučių arterijos spaudimas, spaudimo gradientas tarp plaučių arterijų ir venų bei plaučių kraujagyslių rezistentiškumas išlieka pastovus
kai plaučių veninis spaudimas pasiekia ir viršija 25 mm Hg, atsiranda neproporcingas plaučių arterijos spaudimo padidėjimas dėl plautinės vazokonstrikcijos.
PKR
vazokonstrikcija ΔP
PKR PH
PH (-)
E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

16. Pacientų sergančių PAH funkcinės būklės NYHA/PSO klasifikacija
Aprašymas I
Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurių įprasto fizinio aktyvumo liga neriboja; įprasto fizinio aktyvumo metu pacientai nejaučia padidėjusio dusulio, nuovargio, skausmo krūtinėje ar pre-sinkopių II
Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie jaučia nedidelį fizinio aktyvumo apribojimą. Nėra diskomforto poilsio metu, tačiau normalaus fizinio aktyvumo metu padidėja dusulys, nuovargis, krūtinės skausmas ar atsiranda pre-sinkopių
III
Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie jaučią ryškų fizinio aktyvumo sumažėjimą. Nėra diskomforto ramybėje, tačiau net ir nedidelio, įprasto fizinio krūvio metu padidėja dusulys, nuovargis, krūtinės skausmas ar atsiranda pre-sinkopių IV
Pacientai, sergantys plautine hipertenzija, kurie negali atlikti jokio fizinio darbo ir kuriems stebimi dešiniosios širdies nepakankamumo požymiai ramybėje. Dusulys ir/ar nuovargis gali būti ramybėje, o simptomai paryškėja nuo beveik bet kokio fizinio krūvio
EHJ 2004; 25:

17. Klinikinis PAH įtarimas
Nusiskundimai
Dusulys – pagrindinis dažniausias, tačiau vėlyvas simptomas (PH ≈ 2 metai)
Kiti simptomai nespecifiniai:
nuovargis
sinkopė
silpnumas
krūtinės angina
Esant DSN:
pilvo pūtimas
edemos
The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25,

18. Klinikinis PAH įtarimas
Apžiūra
keliantis širdies trinksnis kairėje parasternaliai
jungo venų išsiplėtimas
hepatomegalija
periferinė edema
ascitas
šaltos galūnės
centrinė cianozė (rečiau periferinė ar mišri)
Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25,

19. Klinikinis PAH įtarimas
Auskultacija
antro tono akcentas
aukšto dažnio sistolinis triburio vožtuvo nesandarumo ūžesys, sustiprėjantis įkvėpiant (Rivero-Korvalo simptomas)
diastolinis plautinės arterijos nesandarumo ūžesys
III-asis DS tonas
The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25,

20. Instrumentiniai tyrimai PAH nustatyti
Atrankos tyrimas - transtorakalinė doplerinė echokardiograma (TTE)
Elektrokardiograma (EKG)
Krūtinės ląstos rentgenograma
2D echoKG normali 8%,
būtinas DS kateterizavimas
Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25,

21. PAH ĮVERTINIMAS PAH pagal SPAS: saiki PAH – 30- 40 mm Hg
vidutinė PAH – mm Hg
ženkli PAH > 70 mm Hg
Rich S, McLaughlin VV. Pulmonary Hypertension. In: Zippes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition. 2005

22. EKG reikšmė PAH nustatyti (Jautrumas (55%) ir specifiškumas (70%))
EKG kriterijai (R.Bernardas 1974)
T (-) V1,2,3
QRS>90
V5 derivacijoje R/(R+S)*100<50
II derivacijoje P2 mm
II derivacijoje R/(R+S)*100>20
aVR derivacijoje R/(R+Q)*100>50
V1 derivacijoje R/(R+S)>50
Patikima PH laikoma esant trims, galima– esant dviems iš minėtų požymių
McGoon M et al. Screening, Early detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension. ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2004; 126; 14S-34S

23. EKG reikšmė PAH nustatyti (Jautrumas (55%) ir specifiškumas (70%))
Amerikos krūtinės gydytojų asociacijos (ACCP) PAH EKG kriterijai (2004)
Elektrinės širdies ašies nukrypimas į dešinę
R/S>1 V1 derivacijoje
qR kompleksas V1 derivacijoje
rSR’ V1 derivacijoje
R/S<1 V5,6
S1, S2, S3. taip pat galimi ST-T segmentų nusileidimas ar inversija dešinėse derivacijose
Dešiniojo prieširdžio padidėjimą rodo didelis P dantukas II, III, aVF, P ašis  75.
McGoon M et al. Screening, Early detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension. ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2004; 126; 14S-34S

24. SPD
PAS

25. PAH gydymo indikacijos
IPAH ir PAH dėl jungiamojo audinio ligų
Nepatvirtintos indikacijos, bet yra tyrimų ir skirtinas tas pats gydymas:
2 tyrimai PAH dėl PATE
PAH dėl kairiosios širdies ligų ir nepakankamumo
PAH dėl LOPL

26. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension.
European Heart Journal 2004; 25,

27. PAH gydymas ir išgyvenamumas
2006 m. Medline, EMBASE duomenų bazėse 688 straipsniai apie PAH gydymą.
Gydytas 1131 pacientas vienu iš 5 vaistų grupių,
868 pacientai gavo placebo. 76% - moterys.
Placebo grupėje per 12 – 18 mėn. pacientai pablogėjo. Neetiška gydyti placebu
Įprasto gydymo grupėje (O2, D,D, vitKA, KKB) išgyvenamumas < 3 m.
Vaistų grupėje 5 m. išgyvenamumas - 34%

28. PAH gydymas ir išgyvenamumas (1)
5 vaistų grupės :
i/v epoprostenolis
i/v ir s/c treprostinilis
per os – bosentanas, sitaksentanas, ambrisentanas
Inhaliuojamas iloprostas
Per os – sildenafilis

29. PAH gydymas– kai yra DS nepakankamumas (1)
Diuretikai (I C klasės įrodymai)
Torasemidas 10 – mg/d nuolat
Furozemidas 40 – 80 – 120mg
Spironolaktonas 12,5 – mg
Stebėti K, Mg, Na, kreatinino kiekio dinamiką.

30. PAH gydymas - kai yra DSN, mažas sistolinis tūris(2)
▪ Digoksinas ( II b kl. C lygio įrodymai) –
įvertinti kreatinino kiekį, kumuliuoja. 0,125 – 0,25 mg x d ar kas II d.
▪ Dopaminas, dobutaminas i/v – mažas AKS, neveikia diuretikai
▪ Deguonies terapija ( II a kl. C lygio įrodymai) - hipoksija skatina vazokonstrikciją
Deguonies koncentratoriai
(LOPL, užleistos įgimtos ydos - LT kompensuojama)
▪ polinkis infekcijai – savalaikė ir efektyvi a/b terapija,
atmesti TBC
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

31. Indikacijos( trombotinė arteriopatija): -IPAH
PH gydymas (3)
Vit K antagonistai ( II a C lygio įrodymai, JAV neaprobuota, 2004 m. skirta % pacientų)
varfarinas - dozė 2 – 10mg, INR 2 – 2,5
Indikacijos( trombotinė arteriopatija):
-IPAH
- PAH dėl kairiojo skilvelio ligų,
- PATE
- užleistos įgimtos ydos
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

32. PAH gydymas (4)
AKF inhibitoriai, AgR blokatoriai – papildomas gydymas, neįrodytas
gali mažinti tumoro augimo faktorių kiekį, slopinti lygiųjų raumenų proliferaciją, fibrozę, bradikininas gerina endotelio funkciją,
Koreguoja kairiosios širdies ligų sąlygotą širdies nepakankamumą, mažina DS hipertrofiją.
Atsižvelgti į kepenų ir inkstų funkciją.
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

33. PAH gydymas - kalcio kanalų blokatoriai
skiriami tik po vazodilatacinio mėginio, bet ne empiriškai
Vasodilatacinis mėginys atliekamas su azoto oksidu ar prostaciklinu, ar adenozinu
vid. SPA turi sumažėti 10 mmHg ir būti < 40 mmHg
mažėja plaučių kraujagyslių rezistentiškumas
Tik % IPAH pacientų yra atsakas, bet tada jų 5 m išgyvenamumas - 94%.
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

34. PAH gydymas - kalcio kanalų blokatoriai
IPAH - (I kl. C lygio įrodymai)
Kitos PAH – (II B kl.C lygio įrodymai)
Vaistai:
Diltiazemas (kai ŠSD > 100k/min.) – mg/d
Nifedipinas (kai ŠSD < 100k/min.) – 240 mg/d amlodipinas ( ŠSD < 100k/min.) – 40 mg/d
verapamilis nesiūlomas dėl kardiotoksiškumo
Kontraindikacija – širdies indeksas < 2l/min/m²
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

35. (Po 12 sav. gydymo 6 min.ĖT > 20 -30 m.)
I –o pasirinkimo vaistai PAH gydyti - endotelino receptorių antagonistai
Neselektyvus endotelino receptorių ETA ir ETB antagonistas
Bosentanas ( Tracleer) - nepeptidinis. JAV skiriamas III ir IV kl. pacientams, Europoje tik III kl.
mažina vid.SPA,
mažina DPr, DS perkrovą tūriu ir slėgiu
gerina funkcinę klasę
(Po 12 sav. gydymo 6 min.ĖT > m.)
1 mėn. kaina lt
AM J Cardiovasc Drugs 2002;2: , Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

36. Bosentanas (Tracleer)
Dozavimas - 62, mg x2
dozė didinama kas 4 sav.
Nepageidaujamas veikimas: galvos skausmas, svaigimas, kosulys, dusulys, sinkopė, paraudimas
Kepenų fermentų (GOT, GPT, ŠF)> ( 12 %) :
125mg >3x (3 %), 250mg > 8x Prieš gydymą ir keičiant dozę, kas 2 sav. tirti kepenų fermentus
Sąveika su varfarinu, simvastatinu, eritromicinu, greipfrutų sultimis, ciklosporinu.
(bosentanas yra CYP3A4 ir CYP2C9 substratas)
AM J Cardiovasc Drugs 2002;2:

37. Bosentano įtaka PAH Rezistentiškumas plaučių arterijose p0.001
Tracleer
(n=19)*
Kontrolinė gr.
(n=10)
Channick RN et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension:
a randomised placebo-controlled study. Lancet (2001);358(9288):

38. Bosentano įtaka funkcinei klasei
Tracleer pagerina PSO funkcinę klasę
Po 12 savaičių gydymo
Prieš gydymą
P=0.019
Funkcinė klasė
Placebo (n=11)
Bosentanas (n=21)
Channick RN et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension:
a randomised placebo-controlled study. Lancet (2001);358(9288):

39. Selektyvūs ETA receptorių antagonistai
Sitaksentanas –(įteisintas Europoje ir Australijoje)
tab – 300 mg/d
Klinikinis tyrimas pacientai
Po 12 sav. 6 min. ĖT - > 20 m.
Po 26 sav. - I – II F kl.
Ambrisentanas – tab.5 – 10mg x1/d (įteisintas FDA ) indikuotinas anksčiau, esant II –III NYHA klasei, mažesnis kepenų pakenkimas (0,8 – 2,8%), nėra sąveikos su varfarinu.
kaina analogiška bosentanui – 3940 dol./mėn.
ARIES 1 ir 2 tyrimai pacientai
po 12 sav. 6 min. ĖT > 31 – 59 m.
95% išgyveno 1 metus
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

40. II – o pasirinkimo vaistai PAH gydyti – fosfodiesterazės - 5 (PDE-5) inhibitoriai. Veikimo mechanizmas

41. PAH gydymas -fosfodiesterazės - 5 (PDE-5) inhibitoriai
Revatio (sildenafilis) 20 mg x 3 ( 1 mėn. kaina 2500 lt)
Indikacijos Lietuvoje –
• IPAH, III funkcinė klasė
• PAH dėl jungiamojo audinio ligų
Nėra indikacijos ŠN gydymui, nekompensuojamas
• Nepageidaujamas veikimas
Galvos skausmas, pykinimas, veido paraudimas, nemiga, kepenų fermentų padidėjimas, sinusitas
Sąveika su varfarinu, simvastatinu, eritromicinu, greipfrutų sultimis, ciklosporinu
(sildenafilis yra CYP3A4 ir CYP2C9 substratas)
• Nekito AKS ir širdies ritmas
▪Tadalafilis – naujausias, ilgesnio veikimo

42. Klinikinis tyrimas - SUPER-1:
p<0,0001 vs placebo
Po 4 savaičių gydymo Revatio pagerėjo fizinio krūvio toleravimas

43. Klinikinis tyrimas - SUPER-1:
*p = 0,004 vs placebo
po 12 savaičių gydymo Revatio pagerėjo plaučių kraujotaka

44. PAH gydymas – prostaciklino analogai
Epoprosterolis – ilgalaikės i/v injekcijos specializuotose klinikose
Treprostinilis – i/v ir s/c ilgalaikės injekcijos JAV, Europoje rečiau vartojamas
Iloprost inhaliuojamas, % ↓ PAH 1 val., tinka vazodilataciniam mėginiui, nėra ilgalaikio vartojimo patirties
Beroprost – per os, tik Japonijoje ir pietų Korėjoje
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

45. PAH gydymas - vaistų deriniai – tyrimų fazė
Epoprosterolis + bosentanas
Bosentanas + sildenafilis
Bosentanas + tadalafilis
Treprostinilis+ sildenafilis
Sildenafilis+ iloprostas
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:

46. Plaučių arterijos hipertenzija yra endotelio disfunkcijos ir proliferacijos rezultatas
Endotelio disfunkciją sukelia daugelis žinomų ir nežinomų veiksnių
PAH simptomai yra nespecifiniai. Dažniausias, tačiau vėlyvas simptomas yra dusulys
Echokardioskopija yra pagrindinis PAH diagnostikos ir atrankos tyrimas
DS sistolinė ir diastolinė funkcija, (doplerinis DS indeksas, TAPSE – TV žiedo judesio įvertinimas) esant PAH, yra pagrindinis išgyvenamumo rodiklis
Optimalus šiuolaikinis PAH gydymas įmanomas tik nustačius etiologiją ir turint šiuolaikinių vaistų.

47. Ačiū, už dėmesį